激素類藥物在功能失調(diào)性子宮出血的應(yīng)用

航天中心醫(yī)院藥劑科 郭麗 王觀春

功能失調(diào)性子宮出血是臨床常見的一種婦科疾病，是由下丘腦-垂體-卵巢軸的神經(jīng)內(nèi)分泌機制失常，導致的一種異常的子宮出血?；颊邿o全身器質(zhì)性病變，無內(nèi)外生殖器器質(zhì)性病變。大部分功能失調(diào)性子宮出血患者會伴有繼發(fā)性的感染、貧血、精神負擔過重，還會伴有原發(fā)性的不育、月經(jīng)不規(guī)則和內(nèi)膜增生等。且長期不規(guī)則的出血和無排卵會導致子宮內(nèi)膜癌高發(fā)。根據(jù)發(fā)病機制，功能失調(diào)性子宮出血可以分為無排卵型和有排卵型兩種，其中無排卵型子宮出血較多，報道稱占70％～90％之間[1]，見于青春期或者絕經(jīng)過渡期的女性；而有排卵型子宮出血多見于育齡期的女性[2]。臨床治療功能失調(diào)性子宮出血的方法較多，其中激素類藥物治療是臨床最為常用的方法。本文從功能失調(diào)性子宮出血的流行病學現(xiàn)狀、發(fā)病機制和臨床表現(xiàn)出發(fā)，綜述了激素類藥物治療功能失調(diào)性子宮出血的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀。

功能失調(diào)性子宮出血的流行病學現(xiàn)狀及臨床表現(xiàn)

功能失調(diào)性子宮出血占婦科門診的10％左右，其中70％～90％為無排卵型功能失調(diào)性子宮出血。青春期和更年期的功能失調(diào)性子宮出血病例占85％左右[3]?；颊咦畛Ｒ姷呐R床癥狀為子宮不規(guī)則的出血，并伴有月經(jīng)周期長短不一，經(jīng)期長短不一，月經(jīng)量不定，患者有不同程度的貧血及繼發(fā)感染，并可能反復發(fā)生。

功能失調(diào)性子宮出血的發(fā)病機制

功能失調(diào)性子宮出血的發(fā)病機制仍不清楚，普遍認為是由下丘腦-垂體-卵巢軸功能失調(diào)導致的一種疾病。現(xiàn)代西醫(yī)研究認為，功能失調(diào)性子宮出血是在激素的調(diào)節(jié)下，導致子宮局部微環(huán)境發(fā)生變化的一種結(jié)果。

1.功能失調(diào)性子宮出血患者性激素受體改變

子宮內(nèi)膜性激素受體的研究主要為雌激素和孕激素兩方面。正常的子宮內(nèi)膜在雌激素與孕激素的作用下，發(fā)生子宮內(nèi)膜的周期性變化，而雌激素和孕激素均是通過靶細胞上的受體發(fā)揮生物學活性的。隨著月經(jīng)周期的變化，受體也呈增生期到分泌期。

其中雌激素通過與受體結(jié)合，對子宮內(nèi)膜細胞增殖、血管分布、血管排列進行調(diào)節(jié)，并能夠上調(diào)子宮內(nèi)膜的各種蛋白質(zhì)因子，如血管生長因子等。孕激素受體主要存在于內(nèi)膜功能層的基質(zhì)中，可以調(diào)節(jié)孕酮。此外，雄激素還能促進子宮內(nèi)膜的萎縮。

在功能失調(diào)性子宮出血患者中，子宮內(nèi)膜腺上皮細胞、基質(zhì)細胞均出現(xiàn)雌激素與孕激素的表達過高，且子宮內(nèi)膜出現(xiàn)增殖?；颊叽萍に亻L期持續(xù)地作用到子宮內(nèi)膜，并上調(diào)孕激素受體，出現(xiàn)子宮內(nèi)膜腺體上皮、基質(zhì)金屬蛋白過度增加，血管生成，導致功能失調(diào)性子宮出血的發(fā)生。

2.子宮內(nèi)膜血管生成因素

子宮內(nèi)膜出血的最終原因是由于上皮和血管再生。子宮內(nèi)膜局部生長因子、生長因子受體與血管形成有十分密切的關(guān)系。主要因子包括：血管內(nèi)皮生長因子、堿性成纖維細胞生長因子、內(nèi)皮素、轉(zhuǎn)換生長因子和表皮生長因子。血管內(nèi)皮生長因子是最關(guān)鍵的促血管形成因子，能夠促進內(nèi)皮細胞生長，并誘導血管形成。

研究發(fā)現(xiàn)，在功能失調(diào)性子宮出血患者中，子宮內(nèi)膜的腺上皮血管內(nèi)皮生長因子減少，導致微血管形成減少，血管結(jié)構(gòu)不規(guī)則，進而出現(xiàn)子宮的不規(guī)則出血[4]。

3.其他

功能失調(diào)性子宮出血患者血清內(nèi)免疫復合物的形成和沉淀[5]，也導致子宮內(nèi)膜微環(huán)境缺血，造成功能失調(diào)性出血的持續(xù)發(fā)生。而促進子宮血管收縮的因子，如一氧化氮、前列腺素、內(nèi)皮素的減少，也影響了子宮內(nèi)膜血管生成。

激素類藥物在功能失調(diào)性子宮出血的應(yīng)用

1.臨床治療功能失調(diào)性子宮出血的激素種類

功能失調(diào)性子宮出血的治療目前仍無特異性手段，其中激素是治療此疾病的最常用方法。包括孕激素的內(nèi)膜脫落方法，雌激素促進內(nèi)膜生長方法，合成孕激素促進內(nèi)膜萎縮方法等[6]。

對無排卵型功能失調(diào)性子宮出血并有一定雌激素水平的患者，內(nèi)膜多缺乏孕激素，需要給予孕酮類藥物促進內(nèi)膜轉(zhuǎn)為分泌期。藥物包括黃體酮、安宮黃體酮、達芙通，并可以聯(lián)合雄激素。

對青春期雌激素水平低并有大量失血患者，則多使用雌激素促進內(nèi)膜增生，以快速修復子宮內(nèi)膜創(chuàng)面。常用藥物包括：苯甲酸雌二醇、倍美力。治療后期還可以給予少量孕激素。

更年期功能失調(diào)性子宮出血或有免疫系統(tǒng)疾病的患者[7]，可以使用內(nèi)膜萎縮方法，通過大量的合成孕激素、雌激素抑制劑、孕激素抑制劑對垂體進行抑制，以達到子宮內(nèi)膜萎縮的效果。常用藥物包括：左炔諾孕酮片、炔諾酮、媽富隆。

此外，臨床對功能失調(diào)性子宮出血的治療還包括了其他性激素。如對絕經(jīng)過渡期功能失調(diào)性子宮出血患者，其出血量大，合并內(nèi)科疾病，可以使用促性腺激素釋放激素動力劑，如抑那通等。米非司酮為抗孕激素藥物，在臨床應(yīng)用也取得了較好的效果。

2.不同種類激素類藥物治療功能失調(diào)性子宮出血的療效

臨床治療功能失調(diào)性子宮出血，主要采用雌激素、孕激素或雌激素聯(lián)合孕激素。游柳嬋[8]等對比了雌激素、孕激素、雌激素聯(lián)合孕激素在功能失調(diào)性子宮出血中的應(yīng)用效果，實驗將102例患者隨機分為三組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥組患者在18.76±1.97h內(nèi)控制出血，23.01±2.42h停止出血，與僅使用雌激素或孕激素的患者比較有顯著差異，且療效達到97.06％。實驗結(jié)果認為，雌激素與孕激素聯(lián)合治療功能失調(diào)性子宮出血的效果更好。

3.不同劑量激素治療功能失調(diào)性子宮出血的療效

古赤秀[9]等對不同劑量米非司酮治療圍絕經(jīng)期功能失調(diào)性子宮出血進行了研究分析，其以120例患者為研究對象，均給予口服米非司酮，1次/d。A組劑量為10mg/次，B組為15mg/次，C組為20mg/次，D組為25mg/次，療程均為三個月。治療結(jié)束后，四組患者血清促性腺激素、促黃體激素、孕酮均無明顯差異，P＞0.05；但A組患者雌二醇無明顯變化。結(jié)果表明，在臨床治療功能失調(diào)性子宮出血中選擇15mg米非司酮每日給藥即能夠達到較好的療效。

4.不同類型激素治療功能失調(diào)性子宮出血的效果

激素緩釋劑能夠在植入患者體內(nèi)后，每日緩慢定量地釋放激素，以更好地作用到子宮內(nèi)膜內(nèi)，使子宮基質(zhì)水腫、蛻膜化，并促進內(nèi)膜萎縮。同時，還能夠?qū)ψ訉m內(nèi)膜腺體和間質(zhì)細胞起到雌激素調(diào)節(jié)的作用，有效阻斷雌激素，促進子宮內(nèi)膜萎縮和退化。激素緩釋劑的優(yōu)勢還在于有效避免了患者漏服、不容易掌握減量措施等，且緩釋劑還能調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌，對卵巢功能的干擾也較少。

孫燕等[10]對65例無排卵性功能失調(diào)性子宮出血患者進行了實驗，隨機分為左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)和炔諾酮兩組，隨訪半年。經(jīng)實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組患者的月經(jīng)量均有降低，紅細胞增加，子宮內(nèi)膜變薄，患者肝腎功能均無明顯改變。且左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)組患者激素水平也無明顯變化，治療效果更讓人滿意。

小 結(jié)

功能失調(diào)性子宮出血作為婦科常見疾病，如何有效地治療，減少出血，糾正貧血，并減少治療藥物對患者的影響十分重要。激素類藥物作為臨床治療功能失調(diào)性子宮出血的主要方法，在臨床使用廣泛，應(yīng)用方法較多。而探究更好、更有效的治療方案，在保證療效的前提下如何更好地滿足患者需要，減少經(jīng)濟負擔，仍需要進一步研究。

[1] Bonqers MY, Mol BW, Brolmann HA.Current treatment of dysfunctional uterine bleeding[J].Maturitas, 2004, 47（03）：159-174.

[2] 孫敏玲.媽富隆和米非司酮治療圍絕經(jīng)期功能失調(diào)性子宮出血的臨床療效及對性激素濃度的影響[J].首都醫(yī)科大學學報, 2011, 32（3）：417-420.

[3] 劉常利,孫江川.去氧孕烯炔雌醇治療42例絕經(jīng)過渡期功能失調(diào)性子宮出血臨床觀察[J].重慶醫(yī)學, 2011, 40（23）：2361-2363.

[4] Hawe J, Abbott J, Hunter D, et al.A randomised controlled trial comparing the Cavaterm endometrial ablation system with the Nd：YAG laser for the treatment of dysfunctional uterine bleeding[J].British journal of Obstetrics and Gynaecology, 2003, 110（4）：350-357.

[5] LaCour DE, Long DN, Perlman SE, et al.Dysfunctional uterine bleeding in adolescent females associated with endocrine causes and medical conditions[J].Journal of pediatric and adolescent gynecology, 2010, 23（2）：62-70.

[6] 方友琴.米非司酮治療更年期功能失調(diào)性子宮出血的療效觀察[J].中國醫(yī)藥導報, 2011, 08（23）：78-79.

[7] 劉愛華,李春曉.3種方法治療圍絕經(jīng)期功能失調(diào)性子宮出血的臨床分析[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志, 2011, 20（20）：2535-2536.

[8] 游柳嬋.雌激素、孕激素、雌激素聯(lián)合孕激素治療功能失調(diào)性子宮出血的療效比較[J].中國當代醫(yī)藥, 2011, 18（29）：76-77.

[9] 古赤秀.不同劑量米非司酮在圍絕經(jīng)期功能失調(diào)性子宮出血中的療效觀察[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用, 2012, 06（1）：76-77.

[10] 孫燕,蔣曉莉,袁媛,等.左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)用于治療無排卵性功能失調(diào)性子宮出血的效果觀察[J].中國計劃生育學雜志, 2011, 19（10）：618-621.