乳腺癌多層螺旋CT灌注成像與微血管生成的相關(guān)性研究

李麗艷 LI Liyan

周順科1 ZHOU Shunke

劉 軍1 LIU Jun

譚澤兵2 TAN Zebing

李代強(qiáng)3 LI Daiqiang

孫 劃4 SUN Hua

2. 解放軍國(guó)防科技大學(xué)醫(yī)院放射科 湖南長(zhǎng)沙 410073

3. 中南大學(xué)湘雅第二醫(yī)院病理科 湖南長(zhǎng)沙 410011

4.吉林市第二中心醫(yī)院放射科 吉林吉林 132001

隨著多層螺旋CT（multi-slice spiral computed tomography, MSCT）的廣泛應(yīng)用，CT灌注成像（perfusion imaging, PI）技術(shù)已經(jīng)逐步應(yīng)用于腦血管病變和腦腫瘤的評(píng)價(jià)[1]，國(guó)內(nèi)外應(yīng)用于乳腺腫瘤方面的研究仍處于起步階段[2,3]。本研究對(duì)38例（53個(gè)）乳腺癌塊及良性實(shí)質(zhì)腫塊進(jìn)行MSCT灌注檢查，以探討乳腺癌的血流灌注特點(diǎn)與微血管生成的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2007-07～12于湘雅二醫(yī)院行B超或體檢發(fā)現(xiàn)的38例（53個(gè)腫瘤）女性乳腺實(shí)質(zhì)性腫瘤患者的病例資料，年齡12～63歲。所有病例均有完整的臨床及手術(shù)病理資料。38例中乳腺癌27例（28個(gè)腫瘤），良性實(shí)質(zhì)腫瘤11例（25個(gè)腫瘤）。乳腺癌中，導(dǎo)管內(nèi)癌4例，浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌19例（20個(gè)），浸潤(rùn)性小葉癌1例，混合型3例；良性實(shí)質(zhì)腫瘤中，導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤2例（7個(gè)），纖維瘤5例（6個(gè)），纖維腺瘤4例（12個(gè)）。病灶最大徑0.8～10.8cm。本研究經(jīng)湘雅二醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受檢患者均簽署CT檢查知情同意書，于月經(jīng)結(jié)束后3～5d進(jìn)行MSCT掃描。排除造影劑過敏及心、肝、腎等重大臟器功能衰竭者。

1.2 MSCT灌注掃描儀器與方法

1.2.1 掃描設(shè)備 Siemens Sensation 64層螺旋CT掃描儀。

1.2.2 掃描前準(zhǔn)備 經(jīng)肘正中靜脈穿刺18G靜脈留置針，訓(xùn)練患者呼吸，確保掃描過程中患者靜止不動(dòng)，使各掃描序列中病灶保持同一位置。

1.2.3 檢查方法 ①常規(guī)MSCT平掃：檢查者俯臥于檢查床上的木制支架上（自制），雙臂上舉，使乳房自然下垂。于吸氣末掃描，平掃范圍自腋窩頂至乳腺下緣水平。掃描參數(shù)為管電壓120kV，管電流100mA，探測(cè)器寬64mm×0.6mm，采用容積采集，重建層厚及間距為7.0mm。確定病變部位，選擇腫瘤最大層面為灌注掃描層面。②灌注掃描成像：自動(dòng)高壓注射器以7ml/s注射速率經(jīng)前臂靜脈注入20ml生理鹽水確定無滲漏后，以6ml/s注射速率注入300mgI/ml非離子造影劑50ml，再以同樣速率注入20ml生理鹽水，延遲5s；選用多層連續(xù)動(dòng)態(tài)電影掃描模式行灌注掃描，掃描條件同平掃，探測(cè)器寬度24mm×1.2mm，重建層厚為7.2mm。掃描分3個(gè)序列，每個(gè)序列時(shí)間為30s，間隔10s讓患者呼吸換氣。每個(gè)掃描序列的每次球管曝光時(shí)間為0.5s，間隔分別為0.5、2.5、4.5s，總共得到4×46幅圖像。有效放射劑量＝596.7×0.05＝29.84msv。

1.2.4 圖像后處理 將掃描數(shù)據(jù)傳送至西門子專用圖像處理工作站Leonardo，采用Functional CT中Body Perfusion軟件處理數(shù)據(jù)，版本號(hào)為L(zhǎng)eonardo 2006A。采用最大層面全腫瘤法[4]分別選取乳腺實(shí)質(zhì)性腫瘤組織、癌旁正常乳腺腺體組織為興趣區(qū)，軟件自動(dòng)處理得出各興趣區(qū)的時(shí)間-密度曲線（time-density curve,TDC）及最大密度投影（maximum intensity projection,MIP）、增強(qiáng)平均值（average value, AV）、血流量（blood flow, BF）、血容量（blood volume, BV）、灌注起始時(shí)間（time to start, TTS）、灌注峰值時(shí)間（time to peak, TTP）和血管表面通透性（permeability surface, PS）、Patlak血容量（Patlak blood volume, PBV）等灌注參數(shù)。

1.3 免疫組化儀器、試劑及檢查方法

1.3.1 主要儀器、試劑 Nikon ECLIPSE 55i雙目光學(xué)顯微鏡（日本）；LEICA RM2235石蠟切片機(jī)（德國(guó)）；鼠抗人CD105單克隆抗體（編號(hào)：ZM-0297）購(gòu)自北京中杉金橋生物公司；鼠抗人VEGF單克隆抗體（編號(hào)：MAB-0243）、液體AEC酶底物顯色試劑盒（編號(hào)：AEC-0037）、即用型免疫組織化學(xué)超敏UltraSensitiveTMS-P試劑盒購(gòu)自福州邁新生物技術(shù)開發(fā)公司。

1.3.2 標(biāo)本取材 38例乳腺實(shí)質(zhì)腫瘤均于MSCT檢查后2d內(nèi)手術(shù)，取術(shù)前已行灌注檢查者共53個(gè)腫瘤作對(duì)照，選取腫瘤實(shí)質(zhì)部分及標(biāo)本中距癌塊1cm無癌浸潤(rùn)的腺體組織。所有標(biāo)本均經(jīng)10%中性甲醛溶液固定，石蠟包埋連續(xù)切片，厚3μm，常規(guī)HE染色，用于免疫組化的切片貼于經(jīng)多聚賴氨酸處理的載玻片上。

1.3.3 免疫組化染色 石蠟切片脫蠟至水，PBS沖洗后用過氧化物酶阻斷溶液阻斷內(nèi)源性過氧化物酶活性，EDTA抗原熱修復(fù)法-水浴法修復(fù)抗原，PBS沖洗后羊非免疫血清室溫孵育10min阻斷非特異染色，分別加一抗（鼠抗人CD105單克隆抗體、鼠抗人VEGF單克隆抗體）4℃過夜，PBS沖洗后加生物素標(biāo)記的二抗，PBS沖洗后加鏈霉菌抗生素-過氧化物酶溶液室溫孵育10min后，PBS沖洗后AEC染色，蘇木素復(fù)染，水性封片劑封片。以已知乳腺癌陽(yáng)性片作為陽(yáng)性對(duì)照，PBS緩沖液代替一抗作為陰性對(duì)照。

1.3.4 結(jié)果判斷 CD105標(biāo)記的微血管密度（microvessel density, MVD）按照Zhou等[5]的計(jì)數(shù)方法，先用100倍光鏡掃視整個(gè)切片，選擇3個(gè)微血管密度最高區(qū)（熱點(diǎn)），然后在400倍光鏡下計(jì)數(shù)熱點(diǎn)中棕紅色的微血管數(shù)目。凡單個(gè)孤立的或多個(gè)緊密排列的內(nèi)皮細(xì)胞團(tuán)，只要與臨近腫瘤細(xì)胞或周圍結(jié)締組織分界清楚，無論有無管腔，即可計(jì)數(shù)為1個(gè)微血管數(shù)；管徑＞8個(gè)紅細(xì)胞或伴有明顯平滑肌的脈管不計(jì)數(shù)。取3個(gè)視野的微血管數(shù)平均值作為該標(biāo)本的MVD值。

胞質(zhì)呈紅色或棕紅色顆粒狀的為血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）陽(yáng)性細(xì)胞，按Mattern等[6]的等級(jí)評(píng)分方法，根據(jù)綜合染色強(qiáng)度和染色細(xì)胞的百分?jǐn)?shù)評(píng)估VEGF的表達(dá)。①按染色強(qiáng)弱分：0分，陰性；1分，弱，淡紅色；2分，中等，紅色；3分，強(qiáng)，棕紅色。②按著色細(xì)胞占視野的百分?jǐn)?shù)分：0分，無陽(yáng)性細(xì)胞；1分，陽(yáng)性細(xì)胞≤25%；2分，陽(yáng)性細(xì)胞26%～50%；3分，陽(yáng)性細(xì)胞＞50%。將①②數(shù)值相加判定結(jié)果，0～2分為（－），3～4分為（+），5～6分為（++）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 11.5軟件，數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，多個(gè)樣本均數(shù)的比較采用方差分析（ANOVA）及兩兩比較的SNK檢驗(yàn)，獨(dú)立樣本均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)；采用Pearson相關(guān)和Spearman等級(jí)相關(guān)進(jìn)行相關(guān)分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 討論

2.1 乳腺癌、良性實(shí)質(zhì)腫瘤、癌旁正常腺體組織標(biāo)本病理及免疫組化結(jié)果 在100倍視野下找出微血管密集區(qū)后，400倍視野下計(jì)數(shù)，乳腺癌組織的MVD為（24.83±6.73）個(gè)/視野，VEGF為（+）或（++）；乳腺良性實(shí)質(zhì)腫瘤組織的MVD為（2.16±2.32）個(gè)/視野，VEGF 為（－）或（+）；乳腺癌旁正常乳腺組織的MVD為（0.89±1.61）個(gè)/視野，VEGF均為（－），見圖1。

圖1 乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌。A.腫瘤細(xì)胞核大、異型、深染，排列紊亂，纖維間隔較少（HE，×100）；B.MVD微血管結(jié)構(gòu)被染成棕紅色，微血管“熱點(diǎn)”區(qū)域多位于癌塊邊緣帶（×100）；C.VEGF陽(yáng)性細(xì)胞質(zhì)呈棕紅色（×100）

2.2 乳腺腫瘤組織MVD與VEGF相關(guān)性分析 VEGF（－）、（+）、（++）各級(jí)別乳腺腫瘤組織間MVD差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），乳腺腫瘤組織的MVD計(jì)數(shù)與VEGF級(jí)別呈正相關(guān)（r＝0.82，P＜0.05）（圖2）。

2.3 MSCT灌注4種類型TDC曲線的乳腺腫瘤組織MVD比較 TDC按其形態(tài)分為流入型、平臺(tái)型、流出型、平坦型4型（圖3）。

圖2 乳腺腫瘤組織MVD與VEGF的相關(guān)性

本組4型TDC曲線的乳腺實(shí)質(zhì)腫瘤MVD差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F＝6.47，P＜0.01），多重比較除流出型與平臺(tái)型、流入型與平坦型之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F＝0.73、0.72，P＞0.05）外，其余組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且流出型和平臺(tái)型乳腺腫瘤的MVD高于流入型和平坦型（P＜0.05）（表1）。

2.4 乳腺癌組織與癌旁正常乳腺組織、良性實(shí)質(zhì)腫瘤MVD比較 乳腺癌組織MVD高于癌旁正常腺體組織、良性實(shí)質(zhì)腫瘤組織，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）（表 2）。

2.5 乳腺癌組織MSCT灌注參數(shù)與MVD的相關(guān)性乳腺癌組織MIP、AV、BF、BV、PS、PBV與MVD呈正相關(guān)（r＝ 0.44、0.46、0.50、0.49、0.52、0.47，P＜0.05）；TTS、TTP與MVD無相關(guān)性（r＝0.31、－0.23，P＞0.05）。見表3、圖4。

3 討論

表1 4型TDC乳腺實(shí)質(zhì)腫瘤的MVD比較（）

表1 4型TDC乳腺實(shí)質(zhì)腫瘤的MVD比較（）

注：（1）與（3）、（4）及（2）與（3）、（4）分別比較，P ＜0.05

表2 乳腺癌與癌旁正常腺體、良性實(shí)質(zhì)腫瘤MVD比較（）

表2 乳腺癌與癌旁正常腺體、良性實(shí)質(zhì)腫瘤MVD比較（）

注：（1）乳腺癌與癌旁正常腺體比較；（2）乳腺癌與良性實(shí)質(zhì)腫瘤比較

表3 乳腺癌MSCT灌注參數(shù)與MVD相關(guān)性分析（）

表3 乳腺癌MSCT灌注參數(shù)與MVD相關(guān)性分析（）

圖4 乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌MSCT灌注參數(shù)。A.MIP圖；B.AV圖；C.BF圖；D.BV圖；E.TTS圖；F.TTP圖；G.PS圖；H.PBV圖，顯示右乳腫塊邊緣帶呈黃綠色至紅色的高灌注區(qū)

3.1 MVD、VEGF在乳腺癌中的表達(dá)及意義 乳腺癌是血管生成依賴性疾病，腫瘤新生血管情況是評(píng)價(jià)腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移、良惡性及惡性程度的重要指標(biāo)[7,8]。血管生成是一個(gè)復(fù)雜的過程，受到腫瘤細(xì)胞、血液、宿主基質(zhì)等產(chǎn)生的多種血管生成和抗血管生成因子的調(diào)節(jié)，VEGF是眾所周知的、強(qiáng)大的血管生成因子，能促進(jìn)腫瘤微血管及內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂，并可水解基底膜，引起血管通透性增高。VEGF和MVD是乳腺癌患者生存期的預(yù)測(cè)因素。CD105和CD34、CD31等均可用來標(biāo)記MVD，但Dales等[9]、唐明朝等[10]認(rèn)為，CD105主要在處于增殖狀態(tài)的腫瘤組織血管內(nèi)皮細(xì)胞中強(qiáng)表達(dá)，是目前衡量?jī)?nèi)皮細(xì)胞增殖狀態(tài)較準(zhǔn)確的指標(biāo)，優(yōu)于其他如CD31、CD34等泛血管內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物，用CD105測(cè)定的MVD值是乳腺癌的一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后指標(biāo)，能定量區(qū)別腫瘤新生血管和已存在血管。本組乳腺癌組織VEGF為（+）或（++），良性實(shí)質(zhì)腫瘤VEGF為（－）或（+），癌旁正常腺體組織VEGF為（－）；采用CD105標(biāo)記MVD，結(jié)果顯示，乳腺癌組織的MVD計(jì)數(shù)明顯高于乳腺良性實(shí)質(zhì)腫瘤及癌旁正常組織，乳腺腫瘤VEGF評(píng)分高者M(jìn)VD計(jì)數(shù)高于VEGF評(píng)分低者，其MVD計(jì)數(shù)與VEGF評(píng)分呈正相關(guān)（r＝0.82，P＜0.05），提示乳腺腫瘤組織通過分泌VEGF，促進(jìn)腫瘤微血管生成，乳腺癌組織VEGF高于其他組織，血管生成也相應(yīng)高于其他組織。

腫瘤脈管靶向基因治療具有特異性強(qiáng)、毒副作用小、作用持久等優(yōu)點(diǎn)，已成為腫瘤生物學(xué)治療的理想靶點(diǎn)[7,11]，從而為乳腺癌綜合治療提供一條嶄新的途徑。通過穿刺活檢可以探測(cè)MVD，但穿刺活檢屬于創(chuàng)傷性檢查，且穿刺點(diǎn)的情況不能反映整個(gè)腫瘤的MVD情況。因此，實(shí)施一種安全、無創(chuàng)、全面檢測(cè)MVD的可靠方法已成為當(dāng)務(wù)之急。

3.2 乳腺癌MSCT灌注與MVD的關(guān)系 乳腺癌傳統(tǒng)的影像學(xué)診斷及普查主要依靠乳腺攝影和超聲，主要是觀察乳腺癌的大體形態(tài)學(xué)改變，但對(duì)于乳腺癌與良性實(shí)質(zhì)腫瘤鑒別診斷及腫瘤血供的觀察有局限性?；铙w獲得病變組織的生物學(xué)特征及功能方面的信息一直是臨床醫(yī)學(xué)工作者所追求的目標(biāo)。MSCT灌注成像是近年開發(fā)的一種無創(chuàng)性評(píng)價(jià)組織器官血流灌注的新方法，反映了生理功能的改變。Miles等[12]認(rèn)為用于CT增強(qiáng)的非離子型對(duì)比劑與核醫(yī)學(xué)的放射性示蹤劑有相似的藥物代謝動(dòng)力學(xué)，其代謝狀況符合放射性核素示蹤劑稀釋原理。通過在體靜脈團(tuán)注對(duì)比劑后對(duì)選定層面行動(dòng)態(tài)掃描，獲得該層面內(nèi)每一像素的TDC曲線，根據(jù)該曲線利用數(shù)學(xué)模型計(jì)算出BF、BV、TTS、TTP、PS等參數(shù)來評(píng)價(jià)組織器官的灌注狀態(tài)。本研究采用標(biāo)準(zhǔn)灌注分析法和Patlak灌注分析法2種數(shù)學(xué)模型計(jì)算各灌注參數(shù)。在腫瘤CT灌注的后處理中，以最大層面全腫瘤區(qū)域法為優(yōu)，可得到比最高灌注區(qū)法可重復(fù)性高的數(shù)據(jù)，故本研究采用最大層面全腫瘤區(qū)域法分別選取乳腺實(shí)質(zhì)性腫瘤組織、癌旁正常乳腺腺體組織為興趣區(qū)[4]。

3.2.1 TDC類型與MVD/VEGF的關(guān)系 灌注組織TDC的橫坐標(biāo)為時(shí)間（s），縱坐標(biāo)為注射造影劑后組織興趣區(qū)的CT值（Hu），反映造影劑在該組織中對(duì)比劑濃度的變化-碘聚集量的變化，反映了組織灌注量的變化。本研究將TDC按形態(tài)分為流入型、平臺(tái)型、流出型、平坦型，4型TDC曲線的乳腺腫瘤的MVD差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），且流出型和平臺(tái)型的MVD高于流入型和平坦型（P＜0.05），與本組前期研究所示TDC為流出型和平臺(tái)型的乳腺實(shí)質(zhì)腫瘤分別有76.47%、71.43%為乳腺癌[13]相一致。據(jù)此推測(cè)，流出型與平臺(tái)型TDC曲線表現(xiàn)在動(dòng)脈期迅速?gòu)?qiáng)化達(dá)峰值（15～25s內(nèi)CT值升高＞25Hu），可能與腫瘤新生血管增多、血流量增高有關(guān)；其后迅速下降或處于平臺(tái)，可能與其在較多VEGF作用下，新生血管基底膜形成不完全、滲透性增強(qiáng)導(dǎo)致的造影劑滲出血管有關(guān)。

3.2.2 灌注參數(shù)與MVD的關(guān)系 MSCT灌注成像可反映瘤體的血流動(dòng)力學(xué)變化，并可對(duì)各灌注參數(shù)進(jìn)行定量分析。本組乳腺癌MVD高于正常乳腺組織及良性實(shí)質(zhì)腫瘤，與本組前期研究所示乳腺癌組織BF、BV、PS增高，呈高灌注、高滲透表現(xiàn)[13]一致，提示乳腺癌組織通過分泌VEGF促進(jìn)腫瘤血管生成，使BF、BV增高。而這些微血管的血管壁基底膜是不完整的，細(xì)胞間隙較大，導(dǎo)致對(duì)比劑外滲，表現(xiàn)為PS增高，使乳腺癌灌注不同于正常腺體組織和良性實(shí)質(zhì)腫瘤的灌注。鄒艷等[14]、武洪林等[15]通過研究腦腫瘤MR灌注成像，發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化區(qū)域不能代表腫瘤的惡性程度，高級(jí)和低級(jí)腦膠質(zhì)瘤相對(duì)腦血容量（relative cerebral blood volume, rCBV）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝5.493，P＜0.01），rCBV與腫瘤的MVD呈正相關(guān)（r＝0.447，P＜0.05），可以評(píng)估腫瘤的級(jí)別。據(jù)此提出腫瘤惡性程度最高的組織均應(yīng)取材于灌注明顯增加區(qū)域，而不是取材于強(qiáng)化最明顯的區(qū)域。本組乳腺癌組織MVD高于癌旁正常腺體組織、良性實(shí)質(zhì)腫瘤組織，乳腺癌組織MSCT灌注參數(shù)MIP、AV、BF、BV、PS、PBV與MVD呈正相關(guān)（r＝0.44、0.46、0.50、0.49、0.52、0.47，P ＜ 0.05），提示MSCT灌注成像可以在一定程度上反映乳腺癌的微血管分布和血流灌注改變，由此推斷乳腺實(shí)質(zhì)性腫塊MVD較高的區(qū)域，這一點(diǎn)在定位活檢時(shí)也更有意義。MR定位引導(dǎo)穿刺活檢對(duì)穿刺器械有較高的要求，而CT定位活檢則不受此限制，更具備指導(dǎo)立體定位穿刺時(shí)確定靶點(diǎn)的優(yōu)勢(shì)，可以及早地發(fā)現(xiàn)、診斷癌變，預(yù)測(cè)腫瘤脈管靶向基因治療療效。

綜上所述，MSCT灌注成像不僅能顯示解剖細(xì)節(jié)，而且能獲得腫瘤的血供參數(shù)，在乳腺癌的診斷、鑒別診斷、活檢定位、預(yù)測(cè)腫瘤脈管靶向基因治療療效等方面提供了有價(jià)值的信息，可作為活體無創(chuàng)檢測(cè)乳腺癌微血管生成情況的一種影像學(xué)研究手段。與其他觀察組織器官血液動(dòng)力學(xué)的方法相比，MSCT灌注成像具有經(jīng)濟(jì)、實(shí)用，無需使用放射性同位素，圖像的空間、時(shí)間分辨率高，掃描設(shè)備簡(jiǎn)單，影響因素少等優(yōu)點(diǎn)，有望在活體獲得乳腺腫瘤組織的生物學(xué)特征及功能方面發(fā)揮更大的作用。但腫瘤血管生成是一個(gè)極其復(fù)雜的病理過程，毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生可能生成、也可能沒有生成功能性的管腔化血管，而灌注成像只對(duì)功能性可灌注的毛細(xì)血管敏感，只能近似地反映腫瘤的血管生成。因此，對(duì)灌注成像結(jié)果的解釋不宜過于武斷，仍需結(jié)合常規(guī)影像學(xué)檢查的形態(tài)學(xué)特征進(jìn)行綜合分析。

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