“Polypill”的發(fā)展及前景

向麗，姜鵬，胡耀華，王淑萍，張衛(wèi)東，柳潤輝(第二軍醫(yī)大學藥學院天然藥物化學教研室，上海 200433)

·綜述·

“Polypill”的發(fā)展及前景

向麗，姜鵬，胡耀華，王淑萍，張衛(wèi)東，柳潤輝(第二軍醫(yī)大學藥學院天然藥物化學教研室，上海 200433)

慢性疾病的發(fā)病率越來越高，尤其是心腦血管疾病，已成為人類死亡的首要原因。由于心腦血管疾病是由多種危險因素誘發(fā)，僅僅使用單一的藥物遠遠不能達到預防或治療的目的?；诖顺霈F(xiàn)了多效藥物“Polypill”的概念，具有使用方便、成本低、提高了患者對藥物的依從性等特點。本文就“Polypill”的研究發(fā)展及應用前景進行綜述。

Polypill;Polycap;心血管疾病;聯(lián)合用藥;依從性

心血管疾病是一種嚴重危害人類健康的慢性疾病，是大多數(shù)發(fā)達國家和發(fā)展中國家成人死亡的主要原因［1］。據(jù)世界衛(wèi)生組織調(diào)查，2005年全球30%死亡人數(shù)都歸結(jié)于心血管疾病，預計到2030年，將有2 360萬人死于心血管疾?。?］。其中80%來自低收入和中等收入的發(fā)展中國家［3］。心血管疾病主要是由不健康的飲食習慣，缺乏運動以及吸煙等誘發(fā)的危險因素(包括高血壓、血脂異常、高同型半胱氨酸敗血癥、血小板聚集，高低密度脂蛋白膽固醇等)引起的。雖然市場上已有許多針對其中一些單一危險因素的治療藥物，單一藥物治療心血管疾病也取得了一定的療效，但是臨床試驗表明，患者的依從性很低，而且這些藥物對危險因素的控制率很低，只有綜合控制多重危險因素才能有效的預防和治療疾病。此外，醫(yī)藥費用昂貴，給病人帶來了很大的經(jīng)濟負擔。

基于此，一種新型的可以同時調(diào)節(jié)多種危險因素的藥物出現(xiàn)了。這種由多種心血管藥物組成的片劑被命名為“Polypill”(這種觀點最先由Yusuf提出)，它可以同時調(diào)節(jié)多個心血管疾病危險因子，從而達到預防和治療心血管疾病目的。近幾年已有許多研究機構(gòu)對“Polypill”進行了深入的研究，從這些研究的結(jié)果可以得知:“Polypill”對心血管疾病的預防和治療相對于單一用藥有顯著的優(yōu)勢，但是也存在很多不足。隨著疾病譜越來越復雜，耐藥性的不斷產(chǎn)生以及新藥的研發(fā)愈來愈困難，這種新的用藥理念無疑為研究預防和治療慢性復雜性疾病帶來了新的契機。

1 Polypill的發(fā)展歷史

2002年，Yusuf等［4］首次在《柳葉刀》雜志上提出了一種新的由多種心血管藥物組成的復合藥物用于心血管疾病的預防的觀點。2003年，尼古拉斯·瓦爾德和馬爾科姆·勞［5］在《英國醫(yī)學雜志》(BMJ)上提出了針對預防心血管疾病，由6種藥物組成的片劑“Polypill”的設想，包括1種他汀類藥物(如阿托伐他汀10 mg/d或辛伐他汀40 mg/d)，3種減半劑量的降壓藥(如1種噻嗪類利尿降壓藥，1種β阻滯劑，1種血管緊張素轉(zhuǎn)換酶Ⅱ抑制劑)，葉酸0.8 mg/d和阿司匹林75 mg/d。通過750例臨床試驗證實Polypill具備降低心臟病發(fā)作危險的功效，可同時針對高血壓、高同型半胱氨酸血癥、高低密度脂蛋白膽固醇以及血小板功能失調(diào)4種心血管疾病高危因子。因此建議年齡在55歲以上以及患有心血管疾病的人群使用這種藥物，可以使心血管事件及中風率降低80%以上。2005年，Jennifer等［6］在《美國心臟病學雜志》上發(fā)表預測“Polypill”可用于二級心血管疾病的治療。通過觀察分析，認為堅持服用“Polypill”5年以上可以使心血管事件及中風率降低到97%。Thomas等［7］通過Markov模型進行成本效益分析，認為“Polypill”能有效降低患者的醫(yī)療費用，建議發(fā)展中國家廣泛推廣。2008年，Vijay等［8］采用LC-MS，LC-MS-TOF等方法對“Polypill”組成藥物與藥物之間的反應和穩(wěn)定性進行了體外分析，證明其穩(wěn)定性良好。同時，Vijay等［9］分析了全球心血管疾病市場的現(xiàn)狀，呼吁更多企業(yè)給予“Polypill”的發(fā)展高度重視。

Yusuf博士［10］及其同事于2009年在《柳葉刀》雜志上發(fā)表了TIPS(Indian Polycap study)研究結(jié)果，將“Polypill”的發(fā)展又帶上了一個新的里程碑。“Polypill”中的成分葉酸雖然可以降低同型半胱氨酸水平，但是在臨床上并沒有相關(guān)的報道［11］。Yusuf博士及其同事將葉酸從“Polypill”中去除，并將其余5種藥物(噻嗪類12.5 mg，阿替洛爾50 mg，雷米普利5 mg，辛伐他汀20 mg，阿司匹林100 mg)研制成膠囊，命名為“Polycap”。TIPS研究是首次針對在中老年健康人群使用Polycap的耐受性以及對心血管危險因素影響的Ⅱ期雙盲隨機臨床試驗。這個實驗由印度50家臨床中心共2 053名患者(年齡在45歲～80歲)，具有1種心血管病危險因素的健康受試者共同參與，實驗將受試者隨機分為9組，Polycap組(412例)以及另外8個對照組(每組約200例)，包括純阿司匹林組，純辛伐他汀組，純氫氯噻嗪組，氫氯噻嗪+阿替洛爾組，雷米普利+阿替洛爾組，雷米普利+氫氯噻嗪組，雷米普利+氫氯噻嗪+阿替洛爾組以及氫氯噻嗪+阿替洛爾+雷米普利+阿司匹林。這個實驗以終止治療發(fā)生率為安全性指標，采用異向分析，檢測了低密度脂蛋白水平，心率，血壓和尿11-脫氫血栓烷B2，并評價它的耐受性。研究發(fā)現(xiàn)，Polycap能降低48%中風疾病發(fā)生風險和62%心血管疾病發(fā)生風險。

2 Polypill的優(yōu)勢

2.1 療效顯著毫無疑問，Polypill在心血管疾病一級預防和二級預防中療效顯著。對于確診的心血管疾病患者的二級預防，國際上已經(jīng)推薦使用β受體阻滯劑、阿司匹林、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和他汀類藥物。目前心血管患者推薦使用β受體阻滯劑、阿司匹林、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和他汀類藥物，缺血性卒中推薦使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、阿司匹林、他汀類和噻嗪類利尿劑。Polypill中的有效成分(以上成分)在臨床上已經(jīng)使用了很多年，其作用機制明確，科研證據(jù)充分，使用安全有效。TIPS實驗結(jié)果顯示，Polycap可同時調(diào)節(jié)高血壓、高低密度脂蛋白膽固醇以及血小板功能失調(diào)3種心血管疾病高危因子。與其5種組成成分單獨使用進行心血管疾病的預防效果相比，Polycap能產(chǎn)生加和作用［12］。由于慢性疾病的發(fā)病因素日益復雜，僅僅采用單一藥物進行治療，已經(jīng)遠遠不能達到治愈的目的。Polypill多成分多靶點的作用機制［13］作用于多發(fā)病因素的復雜疾病，無疑為復雜疾病的治療帶來了新的希望。

2.2 提高患者的依從性藥物治療在控制疾病的發(fā)展、預防并發(fā)癥、提高病人生活質(zhì)量等方面起著非常重要的作用，能否正確、安全、及時、有效的維持藥物治療方案，很大部分取決于病人對藥物治療依從性的高低。Levental等［14］采取讓病人自我報告的調(diào)查形式，發(fā)現(xiàn)完全遵醫(yī)囑用藥的病人只有10%。Newby等［15］對1995年～2002年間31 750例冠心病二級預防用藥的調(diào)查研究也顯示病人長期使用二級預防藥物的依從性并不理想。2000年歐洲15國EUROASPIREⅡ的回顧性調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，在病人出院后平均1.4年的隨訪中調(diào)脂藥的復用率才為61%［16］。

通過調(diào)查研究，在需要長期服藥的冠心病等慢性病人，其藥物治療方面存在兩個比較棘手的降低患者依從性的問題:一是藥物種類繁多。心血管疾病病人最常用的藥物種類有很多，如血管擴張劑(鈣通道阻滯劑、硝酸鹽制劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑)、β受體阻滯劑、抗血小板藥、調(diào)脂藥等。由于冠心病的發(fā)病機制復雜，通常需要同時服用多種藥物才能有效預防，治療方案過于復雜，不易于病人執(zhí)行醫(yī)囑;二是每天多次服藥。每天多次服用多種藥物會給長期需要服藥治療的患者帶來沉重的心里負擔，造成嚴重的逆反心理，這是造成患者依從性差的又一主要原因。Polypill由多種心血管疾病藥物組成，可同時調(diào)節(jié)高血壓、高低密度脂蛋白膽固醇以及血小板功能，且每天只需要服用一次，大大提高了患者的依從性，為解決心血管疾病一級、二級預防開辟了一條新的有效途徑。

2.3 減輕患者的經(jīng)濟負擔心血管疾病為慢性疾病，預防用藥的療效不可能立竿見影，需要患者長期堅持使用才能達到預防的目的。據(jù)Mathers等［4］調(diào)查，80%的冠心病患者來自發(fā)展中國家。迄今為止缺乏有效的措施來解決發(fā)展中國家關(guān)于慢性疾病治療的經(jīng)濟負擔這一難題［17］。發(fā)展中國家的醫(yī)療資源是非常有限的，特別是非洲等國家。據(jù)報道，發(fā)展中國家在健康醫(yī)療方面的消費僅為發(fā)達國家的2%～3%。Murray等［18］認為多效藥物可降低病人藥物治療的經(jīng)濟負擔。Thomas等［26］通過采用Markov模型對發(fā)展中國家心血管疾病一級預防和二級預防的藥物治療經(jīng)濟效應進行了研究，在對6個發(fā)展中國家的調(diào)查中顯示，Polypill等對有10年以上心血管疾病危險因素的病人在一級預防上的消費可以降低25%，人平均每年可節(jié)約746～890美元，而在心血管疾病二級預防中人平均每年可節(jié)省306～388美元。Polypill的這種優(yōu)勢在印度、南亞、非洲等發(fā)展中國家體現(xiàn)得尤為明顯。INTERHEART［19］研究顯示，Polypill同樣對發(fā)達國家心血管病人藥物消費有顯著降低的優(yōu)勢。

2.4 其它Polypill副作用較低。由于多種藥物組合在一起同時使用，它們之間的毒副作用會相互抵消，此外，毒副作用很大程度上取決于藥物的劑量［20］，劑量愈大毒副作用愈嚴重，而Polypill中辛伐他汀和阿司匹林的劑量都比它們單獨使用時少，而3種抗壓藥劑量均為正常用藥的一半。因此，Polypill毒副作用較其常規(guī)各藥聯(lián)用要低。值得一提的是，由于Polypill可同時控制多種危險因素，病人使用時不需要對心血管疾病情況做詳細的評估，因此可以簡化心血管疾病等慢性疾病的治療。

3 Polypill的發(fā)展前景

由于慢性復雜疾病多數(shù)是由多種致病因素引起的，單一藥物根本不能達到預防或治療的目的，運用多種藥物組合的復方制劑治療慢性復雜疾病勢在必行。Polypill并不是第一次被提出的復方制劑。美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)于2004年就批準了Caduet［21］(氨氯地平+阿伐他汀的復方制劑)上市，最近又批準了由3種抗高血壓藥物組成的復方制劑倍博特(氨氯地平、纈沙坦和氫氯噻嗪)上市。類似此類的復方制劑并不僅僅限于心血管疾病的預防和治療，如對糖尿病復方制劑［22］，肺結(jié)核復方制劑［23］，HIV復方制劑［24，25］、抗瘧疾復方制劑［26］等也已進行了大量的研究，其中一些復方制劑已通過美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準上市。由此可知，Polypill的提出不是偶然，是針對慢性復雜疾病的必然措施。印度、西班牙、斯里蘭卡、新西蘭、阿根廷、英國等許多國家正在抓緊對Polypill進行研究。筆者相信，借鑒以往其他復方制劑的研發(fā)經(jīng)驗，Polypill最終會得到廣泛的推廣。

首先，為了讓心血管病人更容易接受這種新型的多效藥物，應該對Polypill的組方進行優(yōu)化。尼古拉斯［6］提出的Polypill由6種常用的針對心血管疾病不同作用通路的藥物組成，但是由于葉酸在臨床上的應用不顯著，TIPS實驗將葉酸去除，并證明由5種藥物組成的Polycap療效顯著。最近Valentin［27］提出了由3種藥物組成的Polypill，包括阿司匹林、一種他汀類藥物和一種血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑用于已經(jīng)確診患有心肌缺血的病人的二級預防。其中阿司匹林為100 mg/d，辛伐他汀為40 mg/d，雷米普利則分為3種劑量，分別為2.5、5、10 mg/d，這種可變劑量一定程度上提高了Polypill的靈活性。Valentin等對這種3種藥物組成的Polypill的研究已經(jīng)進入了最后階段，雖然這種藥物的上市指日可待，但是還要繼續(xù)努力，力爭使Polypill的組方進一步完善，使病人更放心服用。

其次，應該對Polypill的藥物劑型進行優(yōu)化。許多學者認為病人同時使用多種單一藥物可能療效顯著，但是將多種藥物混合成一種藥物服用可能就不合適。這涉及到藥物的溶解性、崩解度、吸濕性、溶出度等很多藥物劑型方面的問題。不同的藥物具有不同的溶解度，多種藥物混合在一起會不會彼此影響它們在人體中的溶解性?如果多成分藥片中的某種藥物含量很少，怎樣能保證它能在整個藥片中混合均勻?由于不同藥物的穩(wěn)定性和吸濕性不同，怎樣確定這種多成分藥片的保質(zhì)期?鑒于以上問題，一些研究人員提出將不同藥物制成不同層次的片劑，即這種多效藥片是由多種藥物按不同的分層組成的片劑，這就有效的解決了其崩解度、溶解性等問題。2006年7月，F(xiàn)DA批準了一種治療HIV的聯(lián)合用藥Atripla［28］(依法韋侖600 mg/d，恩曲他濱200 mg/d，泰諾福韋300 mg/d)上市，這種藥物在研發(fā)的過程中也遇到了有關(guān)生物利用度等方面的問題。研究人員花了僅僅一年的時間就解決了這個問題，使這3種藥物以其各自的溶解速度在體內(nèi)溶解而彼此不受干擾。Myerson等學者認為Polypill的這些問題都是能解決的，這只是時間和資金的問題。

最后，應該加大對Polypill研究經(jīng)費的投入。對于病人來說，Polypill的使用比其組成藥物單獨聯(lián)合使用更經(jīng)濟，能顯著減輕患者的經(jīng)濟負擔，對于低收入和中等收入國家的病人來說是非常有利的，但是由于其組成成分(非專利或即將過專利保護期的藥物)成本低，利潤小，大多數(shù)制藥公司都不愿投入Polypill的研發(fā)和生產(chǎn)，因為Polypill不僅利潤低，還會影響這些公司生產(chǎn)的有關(guān)這類疾病的其它專利保護期內(nèi)藥物的銷量，這與它們的獲利目的是完全相悖的。缺乏資金投入是Polypill研發(fā)緩慢的一個重要原因。為了解決這種困境，政府應該介入，鼓勵制藥公司對經(jīng)濟實用藥物的資金投入，特別是低收入和中等收入的發(fā)展中國家。

4 Polypill的不足之處

雖然Polypill療效顯著，能提高患者藥物治療的依從性，減少并發(fā)癥，副作用小，減輕發(fā)展中國家病人的經(jīng)濟負擔，但是也存在很多缺陷。首先，由于Polypill是一種固定劑型的藥物，失去了根據(jù)不同病人使用不同藥物不同劑量而進行調(diào)整的靈活性，這與現(xiàn)今流行的個體化治療大相徑庭，因此在廣大醫(yī)生中認可度很低，況且過度使用Polypill會極大削弱醫(yī)生在醫(yī)療方面的作用［29］。其次，病人可能對Polypill中的組成成分過敏，比如Polypill會對哮喘或支氣管痙攣病人產(chǎn)生嚴重的不良反應。再次，由于缺少長期臨床實驗，Polypill產(chǎn)生的副作用還不明確。最后，一些人認為大力提倡用Polypill作為冠心病一級二級預防的“神奇”藥物會對心血管疾病的預防產(chǎn)生錯誤的影響［30］。眾所周知，心血管疾病與病人的飲食、作息、運動等生活習慣息息相關(guān)，吸煙［31］、不健康的飲食習慣、缺乏運動等［32～34］因素是造成心血管疾病的主要原因，Polypill的大量使用會使心血管疾病的真正誘因得不到有效控制。

5 總結(jié)

Polypill是近幾年提出的針對復雜的慢性疾病預防的新策略。由于其多成分多靶點的作用特點，極大地提高了患者的依從性，減輕了患者的經(jīng)濟負擔。目前，印度Cadila公司已將Polycap(Polypill)注冊，并命名為Quintapill，這種藥物已經(jīng)在印度等發(fā)展中國家上市，雖然Polypill仍存在很多缺陷，但是它對現(xiàn)在預防復雜慢性疾病中存在的問題進行了大膽的嘗試。Polypill這種多效藥片為解決發(fā)展中國家復雜慢性疾病開拓了新的途徑。雖然離Polypill全面上市還有很多路要走，但是多成分多靶點藥物作用于多發(fā)病機制多危險因素的復雜疾病已經(jīng)成為未來藥物治療的趨勢。筆者相信，通過組方配伍的優(yōu)化、劑型的改進、基金的融入以及大量臨床研究，Polypill終會使越來越多的心血管病人受益。

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Progress and prospect on Polypill

XIANG Li，JIANG Peng，HU Yao-hua，WANG Shu-ping，ZHANG Wei-dong，LIU Run-hui(School of Pharmacy，Second Military Medical University，Shanghai 200433)

The morbidity of chronic diseases such as cardiovascular diseases，which were becoming the main mortality of human death，was increasing steadily.As a result of its multi-induced character，it was impossible to cure those kind of diseases by mono-therapy.Some experts announced the conception of multifunctional tablet called Polypill，which was more convenience，cost-effectiveness and could improve the drug adherence.The development and application prospects of Polypill were reviewed in this paper.

Polypill;Polycap;cardiovascular diseases;fixed-dose combination drugs;adherence

R286

A

1006－0111(2012)03－0161－05

10.3969/j.issn.1006－0111.2012.03.001

2011-04-26

［修回日期］2011-12-18

向麗(1985-)，女，碩士研究生.E-mail:shenyin7917@ 126.com.

柳潤輝.Tel:(021)81871251，E-mail:lyliurh@126.com.