• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    氨基葡萄糖療效評價中的爭議

    2012-12-08 18:08:02張亞同胡欣
    藥品評價 2012年14期
    關(guān)鍵詞:軟骨素安慰劑氨基

    張亞同,胡欣

    衛(wèi)生部北京醫(yī)院藥學部,北京100730

    骨關(guān)節(jié)炎是慢性退行性疾病,病變呈進展性緩慢發(fā)展,是最常見的關(guān)節(jié)炎,以關(guān)節(jié)軟骨磨損、破壞表現(xiàn)為主,臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、關(guān)節(jié)畸形和活動受限。75歲以上人群發(fā)病率約70%~90%,女性較男性發(fā)病早,但最終男性、女性發(fā)病率相似。臨床治療包括非手術(shù)和手術(shù)治療,以非手術(shù)治療為主。其中藥物治療構(gòu)成了非手術(shù)治療的主要組成部分,非甾體抗炎藥以及氨基葡萄糖是骨關(guān)節(jié)炎藥物治療重要選擇。

    1876年德國外科醫(yī)師兼藥劑學家格奧爾格.萊德豪斯(Georg Ledderhose)首先從甲殼素的水解產(chǎn)物中分離出氨基葡萄糖,1939年諾貝爾化學獎得主沃爾特 霍沃思(Walter Haworth)確定氨基葡萄糖的立體結(jié)構(gòu)。氨基葡萄糖(C6H13NO5)又稱氨基葡糖、葡萄糖胺或葡糖胺,是葡萄糖的一個羥基被氨基取代后的化合物。氨基葡萄糖是蛋白質(zhì)或脂類糖基化反應(yīng)中的重要前體。氨基葡萄糖衍生物N-乙酰氨基葡萄糖是甲殼素的單體,甲殼素廣泛存在于節(jié)肢動物的外骨骼以及真菌的細胞壁之中。另一種衍生物N-乙?;谒崾墙M成細菌細胞壁的主要成分。氨基葡萄糖是自然界含量最豐富的單糖之一。

    1 氨基葡萄糖被用于骨關(guān)節(jié)炎治療的藥理學基礎(chǔ)

    氨基葡萄糖為天然的氨基單糖,是蛋白多糖合成的前體物質(zhì),可刺激軟骨細胞產(chǎn)生有正常多聚體結(jié)構(gòu)的蛋白多糖,提高軟骨細胞的修復能力,抑制可損害關(guān)節(jié)軟骨的酶(如膠原酶和磷脂酶A2),并可防止損傷細胞的超氧化物自由基的產(chǎn)生,促進軟骨基質(zhì)的修復和重建,從而緩解骨關(guān)節(jié)疼痛,改善關(guān)節(jié)功能,并延緩病程的發(fā)展[1]。

    2 矛盾的證據(jù)

    一項系統(tǒng)研究發(fā)現(xiàn),多數(shù)證明氨基葡萄糖有療效的研究為商業(yè)資助項目,而大多數(shù)的獨立研究往往未能證明氨基葡萄糖的療效[2]。2005年一項關(guān)于氨基葡萄糖治療骨性關(guān)節(jié)炎的文獻薈萃分析發(fā)現(xiàn),只有羅達藥廠(Rottapharm)生產(chǎn)的氨基葡萄糖在疼痛和功能障礙改善等指標方面證明優(yōu)于安慰劑[3]。然而,剔除低質(zhì)量研究和較老的研究以后,氨基葡萄糖與安慰劑沒有統(tǒng)計學差異[4]。

    在20世紀80年代和90年代,歐洲專利持有人羅達藥廠進行了一系列研究,證實了氨基葡萄糖的療效。但是有文獻指出,這一系列研究多少存在著方法學、納入人群數(shù)量、觀察周期、失訪率較高,盲法不確切等缺點[5,6]。羅達藥廠進行了兩項大型安慰劑對照研究(每組至少納入100名患者),歷時3年,兩項研究均證明了氨基葡萄糖的療效[7,8]。這兩項研究不僅證實氨基葡萄糖能夠改善癥狀,而且可以改善X線片上關(guān)節(jié)間隙變窄。兩項研究認為,氨基葡萄糖與NSAIDs相比,不僅緩解疼痛,而且可以阻止關(guān)節(jié)軟骨的破壞,而關(guān)節(jié)軟骨的破壞是骨關(guān)節(jié)炎的重要特征。若干后繼的研究涉及其他品牌的氨基葡萄糖,研究規(guī)模較小且時間不長,沒有發(fā)現(xiàn)氨基葡萄糖的益處[9,10]。

    由于這些矛盾的研究結(jié)果,Richie 等在2003年進行了一項薈萃分析,發(fā)現(xiàn)氨基葡萄糖可以改善WOMAC ( the Western Ontario and McMaster Universities)關(guān)節(jié)炎指數(shù)或Lequesne 指數(shù),另外分析認為氨基葡萄糖有較好的耐受性[11]。

    同樣鑒于這些矛盾的研究結(jié)果,美國NIH資助了一項多中心研究(the GAIT trial),比較了氨基葡萄糖(鹽酸鹽)、硫酸軟骨素、二者合用、塞來昔布和安慰劑在緩解骨關(guān)節(jié)炎疼痛方面的研究。本研究結(jié)果發(fā)表在2006年NEJM上,顯示鹽酸氨基葡萄糖、硫酸軟骨素或兩者合用在改善骨關(guān)節(jié)炎患者臨床癥狀方面并不優(yōu)于安慰劑[12]。雖然研究中氨基葡萄糖和軟骨素并沒有有效地緩解骨性關(guān)節(jié)炎患者疼痛等癥狀,但是本研究也有一定的局限性,因為研究納入的多數(shù)患者只表現(xiàn)為輕微的疼痛(因此即使癥狀改善也可能表現(xiàn)不明顯),另外安慰劑組出現(xiàn)較高的臨床緩解率(60%)。因此本研究對中度至重度疼痛的患者進行亞組分析, 發(fā)現(xiàn)氨基葡萄糖和硫酸軟骨素合用相對于安慰劑組可顯著改善癥狀(79.2% vs 54%; P=0.002)。

    在隨后的編者按中,Marc Hochberg博士指出,“GAIT研究沒有對硫酸氨基葡萄糖進行評估,代之以鹽酸氨基葡萄糖作為研究藥物,這樣在結(jié)果評估時需要注意可能產(chǎn)生的局限性[13]”。在美國內(nèi)科醫(yī)師用藥手冊(PDR)中,藥理學家認為氨基葡萄糖(包括鹽酸鹽或硫酸鹽)不太可能參與骨關(guān)節(jié)中氨基葡萄糖的代謝。因此,氨基葡萄糖是否有效的問題仍然存在。

    2007年進行的一項持續(xù)6個月的隨機雙盲,多中心臨床研究進一步評估了硫酸氨基葡萄糖1500mg每天1次與安慰劑組和對乙酰氨基酚相比在膝骨關(guān)節(jié)炎患者中的療效(GUIDE研究)。結(jié)果表明,硫酸氨基葡萄糖與安慰劑組和陽性對照藥相比,顯著改善患者Lequesne指數(shù)。二級研究(Secondary analyses)表明,硫酸氨基葡萄糖在OARSI 反映指數(shù)方面同樣優(yōu)于安慰劑組和陽性對照藥[14]。

    隨后,即2007年另一項針對氨基葡萄糖的meta分析發(fā)表,結(jié)論依然是鹽酸氨基葡萄糖無效,而關(guān)于硫酸氨基葡萄糖的療效,由于納入的各項臨床研究之間異質(zhì)性太大而難以得到最終結(jié)論[15]。針對這篇文章,不斷有學者提出質(zhì)疑,JY Reginster醫(yī)師發(fā)表評論,認為作者系統(tǒng)評價存在缺陷,如把研究設(shè)計不同的研究一起納入進來進行分析,以及持續(xù)4周和持續(xù)3年的研究混在一起分析。肌肉注射給藥,關(guān)節(jié)腔給藥和口服藥物比較,以及納入太多80年代質(zhì)量低下的小樣本研究[16]。

    2009年一項綜述認為“很少有證據(jù)表明,氨基葡萄糖在恢復關(guān)節(jié)軟骨功能方面優(yōu)于安慰劑治療[17]”。另外一篇綜述認為氨基葡萄糖和硫酸軟骨素聯(lián)合應(yīng)用可以緩解疼痛[18]。2010年一項薈萃分析發(fā)表在英國醫(yī)學雜志,認為“與安慰劑相比,氨基葡萄糖,硫酸軟骨素,及其聯(lián)合應(yīng)用,不減輕關(guān)節(jié)疼痛或影響關(guān)節(jié)間隙變窄,不建議衛(wèi)生部門和醫(yī)療保險公司在保險方面覆蓋氨基葡萄糖及其各種制劑。不鼓勵醫(yī)師對既往沒有應(yīng)用本藥的患者開具氨基葡萄糖的處方[19]。

    但是2010年(國際骨關(guān)節(jié)炎研究協(xié)會)OARSI推薦硫酸氨基葡萄糖為治療中度骨性關(guān)節(jié)炎的藥物[20]。同樣,歐洲風濕病治療指南對膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎推薦應(yīng)用硫酸氨基葡萄糖(證據(jù)等級1A,推薦等級A)[21]。

    3 安全性

    關(guān)于氨基葡萄糖治療骨關(guān)節(jié)炎的安全性,總體上講,無論是大規(guī)模的臨床試驗還是藥品上市后的使用情況均顯示氨基葡糖的安全性較好,無明顯的不良反應(yīng)。12個隨機對照臨床試驗中1486例氨基葡萄糖治療的患者僅48例出現(xiàn)氨基葡萄糖相關(guān)的不良反應(yīng),其中僅7例需停藥[22]。其不良反應(yīng)主要是胃腸道反應(yīng)(包括上腹痛、燒心感、腹瀉等)以及皮膚搔癢、面部潮紅及乏力等,停藥后均好轉(zhuǎn)。

    4 法律地位

    美國FDA沒有批準氨基葡萄糖作為藥品銷售和生產(chǎn),但是可以作為膳食添加劑進行銷售。歐洲大部分國家批準氨基葡萄糖作為藥品生產(chǎn)和銷售。我國批準了鹽酸氨基葡萄糖和硫酸氨基葡萄糖的各種口服劑型。

    5 藥師觀點

    綜合歷年證據(jù),可以肯定鹽酸氨基葡萄糖治療價值臨床證據(jù)不足。硫酸氨基葡萄糖,在其原研廠家羅達藥廠的不懈努力下,用證據(jù)證明了其有效性。排除利益沖突,可以認定硫酸氨基葡萄糖有一定的療效并且在歐洲得到肯定。產(chǎn)品說明書中,氨基葡萄糖的適應(yīng)證是“適用于全身各個部位的骨關(guān)節(jié)炎,如膝關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)、以及腕、脊柱、手、肩關(guān)節(jié)和踝關(guān)節(jié)等”,有應(yīng)用指證過寬的嫌疑。醫(yī)保目錄中注明氨基葡萄糖“限于門診的重度的骨關(guān)節(jié)炎患者”。結(jié)合證據(jù),藥師建議可以對中、重度的骨關(guān)節(jié)炎患者應(yīng)用本藥,對輕度的骨關(guān)節(jié)炎患者,療效以及經(jīng)濟學價值仍有待商榷。

    [1]Setnikar I, Rovati LC.Absorption, distribution,metabolism and excretion of glucosamine sulfate. A review[J]. Arzneimittelforschung, 2001,51(9):699-725.

    [2]Vlad SC, LaValley MP, McAlindon TE, et al. Glucosamine for Pain in Osteoarthritis; Why Do Trial Results Differ?[J].Arthritis & Rheumatism, 2007,56 (7): 2267-77.

    [3]Towheed TE, Maxwell L, Anastassiades TP, et al.Glucosamine therapy for treating osteoarthritis[J].Cochrane Database Syst Rev, 2005, (2):CD002946.

    [4]Dahmer S, Schiller RM. Glucosamine. Am Fam Physician,2008, 78(4):471-6.

    [5]Adams ME. Hype about glucosamine[J]. Lancet, 1999,354(9176):353-4.

    [6]McAlindon TE, LaValley MP, Gulin JP, et al. Glucosamine and chondroitin for treatment of osteoarthritis: a systematic quality assessment and meta-analysis[J].JAMA, 2000, 283(11):1469-75.

    [7]Reginster JY, Deroisy R, Rovati LC, et al. Long-term effects of glucosamine sulphate on osteoarthritis progression: a randomised, placebo-controlled clinical trial[J]. Lancet, 2001, 357(9252):251-6.

    [8]Pavelká K, Gatterová J, Olejarová M, et al.Glucosamine sulfate use and delay of progression of knee osteoarthritis: a 3-year, randomized, placebocontrolled, double-blind study[J]. Arch Intern Med,2002, 162(18):2113-23.

    [9]Hughes R, Carr A. A randomized, double-blind, placebocontrolled trial of glucosamine sulphate as an analgesic in osteoarthritis of the knee[J].Rheumatology(Oxford), 2002, 41(3):279-84.

    [10]Cibere J, Kopec JA, Thorne A, et al. Randomized,double-blind, placebo-controlled glucosamine discontinuation trial in knee osteoarthritis[J].Arthritis Rheum, 2004, 51(5):738-45.

    [11]Richy F, Bruyere O, Ethgen O, et al. Structural and symptomatic efficacy of glucosamine and chondroitin in knee osteoarthritis: a comprehensive meta-analysis[J].Arch Intern Med, 2003, 163(13):1514-22.

    [12]Clegg DO, Reda DJ, Harris CL, et al. Glucosamine,chondroitin sulfate, and the two in combination for painful knee osteoarthritis.N Engl J Med, 2006, 354(8):795-808.

    [13]Hochberg MC. Nutritional supplements for knee osteoarthritis--still no resolution[J]. N Engl J Med, 2006, 354(8):858-60.

    [14]Herrero-Beaumont G, Ivorra JA, Del Carmen Trabado M,et al. Glucosamine sulfate in the treatment of knee osteoarthritis symptoms: a randomized, double-blind,placebo-controlled study using acetaminophen as a side comparator[J]. Arthritis Rheum, 2007, 56 (2): 555-67.

    [15]Vlad SC, LaValley MP, McAlindon TE, et al. Glucosamine for pain in osteoarthritis: why do trial results differ?[J].Arthritis and Rheumatism, 2007, 56 (7): 2267-77.

    [16]Reginster JY. The efficacy of glucosamine sulfate in osteoarthritis: financial and nonfinancial conflict of interest[J]. Arthritis and Rheumatism, 2007, 56 (7): 2105-10.

    [17]Kirkham SG, Samarasinghe RK. Review article: Glucosamine[J].J Orthop Surg (Hong Kong), 2009, 17(1):72-6.

    [18]Vangsness Jr, C. Spiker, W. Erickson, J. A review of evidence-based medicine for glucosamine and chondroitin sulfate use in knee osteoarthritis[J]. Arthroscopy,2009, 25 (1): 86-94.

    [19]Wandel S, Jüni P, Tendal B, Nüesch E, et al. Effects of glucosamine, chondroitin, or placebo in patients with osteoarthritis of hip or knee: network metaanalysis[J]. BMJ, 2010, 341:c4675.

    [20]Zhang W, Nuki G, Moskowitz RW,et al.OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis: part III: Changes in evidence following systematic cumulative update of research published through January 2009[J]. Osteoarthritis Cartilage, 2010, 18(4):476-99.

    [21]Reginster JY. The efficacy of glucosamine sulfate in osteoarthritis: financial and nonfinancial conflict of interest[J]. Arthritis and Rheumatism, 2007, 56 (7): 2105-10.

    [22]Twoheed TE, Anastassiades TP. Glucosamine therapy for osteoarthritis[J ]. J Rheumatol, 1999, 26 (11): 2294 - 2297.

    猜你喜歡
    軟骨素安慰劑氨基
    豬δ冠狀病毒氨基肽酶N的研究進展
    淺談硫酸軟骨素鈉及其在保健食品中的質(zhì)量控制
    中國食品(2021年18期)2021-09-28 23:30:29
    “神藥”有時真管用
    為什么假冒“神藥”有時真管用
    祝您健康(2019年3期)2019-03-22 08:57:08
    跟蹤導練(3)
    跟蹤導練(三)2
    三種方法測定鯊魚硫酸軟骨素鈉含量的比較
    相轉(zhuǎn)移催化合成2-氨基異煙酸
    2-(N-甲氧基)亞氨基-2-苯基乙酸異松蒎酯的合成及表征
    含有1-氨基蒽醌基團的α-氨基磷酸酯的合成及其路線研究
    日本一区二区免费在线视频| 久久久久久久精品精品| 久久久久久久久久久久大奶| 国产精品久久久av美女十八| 日本欧美国产在线视频| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 波野结衣二区三区在线| 国产深夜福利视频在线观看| 9191精品国产免费久久| 亚洲伊人久久精品综合| 在线看a的网站| 午夜免费男女啪啪视频观看| 一区二区三区激情视频| 亚洲,一卡二卡三卡| 精品一区二区免费观看| 男女下面插进去视频免费观看| 日韩精品免费视频一区二区三区| 一区二区三区激情视频| 午夜日韩欧美国产| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 亚洲av中文av极速乱| 啦啦啦 在线观看视频| 丁香六月天网| 一二三四在线观看免费中文在| 久久综合国产亚洲精品| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 国产免费现黄频在线看| 国产精品香港三级国产av潘金莲 | 制服丝袜香蕉在线| 1024香蕉在线观看| 在线亚洲精品国产二区图片欧美| 一本久久精品| 丰满乱子伦码专区| 99香蕉大伊视频| av.在线天堂| 国产探花极品一区二区| 亚洲图色成人| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 久久久久久久久免费视频了| 99热网站在线观看| 日韩大码丰满熟妇| 久久精品人人爽人人爽视色| 美女午夜性视频免费| 婷婷色av中文字幕| av不卡在线播放| 久久久久久久久免费视频了| 国产成人免费观看mmmm| 日韩一本色道免费dvd| 久久久久久久久久久免费av| 久热这里只有精品99| 亚洲av成人不卡在线观看播放网 | videosex国产| 一区福利在线观看| 欧美 日韩 精品 国产| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 久久久久人妻精品一区果冻| 99久久精品国产亚洲精品| 亚洲av国产av综合av卡| 夫妻性生交免费视频一级片| 精品一品国产午夜福利视频| 国产精品久久久久久久久免| 欧美国产精品va在线观看不卡| 午夜免费鲁丝| 可以免费在线观看a视频的电影网站 | 波野结衣二区三区在线| 亚洲成人国产一区在线观看 | 欧美日韩亚洲高清精品| 国产老妇伦熟女老妇高清| 一二三四中文在线观看免费高清| 国产男女内射视频| 精品国产一区二区久久| 一区二区三区精品91| 欧美xxⅹ黑人| 五月开心婷婷网| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 国产免费又黄又爽又色| 三上悠亚av全集在线观看| 99热全是精品| 亚洲中文av在线| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 国产视频首页在线观看| 日本wwww免费看| 大香蕉久久网| 精品亚洲成a人片在线观看| 午夜免费鲁丝| 欧美少妇被猛烈插入视频| 亚洲伊人久久精品综合| 两性夫妻黄色片| 国产精品久久久久久人妻精品电影 | 毛片一级片免费看久久久久| 亚洲国产精品一区三区| av又黄又爽大尺度在线免费看| 日韩伦理黄色片| 婷婷色麻豆天堂久久| 亚洲七黄色美女视频| 国产成人精品福利久久| 少妇被粗大的猛进出69影院| 少妇精品久久久久久久| 亚洲精品国产av蜜桃| 国产精品一二三区在线看| 曰老女人黄片| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲 | 一区二区三区乱码不卡18| 一本色道久久久久久精品综合| 一级,二级,三级黄色视频| 人体艺术视频欧美日本| 欧美黑人欧美精品刺激| 在线观看免费视频网站a站| 国产av一区二区精品久久| 欧美日韩精品网址| 色播在线永久视频| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 操美女的视频在线观看| 99香蕉大伊视频| 亚洲美女黄色视频免费看| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 黄频高清免费视频| 天天添夜夜摸| 亚洲人成网站在线观看播放| 国产老妇伦熟女老妇高清| 国产成人91sexporn| 国产欧美亚洲国产| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 国产精品免费大片| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 悠悠久久av| 久久久久久久久免费视频了| 亚洲av中文av极速乱| 精品一品国产午夜福利视频| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 精品国产一区二区久久| 久久久久精品人妻al黑| 精品一品国产午夜福利视频| 一级毛片我不卡| 国产一区二区 视频在线| 热re99久久国产66热| 成人影院久久| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 久久久欧美国产精品| 亚洲久久久国产精品| 日韩精品有码人妻一区| 成人午夜精彩视频在线观看| 色播在线永久视频| 久久性视频一级片| 久热这里只有精品99| 五月天丁香电影| 国产精品亚洲av一区麻豆 | 久久青草综合色| 亚洲精品久久午夜乱码| 成人亚洲精品一区在线观看| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 色综合欧美亚洲国产小说| 国产免费福利视频在线观看| 啦啦啦 在线观看视频| 亚洲在久久综合| 男人操女人黄网站| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 亚洲欧美色中文字幕在线| 精品免费久久久久久久清纯 | 男女高潮啪啪啪动态图| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 1024香蕉在线观看| 免费人妻精品一区二区三区视频| 人人澡人人妻人| 天天躁日日躁夜夜躁夜夜| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀 | 国产av国产精品国产| 亚洲国产成人一精品久久久| 99国产综合亚洲精品| 最近最新中文字幕免费大全7| 无限看片的www在线观看| 午夜福利视频在线观看免费| 亚洲成人手机| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| av网站免费在线观看视频| 精品一区在线观看国产| 国产深夜福利视频在线观看| 日韩av在线免费看完整版不卡| 人人澡人人妻人| 日日啪夜夜爽| 18在线观看网站| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 在线观看人妻少妇| 久久精品亚洲av国产电影网| 亚洲欧美清纯卡通| 亚洲,欧美,日韩| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 少妇被粗大的猛进出69影院| 日本色播在线视频| 久久久久网色| 大香蕉久久网| 国产精品 欧美亚洲| 在线观看www视频免费| 国产精品.久久久| 大码成人一级视频| 国产精品一区二区精品视频观看| 国产精品久久久久久精品电影小说| 精品一区二区三卡| 国产男女内射视频| 一级片免费观看大全| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 免费观看人在逋| 国产一区二区三区综合在线观看| 免费看不卡的av| 秋霞在线观看毛片| 美女大奶头黄色视频| 一级片免费观看大全| 91成人精品电影| 中文欧美无线码| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 男女下面插进去视频免费观看| 9191精品国产免费久久| 日韩中文字幕视频在线看片| 国产黄频视频在线观看| 大香蕉久久成人网| 90打野战视频偷拍视频| 欧美97在线视频| 波野结衣二区三区在线| 黄色一级大片看看| 伦理电影大哥的女人| 免费观看av网站的网址| 人妻一区二区av| 满18在线观看网站| 日韩大码丰满熟妇| 99热网站在线观看| 9色porny在线观看| 看免费av毛片| 韩国av在线不卡| 午夜福利视频在线观看免费| 国产av一区二区精品久久| 在线免费观看不下载黄p国产| www.自偷自拍.com| 青春草视频在线免费观看| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 日本vs欧美在线观看视频| 卡戴珊不雅视频在线播放| 亚洲五月色婷婷综合| 亚洲第一av免费看| 午夜福利免费观看在线| 中文天堂在线官网| 国产精品 欧美亚洲| 一本大道久久a久久精品| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 免费黄频网站在线观看国产| 色网站视频免费| 青草久久国产| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 在线观看国产h片| 精品久久蜜臀av无| 我的亚洲天堂| 在线 av 中文字幕| 三上悠亚av全集在线观看| 精品亚洲成a人片在线观看| 亚洲久久久国产精品| 最新的欧美精品一区二区| 亚洲av福利一区| 丝袜美足系列| 亚洲精品成人av观看孕妇| 少妇精品久久久久久久| 九草在线视频观看| 久久性视频一级片| 伦理电影免费视频| 国产老妇伦熟女老妇高清| 丝袜喷水一区| 亚洲av日韩精品久久久久久密 | 青春草国产在线视频| 欧美黄色片欧美黄色片| 午夜日本视频在线| av天堂久久9| 麻豆乱淫一区二区| 深夜精品福利| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 亚洲精品国产色婷婷电影| 最近的中文字幕免费完整| 在线观看免费视频网站a站| 久久国产精品大桥未久av| 电影成人av| 欧美国产精品一级二级三级| 下体分泌物呈黄色| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 美女大奶头黄色视频| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看 | 欧美日韩国产mv在线观看视频| avwww免费| 男人操女人黄网站| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 国产在线一区二区三区精| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 国产1区2区3区精品| 天天影视国产精品| 18在线观看网站| 极品人妻少妇av视频| 久久性视频一级片| av国产久精品久网站免费入址| 精品一区二区三卡| 免费人妻精品一区二区三区视频| 国精品久久久久久国模美| 国产野战对白在线观看| 国产黄色免费在线视频| 大片免费播放器 马上看| 国产一区有黄有色的免费视频| 伊人亚洲综合成人网| 亚洲国产中文字幕在线视频| 卡戴珊不雅视频在线播放| 精品人妻一区二区三区麻豆| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线| 狂野欧美激情性xxxx| a级毛片黄视频| 国产一卡二卡三卡精品 | 2018国产大陆天天弄谢| 久久精品亚洲熟妇少妇任你| 一区二区三区四区激情视频| 欧美日韩精品网址| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 嫩草影视91久久| 亚洲男人天堂网一区| 国产 一区精品| 久久久精品94久久精品| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 黄片播放在线免费| 精品人妻一区二区三区麻豆| 亚洲一码二码三码区别大吗| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 在线亚洲精品国产二区图片欧美| 在线看a的网站| 国产片内射在线| 美女视频免费永久观看网站| www.av在线官网国产| 亚洲熟女精品中文字幕| 欧美黑人欧美精品刺激| 丝袜人妻中文字幕| 亚洲精品久久午夜乱码| 免费黄网站久久成人精品| 久久国产精品大桥未久av| 国产亚洲欧美精品永久| 五月天丁香电影| 性高湖久久久久久久久免费观看| 99久久精品国产亚洲精品| 高清欧美精品videossex| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 国产亚洲最大av| 久久精品久久久久久久性| 国产在线免费精品| 国产极品粉嫩免费观看在线| 人妻人人澡人人爽人人| 1024香蕉在线观看| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 男人爽女人下面视频在线观看| 人妻 亚洲 视频| 看非洲黑人一级黄片| 人妻人人澡人人爽人人| 亚洲精品一二三| 中文欧美无线码| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 精品人妻在线不人妻| 亚洲美女视频黄频| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| av国产精品久久久久影院| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| av福利片在线| 高清欧美精品videossex| h视频一区二区三区| 在线观看免费午夜福利视频| 免费日韩欧美在线观看| 岛国毛片在线播放| 亚洲美女黄色视频免费看| 一本大道久久a久久精品| 久热这里只有精品99| 午夜老司机福利片| 亚洲精品日本国产第一区| 秋霞伦理黄片| 精品国产一区二区久久| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲 | 亚洲av综合色区一区| 少妇被粗大的猛进出69影院| 久久精品亚洲av国产电影网| av一本久久久久| 欧美 日韩 精品 国产| 另类亚洲欧美激情| av在线观看视频网站免费| 久久97久久精品| 久久久久久人妻| 久久精品国产亚洲av涩爱| 免费少妇av软件| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 两个人看的免费小视频| 18禁动态无遮挡网站| 最近中文字幕2019免费版| 午夜激情久久久久久久| 亚洲伊人色综图| 国产精品久久久久久人妻精品电影 | 亚洲精品第二区| 国产在线视频一区二区| 国产成人精品久久二区二区91 | 欧美日韩精品网址| 性高湖久久久久久久久免费观看| 精品一区在线观看国产| tube8黄色片| 波多野结衣一区麻豆| 国产黄色视频一区二区在线观看| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 免费av中文字幕在线| 18禁观看日本| 男女之事视频高清在线观看 | 热re99久久精品国产66热6| 丝袜美腿诱惑在线| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看 | 久久久精品区二区三区| 亚洲在久久综合| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 国产老妇伦熟女老妇高清| 男女床上黄色一级片免费看| 色婷婷av一区二区三区视频| 97人妻天天添夜夜摸| 大陆偷拍与自拍| 久久久久人妻精品一区果冻| 精品人妻在线不人妻| 成人国语在线视频| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 免费观看av网站的网址| 亚洲av福利一区| 国产日韩欧美视频二区| 看免费成人av毛片| 日日撸夜夜添| 一本大道久久a久久精品| 久久毛片免费看一区二区三区| 香蕉国产在线看| 99久久综合免费| 美女午夜性视频免费| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 我的亚洲天堂| 男人添女人高潮全过程视频| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 热99国产精品久久久久久7| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 1024视频免费在线观看| 欧美97在线视频| 又大又黄又爽视频免费| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 日本wwww免费看| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 亚洲国产欧美在线一区| h视频一区二区三区| www.熟女人妻精品国产| 欧美黄色片欧美黄色片| 丁香六月欧美| 国产精品av久久久久免费| 在线 av 中文字幕| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 国产一级毛片在线| 免费在线观看黄色视频的| 久久久久久人妻| 中文字幕色久视频| 青春草视频在线免费观看| 青春草亚洲视频在线观看| 十八禁网站网址无遮挡| av卡一久久| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 97精品久久久久久久久久精品| 亚洲精品,欧美精品| 久久人人97超碰香蕉20202| av片东京热男人的天堂| 国产色婷婷99| 久久影院123| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲 | 最近的中文字幕免费完整| 波多野结衣一区麻豆| 十八禁高潮呻吟视频| xxx大片免费视频| 熟女av电影| 精品少妇内射三级| 大话2 男鬼变身卡| 天堂俺去俺来也www色官网| 欧美日韩一级在线毛片| 精品亚洲成国产av| 亚洲精品国产色婷婷电影| www.av在线官网国产| 超碰成人久久| 国产黄频视频在线观看| 亚洲av在线观看美女高潮| 亚洲综合色网址| kizo精华| 中文字幕高清在线视频| 欧美精品一区二区大全| 国产亚洲av高清不卡| 少妇人妻 视频| 国产精品香港三级国产av潘金莲 | 蜜桃国产av成人99| 国产一区二区在线观看av| 日韩精品免费视频一区二区三区| 国产一区二区 视频在线| 欧美最新免费一区二区三区| 国产精品一区二区精品视频观看| 少妇被粗大猛烈的视频| 精品亚洲成国产av| av天堂久久9| 久久久国产精品麻豆| 色婷婷久久久亚洲欧美| 成人黄色视频免费在线看| 日日啪夜夜爽| 国产人伦9x9x在线观看| 免费高清在线观看日韩| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 又大又黄又爽视频免费| h视频一区二区三区| 国产av国产精品国产| 满18在线观看网站| 如何舔出高潮| 少妇的丰满在线观看| 国产毛片在线视频| 一本大道久久a久久精品| 久久99精品国语久久久| 欧美 日韩 精品 国产| xxx大片免费视频| 在线精品无人区一区二区三| 2021少妇久久久久久久久久久| 这个男人来自地球电影免费观看 | 亚洲av福利一区| 十八禁网站网址无遮挡| 在线 av 中文字幕| 99精品久久久久人妻精品| 青春草视频在线免费观看| av国产精品久久久久影院| 成人毛片60女人毛片免费| 久久久久久免费高清国产稀缺| 最近最新中文字幕免费大全7| 尾随美女入室| 欧美人与性动交α欧美软件| 在线观看免费日韩欧美大片| 午夜福利视频在线观看免费| 天堂8中文在线网| 欧美xxⅹ黑人| 蜜桃国产av成人99| 久久久国产一区二区| 天天影视国产精品| av国产精品久久久久影院| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 18禁观看日本| 精品一区在线观看国产| 叶爱在线成人免费视频播放| 97精品久久久久久久久久精品| 少妇人妻久久综合中文| 在线观看www视频免费| 成年女人毛片免费观看观看9 | 满18在线观看网站| 在线亚洲精品国产二区图片欧美| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 欧美日韩精品网址| 日韩制服骚丝袜av| 亚洲人成网站在线观看播放| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 久久性视频一级片| 日本欧美视频一区| 免费观看性生交大片5| 伊人亚洲综合成人网| 亚洲av在线观看美女高潮| 搡老乐熟女国产| 中文字幕人妻丝袜制服| 欧美 日韩 精品 国产| 男女边吃奶边做爰视频| 看十八女毛片水多多多| 老司机在亚洲福利影院| 精品一区二区免费观看| a级片在线免费高清观看视频| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 欧美精品一区二区免费开放| 亚洲国产看品久久| 嫩草影院入口| 青草久久国产| 国产精品香港三级国产av潘金莲 | 国产野战对白在线观看| 天美传媒精品一区二区| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 三上悠亚av全集在线观看| 亚洲中文av在线| 美国免费a级毛片| 永久免费av网站大全| 中文欧美无线码| 热re99久久精品国产66热6| 免费高清在线观看视频在线观看| 热re99久久精品国产66热6| 免费在线观看黄色视频的| 久久久国产欧美日韩av| 国产精品免费大片| 久久久久精品人妻al黑| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 中文天堂在线官网| 午夜精品国产一区二区电影| 午夜激情久久久久久久| 欧美日本中文国产一区发布| 五月天丁香电影| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频 | 高清av免费在线| 亚洲男人天堂网一区| 一二三四中文在线观看免费高清| 国产精品.久久久| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 国产精品 国内视频| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 美女主播在线视频| 高清在线视频一区二区三区| 爱豆传媒免费全集在线观看| 另类亚洲欧美激情| 美女福利国产在线| 永久免费av网站大全|