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    氨基葡萄糖療效評價中的爭議

    2012-12-08 18:08:02張亞同胡欣
    藥品評價 2012年14期
    關(guān)鍵詞:軟骨素安慰劑氨基

    張亞同,胡欣

    衛(wèi)生部北京醫(yī)院藥學部,北京100730

    骨關(guān)節(jié)炎是慢性退行性疾病,病變呈進展性緩慢發(fā)展,是最常見的關(guān)節(jié)炎,以關(guān)節(jié)軟骨磨損、破壞表現(xiàn)為主,臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、關(guān)節(jié)畸形和活動受限。75歲以上人群發(fā)病率約70%~90%,女性較男性發(fā)病早,但最終男性、女性發(fā)病率相似。臨床治療包括非手術(shù)和手術(shù)治療,以非手術(shù)治療為主。其中藥物治療構(gòu)成了非手術(shù)治療的主要組成部分,非甾體抗炎藥以及氨基葡萄糖是骨關(guān)節(jié)炎藥物治療重要選擇。

    1876年德國外科醫(yī)師兼藥劑學家格奧爾格.萊德豪斯(Georg Ledderhose)首先從甲殼素的水解產(chǎn)物中分離出氨基葡萄糖,1939年諾貝爾化學獎得主沃爾特 霍沃思(Walter Haworth)確定氨基葡萄糖的立體結(jié)構(gòu)。氨基葡萄糖(C6H13NO5)又稱氨基葡糖、葡萄糖胺或葡糖胺,是葡萄糖的一個羥基被氨基取代后的化合物。氨基葡萄糖是蛋白質(zhì)或脂類糖基化反應(yīng)中的重要前體。氨基葡萄糖衍生物N-乙酰氨基葡萄糖是甲殼素的單體,甲殼素廣泛存在于節(jié)肢動物的外骨骼以及真菌的細胞壁之中。另一種衍生物N-乙?;谒崾墙M成細菌細胞壁的主要成分。氨基葡萄糖是自然界含量最豐富的單糖之一。

    1 氨基葡萄糖被用于骨關(guān)節(jié)炎治療的藥理學基礎(chǔ)

    氨基葡萄糖為天然的氨基單糖,是蛋白多糖合成的前體物質(zhì),可刺激軟骨細胞產(chǎn)生有正常多聚體結(jié)構(gòu)的蛋白多糖,提高軟骨細胞的修復能力,抑制可損害關(guān)節(jié)軟骨的酶(如膠原酶和磷脂酶A2),并可防止損傷細胞的超氧化物自由基的產(chǎn)生,促進軟骨基質(zhì)的修復和重建,從而緩解骨關(guān)節(jié)疼痛,改善關(guān)節(jié)功能,并延緩病程的發(fā)展[1]。

    2 矛盾的證據(jù)

    一項系統(tǒng)研究發(fā)現(xiàn),多數(shù)證明氨基葡萄糖有療效的研究為商業(yè)資助項目,而大多數(shù)的獨立研究往往未能證明氨基葡萄糖的療效[2]。2005年一項關(guān)于氨基葡萄糖治療骨性關(guān)節(jié)炎的文獻薈萃分析發(fā)現(xiàn),只有羅達藥廠(Rottapharm)生產(chǎn)的氨基葡萄糖在疼痛和功能障礙改善等指標方面證明優(yōu)于安慰劑[3]。然而,剔除低質(zhì)量研究和較老的研究以后,氨基葡萄糖與安慰劑沒有統(tǒng)計學差異[4]。

    在20世紀80年代和90年代,歐洲專利持有人羅達藥廠進行了一系列研究,證實了氨基葡萄糖的療效。但是有文獻指出,這一系列研究多少存在著方法學、納入人群數(shù)量、觀察周期、失訪率較高,盲法不確切等缺點[5,6]。羅達藥廠進行了兩項大型安慰劑對照研究(每組至少納入100名患者),歷時3年,兩項研究均證明了氨基葡萄糖的療效[7,8]。這兩項研究不僅證實氨基葡萄糖能夠改善癥狀,而且可以改善X線片上關(guān)節(jié)間隙變窄。兩項研究認為,氨基葡萄糖與NSAIDs相比,不僅緩解疼痛,而且可以阻止關(guān)節(jié)軟骨的破壞,而關(guān)節(jié)軟骨的破壞是骨關(guān)節(jié)炎的重要特征。若干后繼的研究涉及其他品牌的氨基葡萄糖,研究規(guī)模較小且時間不長,沒有發(fā)現(xiàn)氨基葡萄糖的益處[9,10]。

    由于這些矛盾的研究結(jié)果,Richie 等在2003年進行了一項薈萃分析,發(fā)現(xiàn)氨基葡萄糖可以改善WOMAC ( the Western Ontario and McMaster Universities)關(guān)節(jié)炎指數(shù)或Lequesne 指數(shù),另外分析認為氨基葡萄糖有較好的耐受性[11]。

    同樣鑒于這些矛盾的研究結(jié)果,美國NIH資助了一項多中心研究(the GAIT trial),比較了氨基葡萄糖(鹽酸鹽)、硫酸軟骨素、二者合用、塞來昔布和安慰劑在緩解骨關(guān)節(jié)炎疼痛方面的研究。本研究結(jié)果發(fā)表在2006年NEJM上,顯示鹽酸氨基葡萄糖、硫酸軟骨素或兩者合用在改善骨關(guān)節(jié)炎患者臨床癥狀方面并不優(yōu)于安慰劑[12]。雖然研究中氨基葡萄糖和軟骨素并沒有有效地緩解骨性關(guān)節(jié)炎患者疼痛等癥狀,但是本研究也有一定的局限性,因為研究納入的多數(shù)患者只表現(xiàn)為輕微的疼痛(因此即使癥狀改善也可能表現(xiàn)不明顯),另外安慰劑組出現(xiàn)較高的臨床緩解率(60%)。因此本研究對中度至重度疼痛的患者進行亞組分析, 發(fā)現(xiàn)氨基葡萄糖和硫酸軟骨素合用相對于安慰劑組可顯著改善癥狀(79.2% vs 54%; P=0.002)。

    在隨后的編者按中,Marc Hochberg博士指出,“GAIT研究沒有對硫酸氨基葡萄糖進行評估,代之以鹽酸氨基葡萄糖作為研究藥物,這樣在結(jié)果評估時需要注意可能產(chǎn)生的局限性[13]”。在美國內(nèi)科醫(yī)師用藥手冊(PDR)中,藥理學家認為氨基葡萄糖(包括鹽酸鹽或硫酸鹽)不太可能參與骨關(guān)節(jié)中氨基葡萄糖的代謝。因此,氨基葡萄糖是否有效的問題仍然存在。

    2007年進行的一項持續(xù)6個月的隨機雙盲,多中心臨床研究進一步評估了硫酸氨基葡萄糖1500mg每天1次與安慰劑組和對乙酰氨基酚相比在膝骨關(guān)節(jié)炎患者中的療效(GUIDE研究)。結(jié)果表明,硫酸氨基葡萄糖與安慰劑組和陽性對照藥相比,顯著改善患者Lequesne指數(shù)。二級研究(Secondary analyses)表明,硫酸氨基葡萄糖在OARSI 反映指數(shù)方面同樣優(yōu)于安慰劑組和陽性對照藥[14]。

    隨后,即2007年另一項針對氨基葡萄糖的meta分析發(fā)表,結(jié)論依然是鹽酸氨基葡萄糖無效,而關(guān)于硫酸氨基葡萄糖的療效,由于納入的各項臨床研究之間異質(zhì)性太大而難以得到最終結(jié)論[15]。針對這篇文章,不斷有學者提出質(zhì)疑,JY Reginster醫(yī)師發(fā)表評論,認為作者系統(tǒng)評價存在缺陷,如把研究設(shè)計不同的研究一起納入進來進行分析,以及持續(xù)4周和持續(xù)3年的研究混在一起分析。肌肉注射給藥,關(guān)節(jié)腔給藥和口服藥物比較,以及納入太多80年代質(zhì)量低下的小樣本研究[16]。

    2009年一項綜述認為“很少有證據(jù)表明,氨基葡萄糖在恢復關(guān)節(jié)軟骨功能方面優(yōu)于安慰劑治療[17]”。另外一篇綜述認為氨基葡萄糖和硫酸軟骨素聯(lián)合應(yīng)用可以緩解疼痛[18]。2010年一項薈萃分析發(fā)表在英國醫(yī)學雜志,認為“與安慰劑相比,氨基葡萄糖,硫酸軟骨素,及其聯(lián)合應(yīng)用,不減輕關(guān)節(jié)疼痛或影響關(guān)節(jié)間隙變窄,不建議衛(wèi)生部門和醫(yī)療保險公司在保險方面覆蓋氨基葡萄糖及其各種制劑。不鼓勵醫(yī)師對既往沒有應(yīng)用本藥的患者開具氨基葡萄糖的處方[19]。

    但是2010年(國際骨關(guān)節(jié)炎研究協(xié)會)OARSI推薦硫酸氨基葡萄糖為治療中度骨性關(guān)節(jié)炎的藥物[20]。同樣,歐洲風濕病治療指南對膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎推薦應(yīng)用硫酸氨基葡萄糖(證據(jù)等級1A,推薦等級A)[21]。

    3 安全性

    關(guān)于氨基葡萄糖治療骨關(guān)節(jié)炎的安全性,總體上講,無論是大規(guī)模的臨床試驗還是藥品上市后的使用情況均顯示氨基葡糖的安全性較好,無明顯的不良反應(yīng)。12個隨機對照臨床試驗中1486例氨基葡萄糖治療的患者僅48例出現(xiàn)氨基葡萄糖相關(guān)的不良反應(yīng),其中僅7例需停藥[22]。其不良反應(yīng)主要是胃腸道反應(yīng)(包括上腹痛、燒心感、腹瀉等)以及皮膚搔癢、面部潮紅及乏力等,停藥后均好轉(zhuǎn)。

    4 法律地位

    美國FDA沒有批準氨基葡萄糖作為藥品銷售和生產(chǎn),但是可以作為膳食添加劑進行銷售。歐洲大部分國家批準氨基葡萄糖作為藥品生產(chǎn)和銷售。我國批準了鹽酸氨基葡萄糖和硫酸氨基葡萄糖的各種口服劑型。

    5 藥師觀點

    綜合歷年證據(jù),可以肯定鹽酸氨基葡萄糖治療價值臨床證據(jù)不足。硫酸氨基葡萄糖,在其原研廠家羅達藥廠的不懈努力下,用證據(jù)證明了其有效性。排除利益沖突,可以認定硫酸氨基葡萄糖有一定的療效并且在歐洲得到肯定。產(chǎn)品說明書中,氨基葡萄糖的適應(yīng)證是“適用于全身各個部位的骨關(guān)節(jié)炎,如膝關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)、以及腕、脊柱、手、肩關(guān)節(jié)和踝關(guān)節(jié)等”,有應(yīng)用指證過寬的嫌疑。醫(yī)保目錄中注明氨基葡萄糖“限于門診的重度的骨關(guān)節(jié)炎患者”。結(jié)合證據(jù),藥師建議可以對中、重度的骨關(guān)節(jié)炎患者應(yīng)用本藥,對輕度的骨關(guān)節(jié)炎患者,療效以及經(jīng)濟學價值仍有待商榷。

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