過(guò)度運(yùn)動(dòng)與腎臟*

鄧啟烈 莫偉彬

（1.廣西師范大學(xué)體育學(xué)院 桂林 541004 ；2.廣西師范大學(xué)藥用資源化學(xué)與藥物分子工程教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 桂林 541004）

“生命在于運(yùn)動(dòng)”是 18世紀(jì)法國(guó)啟蒙思想家伏爾泰（Voltaire，1694～1778）的一句名言。運(yùn)動(dòng)對(duì)保持健康所起的作用毋庸置疑。然而近年來(lái)，由于過(guò)度運(yùn)動(dòng)而引起的腎臟損傷的事例也 并不鮮見(jiàn)。國(guó)內(nèi)就曾有過(guò)由于過(guò)度運(yùn)動(dòng)所致急性腎衰的報(bào)道[1]。運(yùn)動(dòng)性蛋白尿的發(fā)生是腎臟疾病的早期事件。其中，足細(xì)胞相關(guān)分子在其產(chǎn)生發(fā)展過(guò)程中的作用不容忽視。深入研究蛋白尿的發(fā)生機(jī)制，對(duì)于在運(yùn)動(dòng)中保護(hù)腎臟、預(yù)防腎臟損傷、制定合理科學(xué)的運(yùn)動(dòng)方案有著重要的現(xiàn)實(shí)意義。

1 腎臟生理功能

中醫(yī)講腎為“水藏也”， “腎藏先天之精，為臟腑陰陽(yáng)之本，生命之源，故腎為先天之本”。而運(yùn)用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的手段對(duì)腎的研究早已深入到了微觀水平。

1.1 腎具有產(chǎn)生尿液、排出人體代謝廢物、毒物和藥物的作用

腎血流量約占全身血流量的1/4～1/5左右，由腎小球?qū)θ梭w血液進(jìn)行過(guò)濾。99%的濾液經(jīng)腎小管被重新吸收到人體，葡萄糖、氨基酸、維生素、多肽類物質(zhì)和少量蛋白質(zhì)幾乎被腎全部重吸收，而肌酐、尿素、尿酸及其他代謝產(chǎn)物，則不被吸收或部分重吸收。此外，腎小管尚可排出藥物及毒物，如酚紅、對(duì)氨馬尿酸、青霉素類、頭孢霉素類等。

1.2 腎可調(diào)節(jié)人體內(nèi)水、電解質(zhì)、酸堿平衡，維持人體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定

腎臟對(duì)進(jìn)入其中的水分、多種電解質(zhì)、酸堿性物質(zhì)，按人體的需要，在神經(jīng)內(nèi)分泌及體液因素的調(diào)節(jié)下，進(jìn)行重吸收。因此腎臟又被稱為保持內(nèi)環(huán)境(電解質(zhì)、滲透壓、酸堿度)穩(wěn)定的“調(diào)節(jié)器”。

1.3 腎具有內(nèi)分泌功能

腎臟可分泌血管活性激素和腎素、前列腺素、激肽類物質(zhì)等，參加腎內(nèi)外血管舒縮的調(diào)節(jié)；又能生成 1，25-二羥維生素D3及紅細(xì)胞生成素(EPO)，可作為腎移植術(shù)后腎功能監(jiān)測(cè)的指標(biāo)。

總之，腎臟是通過(guò)排泄代謝廢物、調(diào)節(jié)體液、分泌內(nèi)分泌激素，以維持體內(nèi)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，保證人體新陳代謝的正常進(jìn)行。

2 過(guò)度運(yùn)動(dòng)對(duì)腎臟的影響

2.1 過(guò)度運(yùn)動(dòng)對(duì)腎臟結(jié)構(gòu)的影響

過(guò)度運(yùn)動(dòng)對(duì)腎臟結(jié)構(gòu)的影響主要表現(xiàn)在腎小球?yàn)V過(guò)膜和腎小管上皮細(xì)胞的改變上。扈詩(shī)興等人[2]利用透射電鏡對(duì)不同負(fù)荷游泳大鼠的實(shí)驗(yàn)顯示，過(guò)度訓(xùn)練組動(dòng)物腎小體、血管球大小不一，結(jié)構(gòu)模糊；腎小囊間隙不一，囊壁粗糙。濾過(guò)屏障三層結(jié)構(gòu)融合，厚度增加。毛細(xì)血管有空內(nèi)皮變薄，基膜的三層結(jié)構(gòu)融合，呈一高電子密度帶；足突融合成片，裂孔消失。戚正本[3]研究了在大強(qiáng)度跑條件下，鼠腎亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)的變化。發(fā)現(xiàn)鼠腎在大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)所致的條件下，腎小體毛細(xì)血管擴(kuò)張、缺血；腎小球?yàn)V過(guò)膜結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，通透性增加；線粒體受損，部分內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張呈管泡狀，次級(jí)溶酶體增加。劉麗萍[4]發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)大鼠足細(xì)胞次級(jí)突膨脹，基膜增厚；近曲小管上皮細(xì)胞內(nèi)溶酶體減少，形成大量中空小體；線粒體減少，有溶解現(xiàn)象；上皮細(xì)胞與基膜分離。周永平等[5]也發(fā)現(xiàn)力竭游泳后鼠腎小球?yàn)V過(guò)膜部分內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，上皮足突融合；近曲小管上皮微絨毛結(jié)構(gòu)不清，有融合粘連現(xiàn)象出現(xiàn)；線粒體腫脹，線粒體嵴減少，提示有缺血損傷。

2.2 過(guò)度運(yùn)動(dòng)對(duì)腎臟功能的影響

由于過(guò)度運(yùn)動(dòng)所導(dǎo)致的腎臟超微結(jié)構(gòu)的改變，和運(yùn)動(dòng)時(shí)血液的重新分配，缺血再灌注所引起的自由基代謝的增強(qiáng)，使得腎臟的功能發(fā)生了一系列的變化。

2.2.1 過(guò)度運(yùn)動(dòng)與血管緊張素Ⅱ

高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)時(shí)，人體內(nèi)血液發(fā)生重新分配，流向心臟、肌肉、肺等器官的量增加，腎血流量相對(duì)減少，短時(shí)間的高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)可使腎血流量下降達(dá)50%～ 75%。造成腎血流下降的機(jī)理一般認(rèn)為主要是由于腎上腺髓質(zhì)分泌兒茶酚胺，腎臟交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)，引起腎血管收縮。近年來(lái)有研究指出運(yùn)動(dòng)可以增加腎組織中的腎素血管緊張素活性，引起腎血管收縮，造成腎血流量下降。

腎素是腎小球旁器中近球細(xì)胞合成和分泌的一種糖蛋白。它能使血漿中來(lái)自肝臟的血管緊張素原(即α2球蛋白)分解成 10肽,即血管緊張素Ⅰ,經(jīng)肺等部位時(shí),在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)作用下分解成8肽,即血管緊張素Ⅱ(AngⅡ),后者與其受體(ATR)結(jié)合，具有較強(qiáng)的縮血管作用。它通過(guò)中樞和外周機(jī)制使外周血管收縮,使動(dòng)脈血壓升高。運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的腎臟血流量減少,可能與腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)有關(guān)。AngⅡ可剌激腎臟入球小動(dòng)脈管壁平滑肌收縮,造成腎血流量下降，易導(dǎo)致氧化損傷。田振軍[6]的實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了過(guò)度訓(xùn)練可使血漿腎素和血管緊張素Ⅱ大幅度升高，提示腎組織發(fā)生的脂質(zhì)過(guò)氧化損傷可能與 RAS系統(tǒng)參與腎臟血流量的調(diào)節(jié)、與腎臟的血流量降低有關(guān)。

2.2.2 過(guò)度運(yùn)動(dòng)與自由基

研究表明，自由基是引起許多疾病和器官病理?yè)p傷的關(guān)鍵因素，是運(yùn)動(dòng)性蛋白尿和運(yùn)動(dòng)損傷產(chǎn)生的的重要基礎(chǔ)[7，8]。過(guò)度運(yùn)動(dòng)時(shí)，體內(nèi)血液重新分配，腎臟處于相對(duì)缺血狀態(tài)，運(yùn)動(dòng)后又存在一個(gè)再灌注過(guò)程，缺血再灌注形成的高氧狀態(tài)會(huì)引發(fā)自由基產(chǎn)生過(guò)多，超出了機(jī)體抗氧化酶系的清除能力，使其在生物膜上堆積，氧化不飽和脂肪酸，產(chǎn)生脂質(zhì)過(guò)氧化自由基,后者能進(jìn)一步引起不飽和脂肪酸的過(guò)氧化, 使腎小球基底膜和腎小管上皮細(xì)胞膜的細(xì)胞膜液態(tài)性、流動(dòng)性以及通透性發(fā)生改變，結(jié)構(gòu)完整性喪失，造成膜功能的障礙和生理功能的損傷，蛋白尿排出率升高。體外實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)氧自由基可以分解基底膜的膠原成分，證實(shí)了氧自由基對(duì)濾過(guò)膜的損傷作用。

同時(shí) 腎組織中MDA升高，抗氧化酶SOD、GSH—Px下降，且尿蛋白升高的程度與抗氧化能力下降的程度相一致，間接說(shuō)明運(yùn)動(dòng)性蛋白尿的增加可能部分是由于氧自由基損傷的后果[9，10]。郭林等[11]對(duì)大鼠力竭運(yùn)動(dòng)前后腎臟組織LPO、SOD活性和GSH-Px活性變化及尿液中R-GT、NAG排出率的研究發(fā)現(xiàn)，大鼠腎組織LPO水平顯著升高，SOD活性略有上升，GSH-Px出現(xiàn)明顯下降。尿液中R-GT、NAG的含量都顯著增加，并且LPO水平升高與R-GT、NAG含量增加有顯著相關(guān)性。揭示了過(guò)度運(yùn)動(dòng)對(duì)腎臟組織自由基代謝和腎小管結(jié)構(gòu)的影響。

2.2.3 過(guò)度運(yùn)動(dòng)與生化指標(biāo)的改變

血漿尿酸(PTr)、血漿尿素氮(BNU) 、肌酐（Cr）的含量，長(zhǎng)期以來(lái)是衡量腎臟功能的重要指標(biāo)。

尿素氮是蛋白質(zhì)代謝的終產(chǎn)物，是體內(nèi)主要的非蛋白氮，占血液中非蛋白氮總量的 1/3～2/3。它在肝臟由鳥(niǎo)氨酸循環(huán)合成，經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)后排出體外。當(dāng)腎功能受損時(shí)，腎上球?yàn)V過(guò)率減少，尿素的清除率減低，致使這些含氮的產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積而潴留，血中非蛋白含量增高，尿素排出量減少，血中尿素增加。是腎功能檢查的一項(xiàng)敏感的指標(biāo)。

肌酐是肌酸和磷酸肌酸的代謝終產(chǎn)物，24h排出量恒定,不被腎小管重吸收，幾乎全部由腎臟排出。尿酸是體內(nèi)嘌呤核苷酸氧化分解的代謝終產(chǎn)物。.正常情況下，體內(nèi)的尿酸的生成和排泄處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)。當(dāng)腎功能受損或大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)的情況下，體內(nèi)產(chǎn)生過(guò)多來(lái)不及排泄或者尿酸排泄障礙，致使血清含量升高。

田振軍[6]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，一般訓(xùn)練時(shí),，BUN、PTr和Cr明顯增加；過(guò)度訓(xùn)練可導(dǎo)致BUN、PTr和Cr大幅度升高。說(shuō)明過(guò)度運(yùn)動(dòng)時(shí)，體內(nèi)組織分解代謝加快，蛋白質(zhì)及氨基酸的分解代謝加強(qiáng)，腎功能受損。

3 運(yùn)動(dòng)性蛋白尿

運(yùn)動(dòng)性蛋白尿，自從由德國(guó)學(xué)者Vonleube提出以來(lái)，已有100多年的研究歷史了。尿蛋白的產(chǎn)生主要是因?yàn)槟I小球功能障礙，通透性增加，引起蛋白質(zhì)濾出以及腎小管重吸收受阻等原因而引起。研究發(fā)現(xiàn)，蛋白尿的產(chǎn)生與運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度、運(yùn)動(dòng)項(xiàng)目、年齡、外界環(huán)境及運(yùn)動(dòng)員的自身狀況密不可分。其中運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度對(duì)尿蛋白的排出量影響最大。在同一運(yùn)動(dòng)負(fù)荷時(shí)，隨著運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度的增加，尿蛋白出現(xiàn)的陽(yáng)性率和排泄量也隨之增加。。

蛋白尿是腎功能不全的早期表現(xiàn)，長(zhǎng)期蛋白尿可引起腎小球硬化，直接導(dǎo)致腎小管間質(zhì)損傷，它可作為獨(dú)立的致病因子存在。近年來(lái)，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，有助于人們從分子水平對(duì)蛋白尿產(chǎn)生的產(chǎn)生機(jī)制進(jìn)行了深層次的研究。

4 蛋白尿產(chǎn)生的機(jī)制

腎小球是產(chǎn)生原尿的器官，其濾過(guò)屏障對(duì)蛋白尿的產(chǎn)生至關(guān)重要。在正常的情況下，低分子量及帶正電荷的物質(zhì)較易通過(guò)濾過(guò)屏障，而大分子和帶負(fù)電荷的物質(zhì)，特別是大部分的血漿蛋白基本上不能濾過(guò)，這就是腎小球的選擇通透性。腎小球?yàn)V過(guò)屏障結(jié)構(gòu)由內(nèi)向外依次為毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞、腎小球基底膜(Glomerular base-ment memberane, GBM)以及位于外側(cè)足細(xì)胞(Podocyte)與足突之間的裂孔隔膜(Slit dia-phragm，SD)。1974年Rodwald和Karnovsky利用蛋白追蹤技術(shù)顯示，腎小球?yàn)V過(guò)膜中限制血漿蛋白通過(guò)的主要部位為基底膜和臟層上皮細(xì)胞處，其中足細(xì)胞的足突間裂孔隔膜（slit diaphragm，SD）的作用尤為關(guān)鍵，是大分子蛋白濾過(guò)的最后一道屏障。

足細(xì)胞(Podocyte)是附著在GBM外側(cè)高度分化的細(xì)胞，由胞體、初級(jí)突起和稱之為足突的二級(jí)突起組成。足細(xì)胞足突通過(guò)緊鄰腎小球基底膜的裂孔隔膜相互連接，相鄰的足突之間有直徑為30～40nm的裂孔。裂孔隔膜(slit diaphragm SD)則是連接足細(xì)胞相鄰足突的蛋白復(fù)合體, 是一種比白蛋白還小的多孔超濾膜，允許水和小分子溶劑自由通過(guò)，但大分子的血漿蛋白不能通過(guò)。裂孔隔膜的完整性是決定腎小球?yàn)V過(guò)屏障通透性的關(guān)鍵，而裂孔隔膜上的裂孔膜蛋白與蛋白尿的發(fā)生密切相關(guān)[12]。

近年來(lái)，這一觀點(diǎn)得到了越來(lái)越多的認(rèn)可和研究，并相繼有多個(gè)足細(xì)胞相關(guān)分子（Podocyte associated molecules）被發(fā)現(xiàn)參與了蛋白尿的形成。

4.1 Nephrin與蛋白尿

Nephrin是1998年Kestila等[13]最早通過(guò)原位雜交發(fā)現(xiàn)的特異表達(dá)在腎臟的一種跨膜蛋白，屬免疫球蛋白超家族成員。研究證明 Nephrin是足突間鉸鏈狀多孔結(jié)構(gòu)主要成分，缺乏Nephrin可導(dǎo)致裂孔膜的完全喪失。在實(shí)驗(yàn)性腎損害模型，包括氨基核苷嘌呤霉素腎病和氯化汞腎病、糖尿病腎病、大鼠腎大部切除等模型中，已有蛋白尿的產(chǎn)生和Nephrin表達(dá)缺乏之間的關(guān)系的報(bào)道。人類某些獲得性蛋白尿性腎臟疾病也存在Nephrin表達(dá)異常[14]；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人類研究發(fā)現(xiàn)藥物干預(yù)緩解蛋白尿的同時(shí)，Nephrin的表達(dá)恢復(fù)了正常[15]。

4.2 Podocin與蛋白尿

Podocin是SD結(jié)構(gòu)的關(guān)聯(lián)分子，是一種在腎小球足細(xì)胞特異表達(dá)的跨膜蛋白，具有離子通道和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能，在足細(xì)胞形態(tài)形成和足突裂孔隔膜的結(jié)構(gòu)組織與功能調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。Podocin表達(dá)異常間接影響SD結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致大量蛋白尿[16]。我國(guó)學(xué)者發(fā)現(xiàn)腎病綜合征患兒出現(xiàn)大量蛋白尿時(shí)，腎組織中Podocin表達(dá)量明顯減少且分布異常[17]。牛霞[18]用免疫膠體金電鏡檢測(cè)腎損傷大鼠腎小球蛋白podocin的表達(dá)和足細(xì)胞形態(tài)及對(duì)蛋白尿的影響，證實(shí)蛋白尿的發(fā)生與腎小球足細(xì)胞裂隙膜蛋白 podocin的減少或缺失有關(guān)，提示人類獲得性腎病變化特征與動(dòng)物模型基本一致。

4.3 CD2AP（CD2-associated protein）也是近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)的重要的足細(xì)胞分子，是參與SD與細(xì)胞骨架間聯(lián)系的接頭蛋白。CD2AP不但能與Nephrin的胞內(nèi)功能域相互作用，而且可和肌動(dòng)蛋白(Actin)相互結(jié)合，可能起到將 Nephrin錨定在Actin細(xì)胞骨架上的作用。并在蛋白尿的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，是維持腎小球?yàn)V過(guò)屏障生理完整性的重要成分之一。敲除CD2AP的小鼠可以在出生后1-2周出現(xiàn)蛋白尿，6-7周死于腎衰竭[19]。趙非[20]用免疫組化技術(shù)觀察CD2AP在不同時(shí)間點(diǎn)腎病模型大鼠腎小球中的表達(dá)和分布變化，發(fā)現(xiàn)腎小球足細(xì)胞CD2AP表達(dá)量的變化與腎病模型大鼠24 h尿蛋白定量的變化存在著負(fù)相關(guān)，說(shuō)明CD2AP在足細(xì)胞中表達(dá)量的改變可能是腎小球?yàn)V過(guò)屏障功能異常的病理生理基礎(chǔ)。

由此可見(jiàn)，足細(xì)胞相關(guān)分子在蛋白尿的產(chǎn)生和發(fā)展過(guò)程中有著不可忽視的作用。為我們研究過(guò)度運(yùn)動(dòng)與腎臟損傷的分子機(jī)制提供了新的思路和線索。

5 結(jié)論

腎為臟腑陰陽(yáng)之根，“先天之本”，諸臟之陽(yáng)全賴腎陽(yáng)以煦之，諸臟之陰全賴腎陰以濡之，故各臟腑的盛衰都有賴于腎的健旺。腎臟是人體重要的排泄和分泌器官，對(duì)機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定起著重要的作用。過(guò)度運(yùn)動(dòng)所引起氧自由基的大量產(chǎn)生和腎小體超微結(jié)構(gòu)的改變，是蛋白尿形成的組織基礎(chǔ)；長(zhǎng)期的、持續(xù)性的蛋白尿會(huì)造成慢性腎病的進(jìn)展，進(jìn)而發(fā)展成為腎實(shí)質(zhì)的慢性纖維化，加重腎臟的損傷。過(guò)度運(yùn)動(dòng)可以引起腎臟損傷已是不爭(zhēng)的事實(shí)。因此，認(rèn)識(shí)與運(yùn)動(dòng)性蛋白尿發(fā)生有關(guān)的足細(xì)胞蛋白分子，從分子水平深入研究探索其發(fā)生機(jī)制，對(duì)于我們認(rèn)識(shí)蛋白尿發(fā)生的疾病病因，認(rèn)識(shí)過(guò)度運(yùn)動(dòng)對(duì)腎臟的危害，避免過(guò)度運(yùn)動(dòng)的慢性損傷，保護(hù)腎臟，科學(xué)合理的安排運(yùn)動(dòng)時(shí)間和強(qiáng)度具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

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