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      血清MFGE8與CA125、CEA對乳腺癌診斷價值探討

      2012-12-04 10:30:40李杰寶張家衡
      中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新 2012年10期
      關(guān)鍵詞:敏感性特異性標(biāo)志物

      李杰寶 張家衡

      乳腺癌(breast cancer)早期診斷是提高患者治愈率和降低死亡率的關(guān)鍵。乳腺癌相關(guān)腫瘤標(biāo)志物的研究已取得迅速發(fā)展,但尋找特異性強(qiáng)、靈敏度高的理想標(biāo)志物仍是目前臨床醫(yī)學(xué)研究的重點(diǎn)。

      乳脂肪球因子8(human milk fat globule EGF factor Ⅷ,MFGE8)最早在小鼠乳房上皮細(xì)胞內(nèi)被發(fā)現(xiàn)[1],隨后該蛋白在不同的物種內(nèi)獨(dú)立地被鑒定出來,并給予了不同的命名[2-5],如 BA-46(人 )、PAS-6/7 或 lactadherin(牛 )、P47(豬 ),另外,在小鼠的精子細(xì)胞上,該蛋白根據(jù)其結(jié)構(gòu)功能也被命名為SED1(Secreted protein containing EGF repeats and Discoidin/F5/8 complement domains 1,SED1)[6]。目前,在乳腺癌患者的血清中發(fā)現(xiàn),MFGE8水平明顯高于乳腺良性腫瘤患者和正常人群水平。為此,筆者對乳腺癌患者血清MFGE8、CA125和CEA進(jìn)行聯(lián)合檢測,探討其在乳腺癌診斷中的價值。

      1 資料與方法

      1.1 一般資料 乳腺癌患者62例(乳腺癌組),均為女性,平均年齡57.6歲,均經(jīng)病理確診。其中浸潤性導(dǎo)管癌48例,導(dǎo)管內(nèi)癌12例,浸潤性小葉癌2例。乳腺良性腫瘤患者49例(良性組),均為女性,平均年齡53.4歲,亦經(jīng)病理確診。其中纖維腺瘤32例,乳腺腺病11例,漿細(xì)胞性乳腺炎6例。對照組105例,為筆者所在醫(yī)院保健體檢科同期女性健康體檢者,平均年齡47.5歲,體檢結(jié)果均未發(fā)現(xiàn)乳腺疾病及其他腫瘤。各組一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

      1.2 MFGE8、CA125和CEA檢測方法 晨起空腹采靜脈血,迅速分離血清,-20 ℃保存。采用美國羅氏E170及配套試劑,以電化學(xué)方法檢測CA125和CEA水平。方法簡述如下,采用雙抗夾心法,(1)生物素化的抗CA125單克隆抗體和釕(Ru)標(biāo)記的抗CA125單克隆抗體混勻,形成夾心復(fù)合物;(2)加了鏈霉親和素包被和微粒,讓上述形成的復(fù)合物通過生物素與鏈霉親和素間的反應(yīng)結(jié)合到微粒上;(3)反應(yīng)混合液吸到測量池中,微粒通過磁鐵吸附到電極上,未結(jié)合的物質(zhì)被清洗液洗去,電極加電壓后產(chǎn)生化學(xué)發(fā)光,通過光電倍增管進(jìn)行測定。CEA檢測方法同CA125。血清MFGE8水平檢測采用親和素-生物素ELISA法,檢測試劑盒為武漢CUSABIO公司產(chǎn)品,酶標(biāo)儀為Thermo multiskan MK3。方法簡述如下,實驗操作按試劑盒說明書進(jìn)行,設(shè)標(biāo)準(zhǔn)孔(0 pg/ml,390 pg/ml,780 pg/ml,1560 pg/ml,3120 pg/ml,6250 pg/ml,12500 pg/ml,25000 pg/ml)和待測實驗組及對照組孔,分別加樣100 μl,37 ℃反應(yīng)120 min;棄去液體,甩干,每孔加生物素標(biāo)記抗體工作液100 μl,37 ℃反應(yīng)60 min;洗板5次;依次每孔加底物90 μl,顯色,加終止液50 μl;雙波長比色測定OD值并制作標(biāo)準(zhǔn)曲線,查出相應(yīng)的濃度。

      1.3 臨界值設(shè)定 CEA臨界值為3.4 ng/ml,CA125臨界值為25 U/ml,超過臨界值判定為陽性。

      1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采取SPSS 13.0軟件行統(tǒng)計學(xué)分析,計量資料以()表示,組內(nèi)行配對t檢驗,組間行成組t檢驗,計數(shù)資料采用檢驗,以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

      2 結(jié)果

      2.1 各組MFGE8、CA125和CEA血清水平比較 三項指標(biāo)的檢測結(jié)果分別在乳腺癌組與良性組比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01);在乳腺癌組與對照組比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。結(jié)果見表1。

      表1 三組間三項指標(biāo)檢測結(jié)果()

      表1 三組間三項指標(biāo)檢測結(jié)果()

      組別 MFGE8(pg/ml) CA125(U/ml) CEA(ng/ml)乳腺癌組(n=62) 6638.50±3529.30 34.58±31.26 4.39±3.25良性組(n=49) 199.35±102.36 8.69±7.26 1.30±0.90對照組(n=105) 201.58±99.35 8.99±7.43 1.40±0.70

      2.2 各組MFGE8、CA125和CEA陽性率比較 乳腺癌組MFGE8、CA125和CEA的陽性率分別是65.4%、50.9%和30.3%,良性組分別為7.9%、5.5%、3.2%,對照組分別為1.2%、0.8%、0.3%,各組間兩兩比較,P均<0.05。2.3 MFGE8、CA125和CEA聯(lián)合檢測對乳腺癌診斷的價值及評價 三項標(biāo)志物對乳腺癌的診斷中(表2),以MFGE8的敏感性最高(65.4%),特異性以CEA最高(97.6%)。若三種標(biāo)志物任意兩兩聯(lián)合,均提高檢出敏感性,以MFGE8和CA125聯(lián)合最高(75.3%),而特異性略有降低:若三者聯(lián)合,敏感性可以提高到85.3%,特異性降低不多(88.1%),準(zhǔn)確性最高(91.9%)。

      表2 乳腺癌組MFGE8、CA125、CEA的敏感性、特異性和準(zhǔn)確性

      3 討論

      早期診斷、早期治療是提高乳腺癌患者生存率的關(guān)鍵[7]。乳腺癌腫瘤標(biāo)志物的檢測可反映腫瘤的生物學(xué)特性,對指導(dǎo)治療、輔助診斷、判斷預(yù)后均有重要意義[8]。單一的腫瘤標(biāo)志物可能靈敏度、準(zhǔn)確性不夠高,器官特異性不夠強(qiáng),聯(lián)合檢測可彌補(bǔ)單指標(biāo)檢測的不足。目前發(fā)現(xiàn),與乳腺癌相關(guān)的標(biāo)志物有CEA、CA125、CA153、P53、TPS、乳清蛋白等,這些標(biāo)志物被廣泛應(yīng)用于乳腺癌的早期診斷和預(yù)后評估,但目前腫瘤的診斷還沒有一種絕對特異的腫瘤標(biāo)志物,大多標(biāo)志物敏感性高者特異性較低,而特異性高者敏感性亦較低,不能較好的對腫瘤作出診斷和鑒別診斷。為彌補(bǔ)單一腫瘤標(biāo)志物在臨床檢測中敏感性和特異性的不足,選擇MFGE8、CEA和CA153聯(lián)合檢測來診斷乳腺癌。

      MFGE8是一種乳汁脂肪小球表面的親脂性糖蛋白,乳脂由分化的乳腺上皮細(xì)胞合成,然后經(jīng)膜包被分泌入乳導(dǎo)管腔,包被于脂滴表面的這層膜稱為乳脂肪球膜(MFGE),主要由糖蛋白、蛋白、膽固醇、磷脂構(gòu)成[9]。乳脂肪球因子8(MFGE8)又稱lactadherin或SED1,是乳脂肪球膜(MFGE)主要的糖蛋白之一,由乳腺上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、不成熟樹突狀細(xì)胞分泌。盡管乳脂肪球因子最初發(fā)現(xiàn)于乳中,但它在乳中的具體作用還不是很清楚,不過在乳腺癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn),MFGE8的分泌量顯著提高[10]。Kamran等[11]研究發(fā)現(xiàn),MFGE8通過辨認(rèn)暴露于凋亡上皮細(xì)胞表面的絲氨酸與凋亡的上皮細(xì)胞結(jié)合,并促進(jìn)吞噬細(xì)胞對凋亡細(xì)胞的清除,缺乏MFGE8的小鼠乳腺組織凋亡的細(xì)胞數(shù)增多,乳腺退化和脂肪細(xì)胞再生受阻,并隨乳腺退化的進(jìn)行,乳腺組織出現(xiàn)炎癥。Newburg等[12]報道,MFGE8不僅能促進(jìn)凋亡上皮細(xì)胞的清除,還可抑制輪狀病毒,從而對乳腺起保護(hù)作用。MFGE8在乳腺癌細(xì)胞表面表達(dá)呈上調(diào)趨勢,其抗體能抑制該蛋白的作用。MFGE8能通過循環(huán)入血,因此,在乳腺癌患者血清中能檢測出較高水平,而在正常健康女性及乳腺良性腫瘤患者血清中,MFGE8水平低,兩者比較有顯著性差異[13]。本研究結(jié)果顯示,通過比較,作為乳腺癌診斷相關(guān)標(biāo)志物,MFGE8的敏感性最高(65.4%),特異性以CEA最高(97.6%)。若三種標(biāo)志物任意兩兩聯(lián)合,均提高檢出敏感性,以MFGE8和CA125聯(lián)合最高(75.3%),而特異性略有降低。若三者聯(lián)合,敏感性可以提高到85.3%,特異性降低不多(88.1%),準(zhǔn)確性最高(91.9%),所以認(rèn)為,MFGE8可以和CA125、CEA一同作為診斷乳腺癌的指標(biāo),可作為乳腺癌聯(lián)合檢測的指標(biāo)之一,對乳腺癌的早期診斷具有重要的意義。既提高了敏感性,又提高了診斷符合率,可以為臨床診斷提供參考。考慮假陽性的影響,臨床應(yīng)結(jié)合影像學(xué)等檢查手段,提高診斷率,減少誤診率。

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