甘露醇和高滲鹽水緩解家兔顱內(nèi)高壓的效果比較

劉書(shū)琴，章科娜，鄭慧霞，梅汝煥，張 雄，丁悅敏

(1.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)系，浙江杭州 310058;2.浙江大學(xué)城市學(xué)院生物技術(shù)系，浙江杭州 310015)

各種病因誘導(dǎo)的腦水腫或腦脊液積聚均可造成急性顱內(nèi)高壓。顱內(nèi)高壓可降低腦的灌流壓，引起繼發(fā)性的腦缺血，嚴(yán)重的顱內(nèi)高壓甚至?xí)?dǎo)致腦疝而致患者的呼吸和循環(huán)衰竭。目前，降低顱內(nèi)高壓的首選方案是建立跨血腦屏障的滲透梯度以減少腦組織含水量，甘露醇和高滲鹽水是使用的兩種主要的高滲脫水劑，但由于兩者均無(wú)統(tǒng)一的劑量使用標(biāo)準(zhǔn)，不同的機(jī)構(gòu)和個(gè)人對(duì)它們降低顱內(nèi)壓力效果的認(rèn)識(shí)存在著很大的分歧。2007年版的美國(guó)創(chuàng)傷性腦損傷救治指南認(rèn)為，甘露醇能降低創(chuàng)傷性顱腦損傷引起的顱內(nèi)高壓，但高滲鹽水效果不確定［1］。而 Kamel等［2］和 White 等［3］綜合了大量臨床數(shù)據(jù)認(rèn)為，高滲鹽水比甘露醇的降顱內(nèi)壓效果好。2010年Hays等［4］對(duì)全美神經(jīng)急癥學(xué)會(huì)的醫(yī)師進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)首選高滲鹽水或甘露醇治療顱內(nèi)高壓的醫(yī)師分別是 54.9%和45.1%，醫(yī)師完全憑個(gè)人的經(jīng)驗(yàn)和喜好而選擇高滲脫水劑。因此，有必要在等滲透摩爾濃度的條件下比較當(dāng)前最常使用的高滲鹽水7.5%NaCl溶液與20%甘露醇降顱內(nèi)高壓的效果。并且，在等體積量的條件下，明確是否更高摩爾濃度的高滲鹽水23.4%NaCl溶液降顱內(nèi)高壓的效果要好于7.5%NaCl溶液。

1 材料與方法

1.1 動(dòng)物及實(shí)驗(yàn)分組 家兔，雌雄不限，體重(2.33 ±0.22)kg，由浙江大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，術(shù)前12 h禁食，自由飲水。家兔隨機(jī)分成5組:正常顱內(nèi)壓力組，給予5 ml/kg體重生理鹽水對(duì)照的顱內(nèi)高壓模型組，顱內(nèi)高壓經(jīng)20%甘露醇以5 ml/kg體重靜脈注射組，顱內(nèi)高壓經(jīng)7.5%NaCl溶液以2.2 ml/kg體重靜脈注射組，顱內(nèi)高壓經(jīng) 23.4%NaCl溶液以2.2 ml/kg體重靜脈注射組。其中，甘露醇和7.5%NaCl溶液采用不同的注射劑量是為了確保單位體重的家兔在體內(nèi)能獲得等滲透摩爾濃度的溶質(zhì)，所有溶液均在2 min內(nèi)注射完。每組5只動(dòng)物。

1.2 顱內(nèi)高壓模型的建立 參照文獻(xiàn)［5］，家兔耳緣靜脈注射氨基甲酸乙酯1 g/kg體重進(jìn)行麻醉，室溫下分別經(jīng)氣管插管和一側(cè)股動(dòng)脈插管監(jiān)測(cè)潮氣量，呼吸頻率和動(dòng)脈血壓，同時(shí)監(jiān)測(cè)肛溫。頭部經(jīng)立體定位儀固定，沿顱骨正中矢狀縫切開(kāi)皮膚，暴露顱骨和頸后肌群，用一鈍性穿刺針在第一頸椎與顱骨之間經(jīng)枕骨大孔刺入小腦延髓池，監(jiān)測(cè)顱內(nèi)壓力。在Sawyer圖譜的指導(dǎo)下，以冠狀縫和矢狀縫的交點(diǎn)為零點(diǎn)，在零點(diǎn)前1 mm，矢狀縫右側(cè)3 mm處鉆孔，靜脈留置針從腦表面垂直向下刺入5 mm進(jìn)入右側(cè)側(cè)腦室，牙科水泥封口固定，留置針尾端連結(jié)裝有人工腦脊液的灌流瓶。人工腦脊液的組成為(mmol/L):NaCl 145，KCl 3.0，CaCl21.5，MgCl21.8，pH值為7.35。通過(guò)改變灌流瓶?jī)?nèi)的液面與側(cè)腦室頂平面之間的高度差可調(diào)節(jié)顱內(nèi)壓力，用以建立顱內(nèi)高壓模型。術(shù)中出現(xiàn)大出血或體溫不恒定者舍棄。

1.3 腦含水率的測(cè)定 家兔在建立顱內(nèi)高壓后90 min，迅速斷頭，開(kāi)顱取大腦，用濾紙吸干腦表面血液，稱濕重。然后把家兔大腦放置于110℃烘箱烘烤24 h，稱得干重。根據(jù)公式:含水率=(濕重-干重)/濕重×100%，計(jì)算腦含水率。

1.4 數(shù)據(jù)分析 所有數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，為了消除家兔個(gè)體差異，血壓和呼吸指標(biāo)進(jìn)行了數(shù)據(jù)百分化轉(zhuǎn)換。應(yīng)用SigmaStat統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)做單因素方差分析，兩兩比較采用Student-Newman-Keuls檢驗(yàn)，以 P ＜0.05表示差異顯著，P＜0.01表示差異非常顯著。

2 結(jié)果

2.1 家兔顱內(nèi)高壓的建立 在本實(shí)驗(yàn)條件下，測(cè)得家兔麻醉狀態(tài)下的顱內(nèi)壓力值為(10.75±4.36)cmH2O。為了平衡所有家兔的起始顱內(nèi)壓力，把灌流瓶的高度控制在15 cm建立的顱內(nèi)壓力值作為正常的顱內(nèi)壓對(duì)照，爾后逐步升高灌流瓶，發(fā)現(xiàn)灌流瓶高度在15 cm～95 cm范圍內(nèi)，測(cè)得的顱內(nèi)壓力值與灌流瓶高度呈直線正相關(guān)，相關(guān)系數(shù) r=0.9998 ±0.2523，P ＜0.01。并且，可通過(guò)擬合的直線公式:顱內(nèi)壓力(cmH2O)=0.92 × 灌流瓶高度(cm)+3.22，用灌流瓶的高度計(jì)算顱內(nèi)壓力值。既然灌流瓶的高度能精確地控制家兔的顱內(nèi)壓力，本研究采用灌流瓶高度代表相應(yīng)的顱內(nèi)壓力值。

2.2 顱內(nèi)壓力變化對(duì)血壓和呼吸的影響 為了了解家兔對(duì)顱內(nèi)高壓的敏感性，我們觀察了家兔的平均動(dòng)脈壓、呼吸頻率和潮氣量隨顱內(nèi)壓力升高的變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨著灌流瓶的升高，家兔的平均動(dòng)脈壓和呼吸頻率均逐漸升高，而潮氣量則逐漸降低，當(dāng)灌流瓶高度達(dá)到75 cm～95 cm時(shí)，平均動(dòng)脈壓和潮氣量均比灌流瓶高度為15 cm時(shí)有顯著改變(P＜0.05)。而當(dāng)灌流瓶高度超過(guò)95 cm時(shí)，大部分家兔出現(xiàn)爆發(fā)式的呼吸增強(qiáng)，并很快轉(zhuǎn)為呼吸衰竭(如圖1)。所以，本研究把灌流瓶高度控制在75 cm以建立嚴(yán)重的顱內(nèi)高壓模型，這樣可避免家兔由于過(guò)高的顱內(nèi)壓力導(dǎo)致呼吸衰竭。

圖1 顱內(nèi)高壓對(duì)家兔平均動(dòng)脈壓和呼吸的影響Fig.1 Effect of intracranial hypertension on mean arterial pressure，respiratory rate and tidal volume of rabbits

2.3 三種高滲溶液對(duì)顱內(nèi)高壓期的血壓和呼吸的影響 為了衡量20%甘露醇、7.5%NaCl溶液和23.4%NaCl溶液對(duì)顱內(nèi)高壓期家兔血壓和呼吸的改善作用，在建立家兔的顱內(nèi)高壓后，分別靜脈注射三種高滲溶液，觀察平均動(dòng)脈壓、呼吸頻率和潮氣量在顱內(nèi)高壓前后的變化率。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，三種高滲溶液均不能逆轉(zhuǎn)顱內(nèi)高壓所致的平均動(dòng)脈壓和呼吸頻率的增加、潮氣量的減少，與僅給予生理鹽水的模型組相比，效果無(wú)顯著性差異(P＞0.05，圖2)。

2.4 三種高滲溶液對(duì)腦脊液灌流速度的影響家兔分別經(jīng)三種高滲溶液靜脈注射，觀察灌流瓶升高到75 cm后的第一個(gè)30 min內(nèi)灌流瓶中人工腦脊液的減少量，計(jì)算平均灌流速度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，顱內(nèi)高壓模型組的灌流速度為(0.50 ± 0.25)ml/min，20% 甘露醇和 23.4%NaCl溶液治療組的灌流速度分別達(dá)到(1.15±0.38)ml/min 和(1.04 ± 0.52)ml/min，均比模型組有顯著地增加(P＜0.05)，說(shuō)明兩者均能促進(jìn)液體從腦組織重吸收。而7.5%NaCl溶液治療組的灌流速度與模型組相比無(wú)顯著差異(P ＞0.05)。

2.5 三種高滲溶液對(duì)腦含水率的影響 本實(shí)驗(yàn)測(cè)得的正常家兔大腦的含水率為(78.50±0.44)%。在經(jīng)過(guò)持續(xù)的顱內(nèi)高壓90 min后，家兔大腦含水率達(dá)到了(79.40±0.24)%，比正常組顯著升高(P＜0.05)。經(jīng)20%甘露醇和23.4%NaCl溶液治療后，家兔大腦含水率分別降到(78.70 ±0.57)%和(78.64 ±0.39)%，比模型組顯著地下降(P ＜0.05)，7.5%NaCl溶液治療組的腦含水率與模型組相比無(wú)顯著差異(P ＞0.05)。

3 討論

急性的顱內(nèi)壓力增高往往是由于血液中的水通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)造成的。因?yàn)樵谌莘e相對(duì)恒定的顱腔內(nèi)腦組織體積不能擴(kuò)展，這些積聚的水分就會(huì)造成顱內(nèi)高壓，所以，清除這些水分是降低顱內(nèi)高壓的最直接手段。由于甘露醇和NaCl均不能自由地通過(guò)血腦屏障［6］，臨床上通常利用高滲的甘露醇或高滲鹽水來(lái)增加血液的滲透壓，從而阻止水分繼續(xù)滲進(jìn)腦組織和促進(jìn)水分重吸收。目前高滲鹽水和甘露醇誰(shuí)能更明顯地降低顱內(nèi)壓力一直存在爭(zhēng)論［7-8］，所以，本研究選用了廣泛使用的高滲鹽水7.5%NaCl溶液與20%甘露醇進(jìn)行比較。由于20%甘露醇和7.5%NaCl溶液分別可產(chǎn)生1098 mOsm和2566 mOsm 的滲透壓［3］，為了平衡兩者本身的滲透壓差異，我們?cè)谘X屏障完整的動(dòng)物模型上分別給予了等滲透摩爾濃度的劑量。結(jié)果顯示，20%甘露醇在給藥后的30 min內(nèi)能顯著地促進(jìn)水分的重吸收，降低腦的含水率，而7.5%NaCl溶液卻沒(méi)有作用。說(shuō)明在等滲透摩爾濃度下，20%甘露醇降顱內(nèi)高壓的效果要好于高滲鹽水。

一直以來(lái)，甘露醇被臨床作為降顱內(nèi)高壓的“金標(biāo)準(zhǔn)”［9］，但它引起的一些副作用使近年來(lái)越來(lái)越多的人傾向于使用高滲鹽水來(lái)替代［10］，可是選用何種濃度的高滲鹽水和采用何種劑量卻一直沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，這也造成了目前臨床療效的不確定和多樣化［11］。如Cooper等［12］用7.5%NaCl溶液，對(duì) 226 例顱腦損傷伴低血壓的患者進(jìn)行入院前的治療，發(fā)現(xiàn)并不能改善患者的格拉斯哥評(píng)分和神經(jīng)學(xué)癥狀，與本研究得出的7.5%NaCl溶液沒(méi)有作用相近。但我們的結(jié)果也顯示，當(dāng)采用更高滲透摩爾濃度的23.4%NaCl溶液后，能產(chǎn)生與20%甘露醇相似的降顱內(nèi)高壓效應(yīng)，這一結(jié)果與Ware等人的臨床報(bào)道相似［13］。說(shuō)明高滲鹽水可以替代甘露醇用于降低顱內(nèi)高壓，但是在給藥時(shí)，應(yīng)當(dāng)采用比甘露醇更高的滲透摩爾濃度和使用較高的劑量，這樣才能充分發(fā)揮它降顱內(nèi)高壓的效應(yīng)。

綜上所述，在較低濃度的等滲透摩爾濃度下，20%甘露醇比高滲鹽水有更好的降顱內(nèi)壓力的效果，甘露醇仍不失為治療顱內(nèi)高壓的高效脫水劑;在采用較高滲透摩爾濃度和相對(duì)較大劑量的前提下，高滲鹽水可以替代甘露醇治療顱內(nèi)高壓。

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