釓布醇注射液的藥理作用和臨床評(píng)價(jià)

王春穎，司延斌，趙志剛

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院藥劑科，北京 100050

釓布醇注射液是用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)比增強(qiáng)磁共振成像(CE-MRI)(包括腦、脊柱等)和對(duì)比增強(qiáng)磁共振血管造影(CE-MRA)的細(xì)胞外對(duì)比劑。釓布醇注射液是拜耳先靈醫(yī)藥所研發(fā)和生產(chǎn)的一種診斷用藥，其化學(xué)名稱為：10-(2，3-二羥基-1-羥甲基丙基)-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三乙酸，釓復(fù)合物。分子式：C18H31GdN4O9，相對(duì)分子質(zhì)量為604.72，CAS登記號(hào)：138071-82-6。釓布醇注射液的釓濃度兩倍于常規(guī)MR對(duì)比劑，因其釓濃度的加倍，適用于大劑量對(duì)比劑使用時(shí)的手動(dòng)注射[1,2]。其濃度可達(dá)到其它含釓對(duì)比劑的兩倍，能更清楚地顯示小病灶，尤其是轉(zhuǎn)移瘤病灶。

圖1 釓布醇的結(jié)構(gòu)式Fig 1 Structural formula of Gadobutrol

1 藥理學(xué)

釓布醇注射液是一種用于磁共振成像(MRI)的順磁性對(duì)比劑，對(duì)比增強(qiáng)效應(yīng)是由釓布醇調(diào)節(jié)的，釓布醇是由釓(Ⅲ價(jià))和大環(huán)配基二羥基-羥甲基丙基-四氮雜環(huán)十二烷-三乙酸(布醇)構(gòu)成。釓布醇是一種細(xì)胞外分布、非組織特異的、電中性的非離子型水溶性含釓對(duì)比劑，具有遲豫性高、穩(wěn)定性好、粘滯性及滲透性較低等特點(diǎn)[1]。

1.1 腦 釓布醇可以自血腦屏障(BBB)破壞處進(jìn)入細(xì)胞外液，縮短病灶的T1、T2，而正常腦組織不強(qiáng)化，從而增加兩者信號(hào)對(duì)比，顯示顱內(nèi)病灶。釓布醇注射液常常用于原發(fā)性腫瘤、轉(zhuǎn)移性腫瘤或中樞系統(tǒng)感染導(dǎo)致的可疑的腦部病變的患者?？娠@著增強(qiáng)無血腦屏障或血腦屏障受損的病灶[2]。

在大鼠模型中，針對(duì)釓布醇與釓噴酸葡胺(馬根維顯)和釓特醇(ProHance)的神經(jīng)毒性進(jìn)行了研究和比較。釓布醇和釓特醇是大環(huán)類和非離子型Gd螯合劑。在1mmol/kg體重的劑量水平下，只有釓特醇(3/10只動(dòng)物)組出現(xiàn)了嚴(yán)重的不良事件，例如驚厥、正向反射喪失甚至死亡，而釓布醇僅導(dǎo)致中度不良反應(yīng)，例如面部抽搐或頭部抽搐。釓布醇不能通過完整的血腦屏障，因此不會(huì)在健康腦組織或具有完整血腦屏障的病灶中蓄積。

1.2 心臟 在麻醉后的狗中，以2 mL/min的速度靜脈注射釓布醇，注射量分別為0.25和1.25 mmol/kg體重，進(jìn)行靜脈注射心血管耐受性研究，以生理鹽水注射液作為對(duì)照藥物。研究期間，在小劑量組中，可出現(xiàn)一過性的血壓升高和心肌收縮力增加，并且比生理鹽水對(duì)照組高5%；而在大劑量組中，血壓和心肌收縮力比對(duì)照組高10%～15%。這些不良反應(yīng)的生理性反應(yīng)和臨床相關(guān)性極小，并且在15min內(nèi)完全好轉(zhuǎn)[2]。

1.3 腎臟 在家兔中，以注射速度為10 mL/min，劑量為2 mmol/kg體重進(jìn)行釓布醇靜脈注射，評(píng)估其對(duì)腎功能的影響。未發(fā)現(xiàn)蛋白排泄率增加，尿液中的酶活性未提示有與藥物相關(guān)的改變。腎臟組織學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)任何異常[3,4]。

1.4 對(duì)紅細(xì)胞的影響 關(guān)于紅細(xì)胞形態(tài)學(xué)改變的體外實(shí)驗(yàn)是評(píng)估對(duì)比劑與細(xì)胞膜的相互作用的簡便的方法。將紅細(xì)胞與最大濃度大于70 mmol Gd/L的釓布醇共同孵育后，未發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞形態(tài)學(xué)發(fā)生相關(guān)的變化。

1.5 對(duì)凝血系統(tǒng)的影響 研究發(fā)現(xiàn)在任何劑量水平的釓布醇組中，出血時(shí)間與生理鹽水對(duì)照組相比沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 毒理學(xué)

臨床前常規(guī)的安全藥理學(xué)試驗(yàn)、重復(fù)劑量毒性試驗(yàn)、遺傳毒性試驗(yàn)和潛在接觸致敏性試驗(yàn)結(jié)果沒有顯示出對(duì)人體的特殊危害。

在急性靜脈毒性的研究中，雌性和雄性小鼠(每組八只動(dòng)物)在給予15 mmol/kg體重注射的試驗(yàn)組中，未出現(xiàn)死亡，而在20 mmol/kg體重劑量組中，只有一只動(dòng)物死亡。釓布醇注射液的LD為23 mmol/kg體重，95%置信區(qū)間為20～27 mmol/kg體重[4]。

在三種動(dòng)物(大鼠、家兔和短尾猴)中進(jìn)行的生育力或產(chǎn)前/產(chǎn)后毒性研究中，在有效劑量的范圍內(nèi)無致畸效應(yīng)。只有在大劑量給藥后，三種動(dòng)物的流產(chǎn)率輕微增高。

通過Ames沙門桿菌實(shí)驗(yàn)、大腸桿菌WP2、中國倉鼠細(xì)胞的HGPRT實(shí)驗(yàn)、人類淋巴細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和小鼠微核試驗(yàn)進(jìn)行了誘變性研究。在這些研究中，未發(fā)現(xiàn)任何遺傳毒性或誘變性[5]。

3 藥動(dòng)學(xué)

在1.5T設(shè)備上應(yīng)用三種不同對(duì)比劑的2種不同劑量(0.05和0.1mmol/kg)對(duì)豬進(jìn)行對(duì)比增強(qiáng)MRA的評(píng)價(jià)研究顯示，全劑量釓MRA影像質(zhì)量高于半劑量的影像質(zhì)量，測(cè)量信噪比(SNR)也顯著增高。釓布醇與Gd-d-BOPTA全劑量時(shí)增強(qiáng)特點(diǎn)相似，但半劑量時(shí)釓布醇表現(xiàn)更優(yōu)。

靜脈注射后，釓布醇迅速分布到細(xì)胞外間隙，血漿蛋白結(jié)合率為3%，人體中，釓布醇的藥代動(dòng)力學(xué)呈劑量依賴性，為一級(jí)動(dòng)力學(xué)，劑量增加至0.4 mmol/kg體重釓布醇，經(jīng)過一個(gè)早期分布相后，釓布醇的血漿濃度下降，平均終末半衰期為1.8h(1.3～2.1h)，這與腎臟消除速率相當(dāng)。

健康人的釓布醇腎臟清除率為1.1～1.7 mL/min·kg，與菊粉的腎臟清除率相當(dāng)，顯示了釓布醇主要通過腎小球?yàn)V過作用排出，少于0.1%的劑量是通過糞便排出的，在血漿和尿液中未測(cè)得任何代謝產(chǎn)物。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，極少量的釓布醇注射液(少于應(yīng)用劑量的0.01%)進(jìn)入了乳汁。至今為止，尚未研究在人體中釓布醇注射液是否進(jìn)入乳汁。故應(yīng)用釓布醇注射液后，24 h以內(nèi)建議禁止進(jìn)行哺乳。

腎功能不全患者釓布醇排泄時(shí)間延長。在肌酐清除率小于80 mL/min但大于30 mL/min，其清除半衰期延長至9 h，而在肌酐清除率小于30 ml/min的患者中，清除半衰期延長至44 h。在接受透析的患者中，經(jīng)過3次常規(guī)透析后，95%以上的給藥劑量被清除。

4 安全性評(píng)價(jià)

1.0 mmol/L釓布醇的日最高安全劑量達(dá)15 mL/Kg。劑量為0.1 mmol/kg時(shí)，不良反應(yīng)發(fā)生率為2.4%。臨床試驗(yàn)期間，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.5%。目前，尚無釓布醇在18歲以下人群中進(jìn)行臨床試驗(yàn)的報(bào)道。除臨床試驗(yàn)外，還有來自300多個(gè)中心的6000多例患者數(shù)據(jù)信息顯示用于全身不同部位CE-MRI和CE-MRA具有良好的安全性。在臨床試驗(yàn)和臨床常規(guī)中被證實(shí)可用做良好的給藥方案，具備在大劑量單次推注后具有良好耐受性。在健康志愿者的劑量增加研究中，即使劑量高達(dá)1.5 mmol/kg體重也被證實(shí)具有良好的耐受性[6]。釓布醇注射液的推薦劑量為0.3 mmol/kg體重，追加的安全范圍至少要高2～3倍。在肝功能受損、腎功能受損或過敏體質(zhì)患者、或老年患者中，未觀察到相關(guān)差異。

釓布醇注射液不良反應(yīng)少見，主要為：頭痛、頭暈、感覺異常、味覺障礙、惡心、血管舒張，注射部位疼痛、注射部位反應(yīng)等。罕見不良反應(yīng)有：嗅覺異常、呼吸困難、嘔吐、蕁麻疹、皮疹，過敏反應(yīng)等。

過敏反應(yīng)(如蕁麻疹、皮疹、血管舒張)曾偶爾被報(bào)告過，大多數(shù)是輕至中度的。這些反應(yīng)大多發(fā)生在給予對(duì)比劑后半小時(shí)內(nèi)。在罕見病例中，曾觀察到遲發(fā)的過敏反應(yīng)(幾小時(shí)至幾天后)。建議對(duì)患者進(jìn)行操作后觀察。如果存在下列情況，發(fā)生過敏反應(yīng)的危險(xiǎn)性會(huì)升高：既往對(duì)比劑過敏反應(yīng)史，支氣管哮喘史，過敏性疾病史。與其它含釓螯合物的對(duì)比劑相同，對(duì)于癲癇閾值低的患者，需要特別小心。

5 適應(yīng)證及用法用量

本藥品僅用于診斷。用于頭部和脊柱磁共振成像中的對(duì)比劑增強(qiáng)以及磁共振血管造影術(shù)中的對(duì)比劑增強(qiáng)。

成人在顱腦和脊髓磁共振成像中的推薦給藥劑量為0.1 mmol/kg體重，相當(dāng)于0.1 mL/kg體重的1.0 M溶液。如果MRI增強(qiáng)掃描未見異常而臨床仍高度懷疑有病灶存在，或更精確的信息會(huì)影響患者的治療時(shí)，可在第一次給藥后的30min內(nèi)再注射至多0.2 mmol/kg體重的釓布醇注射液，來提高診斷的準(zhǔn)確率。兒童由于缺乏有效性和安全性的數(shù)據(jù)，因此不推薦對(duì)未滿18歲的患者使用釓布醇注射液。對(duì)老年患者的使用沒有特殊限制。

6 藥物的配伍禁忌

對(duì)比劑和靜脈用藥之間的相互作用可能導(dǎo)致沉淀形成，增加血管閉塞的風(fēng)險(xiǎn)。為了研究釓布醇與臨床常用藥物之間可能發(fā)生的相互作用，將對(duì)比劑和相應(yīng)的藥物(上市制品)混合，并在2h內(nèi)對(duì)混合物出現(xiàn)的沉淀或顏色改變進(jìn)行檢查。

釓布醇與以下藥物不存在任何體外配伍禁忌：氨芐西林、琥珀酸氫化可的松、硫酸阿托品、利多卡因、西咪替丁、甲基潑尼松龍、地西泮、硝酸甘油、腎上腺素、苯吡丙胺、呋塞米、硫酸魚精蛋白、慶大霉素、茶堿、肝素、妥拉唑林。

7 禁忌證

對(duì)本品的組成成分過敏者禁用。對(duì)其它釓螯合物有過敏反應(yīng)或可疑過敏反應(yīng)史的患者也不應(yīng)使用本品。

8 注意

單次給藥于人體的潛在風(fēng)險(xiǎn)未知。除非明確必需的情況下，釓布醇注射液不應(yīng)該用于妊娠期婦女。

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