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    含碳酸氫銨羥基喜樹堿粉霧劑的研制

    2012-11-23 04:58:58江榮高薛艷楊宗發(fā)重慶三峽醫(yī)藥高等??茖W(xué)校重慶40410西安楊森制藥有限公司西安710043重慶醫(yī)藥高等??茖W(xué)校重慶400030
    中國(guó)藥房 2012年1期
    關(guān)鍵詞:喜樹堿粉粒碳酸氫銨

    江榮高,薛艷,楊宗發(fā)(1.重慶三峽醫(yī)藥高等??茖W(xué)校,重慶40410;.西安楊森制藥有限公司,西安710043;3.重慶醫(yī)藥高等??茖W(xué)校,重慶 400030)

    含碳酸氫銨羥基喜樹堿粉霧劑的研制

    江榮高1*,薛艷2,楊宗發(fā)3#(1.重慶三峽醫(yī)藥高等??茖W(xué)校,重慶404120;2.西安楊森制藥有限公司,西安710043;3.重慶醫(yī)藥高等??茖W(xué)校,重慶 400030)

    目的:提高10-羥基喜樹堿(HPCT)粉霧劑的沉積性能。方法:利用噴霧干燥法制備HPCT粉霧劑,考察處方中加入碳酸氫銨后粉末的密度、比表面積、表面形態(tài)、粒度及體外沉積性能。結(jié)果:制備出了敲擊密度為0.015g·mL-1、比表面積為19.81m2·g-1、體積平均直徑為15.64μm的粉末,該低密度、大粒徑的多孔性粉粒大大提高了藥物的體外沉積性能,粉霧劑的體外沉積率由18.0%提高至51.6%。結(jié)論:加入碳酸氫銨能夠顯著提高HPCT粉霧劑的沉積性能。

    10-羥基喜樹堿;碳酸氫銨;粉霧劑;體外沉積

    10-羥基喜樹堿(10-Hydroxycamptothecin,HPCT)是喜樹堿的半合成衍生物。已有體外研究[1,2]證實(shí)HPCT對(duì)肺腺癌細(xì)胞株SPC-A1或A54具有明顯抑制細(xì)胞增殖作用,臨床研究[3,4]也證實(shí)了HPCT在肺癌治療上的有效性。雖然目前HPCT已作為臨床上常用的抗肺癌化療藥物之一,但其靜脈注射給藥后主要分布于肝、腎、脾、腸等組織,在肺中的濃度非常低[5],因而靜脈注射給藥途徑不利于其抗肺癌作用的發(fā)揮。與靜脈注射相比,HPCT吸入給藥后可將肺靶器官的HPCT濃度提高13.5~27.8倍[6],證實(shí)了吸入給藥在治療肺癌的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

    干粉吸入劑(DPIs)具有不含拋射劑、靠吸氣觸動(dòng)霧化及提高敏感性藥物的穩(wěn)定性等優(yōu)勢(shì)。低密度、大粒徑的多孔性粉粒(Low density and porous particles,LDPPs)能提高DPIs的霧化和沉積性能[7],并能延長(zhǎng)藥物在肺部的滯留時(shí)間[8]。本文在處方中加入碳酸氫銨噴霧干燥[9],成功制備了HPCT的LDPPs,大大提高了HPCT的沉積性能,有望提高HPCT對(duì)肺癌的療效,現(xiàn)介紹如下。

    1 儀器與試藥

    噴霧干燥儀(瑞士Buchi公司);粉體測(cè)定儀(天津藥物研究院);霧滴(粒)分布測(cè)定裝置(照《中國(guó)藥典》2010年版附錄ⅩH自制,重慶三峽醫(yī)藥高等??茖W(xué)校);X-650型掃描電鏡(日本日立公司);Powderhaler吸入器(上海天平制藥廠);UV-2550型紫外-可見分光光度計(jì)(日本島津公司);Mastersizer 2000型激光粒度儀(英國(guó)馬爾文儀器有限公司);NOVA-2000型比表面及空隙度分析儀(美國(guó)Quantanchrome公司)。

    HPCT(湖北浩信藥業(yè)有限公司,批號(hào):20060201,純度:98.82%);L-亮氨酸(無錫晶海氨基酸有限公司,批號(hào):20030407,藥用級(jí));碳酸氫銨(天津市光復(fù)精細(xì)化工研究所,批號(hào):20060710,分析純);乳糖(上海華茂乳制品有限公司,批號(hào):20030803,藥用級(jí));HPCT粉霧劑A(處方A)制劑(批號(hào):20110123,濃度:0.9%)、HPCT粉霧劑B(處方B)制劑(批號(hào):20110125,濃度:0.18%)均由重慶三峽醫(yī)藥高等??茖W(xué)校自制。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 噴霧干燥法制備可吸入細(xì)粉粉末

    取乳糖5g、L-亮氨酸0.5g、HPCT 50mg,加入pH10.5的氫氧化鈉溶液300mL,攪拌使近溶。按照下述條件噴霧干燥得處方A:進(jìn)口溫度130℃,噴液速度3mL·min-1,熱風(fēng)量90%,霧化空氣流速700L·h-1;處方B與處方A相似,不同之處在于噴霧干燥前溶液中加入了23g碳酸氫銨,目的是考察碳酸氫銨的加入對(duì)粉霧劑性能的影響。

    2.2 粉末的質(zhì)量

    2.2.1 外觀形態(tài)。2種處方噴霧干燥粉末的掃描電鏡照片見圖1。

    圖1結(jié)果表明,加入碳酸氫銨對(duì)噴霧干燥粉粒的外觀影響非常大,碳酸氫銨的加入不僅大大提高了粉粒的幾何粒徑,且使光滑的粉粒表面密布許多50~200nm大小的圓形孔隙,而有的孔隙呈溝壑狀。

    圖1 粉末的掃描電鏡照片(×10000)A.處方A;B.處方BFig 1SEM photograph of the powder(×10000)A.prescriptionA;B.prescription B

    2.2.2 比表面積。精密稱取樣品約40mg,以比表面及空隙度分析儀測(cè)定比表面積。結(jié)果,處方A、B粉末的比表面積分別為0.5401、19.81m2·g-1,后者為前者的36.6倍,進(jìn)一步證實(shí)了粉粒電鏡掃描結(jié)果所表明的多孔性結(jié)構(gòu)。

    2.2.3 密度及流動(dòng)性。取噴霧干燥粉末適量,置于10mL量筒中,讀取體積;然后在粉體測(cè)定儀上敲擊1000下,再次讀取體積(VT)。將粉末完全倒出并精密稱取重量(m),求得堆密度(ρB=m/10)及敲擊密度(ρT=m/VT),用Carr’s指數(shù)=[(ρT-ρB)/ρT]×100%計(jì)算壓縮度,以此評(píng)價(jià)粉末的流動(dòng)性。結(jié)果,處方B的堆密度及敲擊密度均遠(yuǎn)低于處方A,而Carr’s指數(shù)也小于處方A,表明其具有更好的流動(dòng)性,詳見表1。

    表1 2種處方粉末的密度及流動(dòng)性(n=5)Tab 1Density and flow ability of 2kinds of powder(n=5)

    2.2.4 粒徑。取粉末樣品適量,均勻分散于丙酮中,用激光粒度儀測(cè)定粒徑。為防止粉粒聚集,應(yīng)即時(shí)測(cè)定,且整個(gè)操作過程控制在2min以內(nèi)。與掃描電鏡所得結(jié)果類似,處方B粉末的體積平均直徑(15.64μm)遠(yuǎn)大于處方A(2.02μm),且B的粒度分布(0.08~120.67μm)也寬于A(0.11~7.72μm)。粉粒的空氣動(dòng)力學(xué)直徑(da)與其幾何直徑(d)及粉粒密度ρ的關(guān)系如下:da=d(ρ/ρ0x)1/2,其中ρ0為參比密度(1g·mL-1),x為形狀因子(球形時(shí)為1)。根據(jù)文獻(xiàn)推算ρT與ρ存在如下關(guān)系[10]:ρT≈0.8ρ,因此可以求出2個(gè)處方的da值。結(jié)果,2種處方的da值均約2μm,都處于可吸入的粒徑范圍,詳見表2。

    表2 2種處方粉末的平均粉粒密度與空氣動(dòng)力學(xué)直徑(n=5)Tab 2 Mean particle density and aerodynamic diameter of 2kinds of powder(n=5)

    2.3 體外沉積試驗(yàn)

    2.3.1 紫外分光光度法測(cè)定藥物濃度。HPCT在pH10.5的氫氧化鈉溶液中在281nm波長(zhǎng)處有最大吸收,且該波長(zhǎng)下輔料均無干擾。含量測(cè)定方法學(xué)考察結(jié)果為:HPCT檢測(cè)濃度線性范圍為0.5~12μg·mL-1,回歸方程為c(濃度)=0.0616A(吸光度)-0.0022(r=0.9999)。高、中、低濃度(12、5、0.5μg·mL-1)回收率依次為100.5%、100.1%和99.7%。對(duì)同一樣品溶液測(cè)定6次,求得含量的RSD均小于0.6%,表明方法的重復(fù)性良好。但樣品對(duì)光照比較敏感,應(yīng)盡量避光操作。

    2.3.2 沉積試驗(yàn)方法??刂骗h(huán)境相對(duì)濕度小于45%,稱取上述噴霧干燥的載藥細(xì)粉約30mg填裝于3號(hào)膠囊,用霧滴(粒)分布測(cè)定裝置和Powderhaler吸入器測(cè)定該粉霧劑的沉積性能。以pH10.5的氫氧化鈉溶液為接受液,按《中國(guó)藥典》2010版附錄ⅩH[11]操作,每次10粒膠囊,重復(fù)5次。樣品經(jīng)適當(dāng)稀釋后用紫外分光光度法測(cè)定,用隨行標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算接受液中藥物含量,計(jì)算霧滴(粒)分布量,計(jì)算公式如下:

    同時(shí)用pH10.5的氫氧化鈉溶液清洗試驗(yàn)后的囊殼內(nèi)藥物質(zhì)量,并計(jì)算其所占裝量的比例作為膠囊內(nèi)殘留量,所得結(jié)果見表3。

    表3 2種處方體外沉積及囊殼內(nèi)殘留結(jié)果(n=5)Tab 3 In vitro deposition and residue in capsules of 2kinds of powder(n=5)

    由表3可見,雖然處方B的囊殼內(nèi)殘留量低于處方A,但二者并無顯著性差異(P>0.05);不過處方B的可吸入部分顯著高于處方A[12](P<0.05)。

    3 討論

    (1)粒徑、密度、比表面積測(cè)定結(jié)構(gòu)及電鏡掃描結(jié)果表明,碳酸氫銨的加入使得粉末由原來的比較“密實(shí)”的、光滑的圓整球形微粒變成了低密度的、多孔性的、大粒徑的近球狀粉粒。這是因?yàn)樘妓釟滗@作為一種熱敏感型發(fā)泡劑,在30℃左右就開始分解產(chǎn)生NH3和CO2,在50℃以上就產(chǎn)生升華現(xiàn)象,分解或升華均產(chǎn)生大量的氣體促使干燥后期的粉末“爆炸”,從而使得粉粒變得疏松多孔。

    (2)低密度、大粒徑的孔性粉粒在DPIs的應(yīng)用上獨(dú)具特點(diǎn)[7]:一方面增加了粉粒間有效距離,減弱范德華力,有利于吸入時(shí)藥物重新分散成da在5μm以下的粉粒;另一方面有利于粉粒在吸入時(shí)受到氣體的牽引,使之具有較好的氣流順應(yīng)性,提高沉積效果。

    (3)相比于噴霧冷凍干燥法制備超輕的供吸入載藥粉末[13],本文所采用的加入碳酸氫銨后通過噴霧干燥法制備LDPPs具有工藝簡(jiǎn)單、造價(jià)低廉及生產(chǎn)周期短等優(yōu)點(diǎn)。沉積試驗(yàn)結(jié)果表明,具有LDPPs特性的HPCT粉霧劑的體外沉積性能得到顯著改善,高達(dá)51.6%的霧滴(粒)分布量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于普通粉霧劑通常7%~25%[13]的霧滴(粒)分布量。

    (4)本研究所得LDPPs的幾何粒徑有些偏大,雖然大幅度提高了粉末的氣流順應(yīng)性,但可能因機(jī)械截留機(jī)制而影響其沉積于深肺的效率,因此幾何粒徑最好降低至10μm以下。另外,筆者在試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),比表面積巨大的粉末(處方B)具有較強(qiáng)的引濕性,這對(duì)DPIs的應(yīng)用非常不利,因此如何降低該粉末的引濕性是下一步研究的重點(diǎn)之一。

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    Preparation of 10-hydroxycamptothecin Inhalation Powder Containing Ammonium Bicarbonate

    JIANG Rong-gao(Chongqing Three Gorges Medical College,Chongqing 404120,China)
    XUE Yan(Xi’an Janssen Pharmaceutical Co.,Ltd.,Xi’an 710043,China)
    YANG Zong-fa(Chongqing Medical and Pharmaceutical College,Chongqing 400030,China)

    OBJECTIVE:To improve the in vitro deposition performance of 10-hydroxycamptothecin(HPCT)inhalation powder.METHODS:HPCT inhalation powder was prepared with spray drying technology,and the density,specific area,surface features,diameter and in vitro deposition were investigated when ammonium bicarbonate was incorporated into the formulation.RESULTS:The spray dried product turned out to be ultra-light,large and porous particle,with tapped density of 0.015g·mL-1,specific area of 19.81m2·g-1and volume mean diameter of 15.64μm.The in vitro depositon fraction of the dry powder inhalations was improved from 18.0%to 51.6%.CONCLUSION:Ammonium bicarbonate can greatly improve the in vitro deposition performance of HPCT inhalation powder.

    10-hydroxycamptothecin;Ammonium bicarbonate;Inhalation powder;In vitro deposition

    R943;R979.1

    A

    1001-0408(2012)01-0051-03

    DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2012.01.18

    2011-02-28

    2011-06-28)

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