糖尿病腎病分期證候分布與聚類分析探索

周迪夷 趙進(jìn)喜 牟 新 劉文洪 周旦陽 劉穎慧 馬國玲 胡永賓 壽成珉 陳家煒

(1北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院腎病內(nèi)分泌科，教育部和北京市中醫(yī)內(nèi)科學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，100700;2杭州市紅十字會醫(yī)院內(nèi)分泌科;3浙江中醫(yī)藥大學(xué))

糖尿病腎病(Diabetic Nephropathy，DN)以尿白蛋白排泄率升高和進(jìn)行性腎功能喪失為主要特征，是糖尿病(Diabetic Mellitus，DM)常見的微血管并發(fā)癥之一［1］。隨著DN患病率的逐年升高，其引發(fā)的終末期腎病(End－stage Renal Disease，ESRD)已成為威脅DM患者生命的首要原因。而在ESRD患者中，約有40%是由DN導(dǎo)致的，每年新增的ESRD患者中，由DN引發(fā)者占到了50%以上［2］?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于防治DN尚缺乏特效療法，中醫(yī)中藥在防治及延緩病情進(jìn)展方面起到了重要作用，但因中醫(yī)對其證候分布規(guī)律和辨證標(biāo)準(zhǔn)缺乏共識，極大地阻礙了中醫(yī)藥研究成果推廣。本研究根據(jù)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對疾病分期，從癥狀出發(fā)，搜集患者四診信息，利用現(xiàn)代數(shù)理統(tǒng)計(jì)技術(shù)，對癥狀條目進(jìn)行描述性頻次統(tǒng)計(jì)和無指導(dǎo)性的聚類分析，以期獲得DN分期基礎(chǔ)上相對客觀、符合臨床實(shí)際的證候分布規(guī)律。

1 資料與方法

1.1 一般資料 自2009年1月至2010年2月，就診于北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院腎病內(nèi)分泌科、杭州市紅十字會醫(yī)院內(nèi)分泌科符合入選標(biāo)準(zhǔn)的連續(xù)DN患者180例。其中男性87例，女性93例，年齡39～85歲，平均(66.12±10.32)歲，DM平均病程(12.71±7.76)年。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合1999年WHO提出的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］和2003年中華醫(yī)學(xué)會糖尿病分會編寫的《中國糖尿病防治指南》提出的2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM)診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］。糖尿病腎病分期參照國際公認(rèn)的丹麥學(xué)者M(jìn)ogensen分期方法進(jìn)行［5］，根據(jù)患者的尿微量白蛋白排泄率、24h尿蛋白定量、血清肌酐值(SCr)將病例分為Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ三期。患者一般情況見表1。

表1 患者一般情況

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 明確診斷的DN患者，性別年齡不限，排除原發(fā)性高血壓、心力衰竭、泌尿系感染、酮癥酸中毒等引起尿白蛋白增加的因素者;其他感染、酸中毒、電解質(zhì)紊亂、高血壓等得到有效控制者。

1.4 排除病例標(biāo)準(zhǔn) 腎血管性高血壓;6個月內(nèi)有惡性高血壓、心肌梗死、腦血管意外、糖尿病酮癥酸中毒等危急重癥病史者;合并有心、腦、肝和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病，精神病患者;癌癥、妊娠、哺乳期患者。

1.5 研究內(nèi)容與方法 按照課題組統(tǒng)一制定的調(diào)查表，從門診、病房收集連續(xù)性DN患者，簽署知情同意書后進(jìn)行調(diào)查。由經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)的調(diào)查醫(yī)生采集所研究病例的年齡、性別、文化等人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征等背景資料，以及中醫(yī)四診信息、血糖指標(biāo)、尿蛋白、腎功能指標(biāo)。證候調(diào)查量表參考課題組經(jīng)過“十五”攻關(guān)項(xiàng)目研究、世界中醫(yī)藥學(xué)會聯(lián)合會糖尿病專業(yè)委員通過并推薦的DM中醫(yī)證侯初步量表中的相關(guān)內(nèi)容［6］，并在此基礎(chǔ)上按四診順序排列條目，對量表?xiàng)l目進(jìn)行初篩，在此基礎(chǔ)上建立調(diào)查問卷［7－8］，采用有、無判斷進(jìn)行評價(jià)。被調(diào)查者在知情并獲得同意的基礎(chǔ)上，在調(diào)查醫(yī)生的協(xié)助下，采用患者自填法，或者由調(diào)查醫(yī)生逐條詢問填寫，實(shí)驗(yàn)室檢查、西醫(yī)診斷由調(diào)查醫(yī)生填寫。

1.6 數(shù)據(jù)庫建立及統(tǒng)計(jì)方法 采用ACCESS2003軟件建立數(shù)據(jù)庫，兩人雙機(jī)獨(dú)立錄入數(shù)據(jù)，經(jīng)糾錯、核查無誤后，鎖定數(shù)據(jù)庫。應(yīng)用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，對人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料、一般情況等計(jì)數(shù)資料采用描述性統(tǒng)計(jì)、卡方檢驗(yàn)，對癥狀采用描述性頻數(shù)統(tǒng)計(jì)及聚類分析法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 DN各期癥狀分布特點(diǎn)及聚類分析結(jié)果 1)DNⅢ期。出現(xiàn)頻率較高的癥狀依次為:多食易饑、口干、舌苔白，視物模糊，腰酸，乏力，自汗，表明DNⅢ期本虛證以氣虛、陰虛表現(xiàn)多見。另一方面，怕熱、肢體麻木、肌膚甲錯、耳鳴耳聾、咯白痰，提示標(biāo)實(shí)證以內(nèi)熱、血瘀證多見，也有痰濕證出現(xiàn)，病位在腎，?？刹〖案?、脾。2)DNⅣ期。出現(xiàn)頻率較高的癥狀依次為:多食易饑、乏力、口干、怕熱、舌苔白、視物模糊、夜尿多、自汗、肢體麻木、畏寒、面色萎黃，提示病情進(jìn)展至DNⅣ期，本虛證氣虛、陰虛證較Ⅲ期更顯著，也有血虛證表現(xiàn)出現(xiàn)。此外，下肢浮腫、咯白痰、心煩、大便干結(jié)皮膚瘀斑出現(xiàn)頻率位次也較前上升，提示標(biāo)實(shí)證中以濕濁、痰濕、內(nèi)熱、熱結(jié)、血瘀證多見，血瘀證的表現(xiàn)進(jìn)一步加重，病位在腎，常累及肝、脾、胃腸或肺。3)DNⅤ期。出現(xiàn)頻率較高的癥狀依次為:乏力、視物模糊、胸悶憋氣、下肢浮腫、肌膚甲錯、畏寒、口干、大便干結(jié)、皮膚瘀斑出現(xiàn)頻率較高，提示DNⅤ期，病情進(jìn)展至終末期腎病，本虛證中氣虛、陰虛、陽虛證均較前兩期更重。善太息、心煩、頭暈、顏面浮腫、口苦、惡心嘔吐出現(xiàn)的頻率也增高，表明DNⅤ期臨床表現(xiàn)趨于復(fù)雜，標(biāo)實(shí)證則可以表現(xiàn)為氣滯、郁熱、濕濁、血瘀、熱結(jié)等多種表現(xiàn)，病位以腎為中心，傷及肝脾、亦可累及心肺，五臟皆可出現(xiàn)病變。

2.2 聚類分析結(jié)果 根據(jù)以上結(jié)果，刪去無明確辨證含義及出現(xiàn)頻率低于5%的條目，得到55個癥狀條目，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，并結(jié)合專業(yè)知識，以“本虛定證型，標(biāo)實(shí)辨證候”的原則［9］進(jìn)行判定。聚為8類時(shí)較為合理，結(jié)果如下。

第一組為:乏力、頭暈、耳鳴耳聾、胸悶憋氣、心煩、腹脹痞滿、瘦薄舌，屬于氣陰兩虛，兼有氣滯證范疇，病位在腎，累及肝、脾。第二組為:面色晦暗、面紅、顏面浮腫、下肢水腫、多食易饑、惡心嘔吐、善太息、肌膚甲錯、刺痛、裂紋舌，為陰陽俱虛、熱結(jié)濕濁血瘀證范疇，病位本在腎，累及肝、脾、胃。第三組為:眼干、腰酸、肢體麻木、怕熱、大便黏滯、夜尿多、舌邊齒痕，為氣陰兩虛，兼有濕熱證范疇，病位在腎，累及肝、脾。第四組為:顴紅、目赤、咯痰白、小便清長、舌暗、舌生瘀點(diǎn)、舌苔白，為陰陽俱虛，血瘀夾熱證范疇，病位在腎、肝。第五組為:視物模糊、易怒、舌淡白、舌體胖大、舌紅、苔黃，為氣陰兩虛，兼有郁熱、濕熱證范疇，病位在肝、脾。第六組為:畏寒、自汗、盜汗、口唇干裂、口舌生瘡、口臭、口苦、口黏、略痰量多，上述癥狀屬于陰陽俱虛，濕熱內(nèi)郁證范疇，病位本在脾、腎，標(biāo)熱在肝、肺、胃。第七組為:口干、足跟痛、脹痛、大便干結(jié)、小便黃赤，為陰虛熱結(jié)證范疇，病位本在腎、病標(biāo)在肝、胃腸。第八組:面色萎黃、手足心熱、皮膚瘀斑、便溏，為陰陽俱虛，血瘀夾熱證范疇病位在脾、腎。

3 討論

DN在中醫(yī)學(xué)中屬“消渴病腎病”范疇。由于中醫(yī)各醫(yī)家對其病因病機(jī)的認(rèn)識不同，辨證分型尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。DN病程較長，癥狀復(fù)雜多樣，因此，明確疾病的診斷、分期，就顯得十分必要，也是進(jìn)行臨床研究的基本前提。對此，呂仁和教授［9］較早地提出依據(jù)Mogenson分期進(jìn)行分期分型辨證的方法，將DN分為早、中、晚三期九度。針對DN臨床癥狀復(fù)雜的特點(diǎn)，提出“本虛定證型，邪實(shí)定證候”的辨證思路，使之既便于臨床實(shí)踐操作，又可與國際分期、療效判定進(jìn)行良好接軌。

梳理以上結(jié)果，我們可以發(fā)現(xiàn)DN本虛證中，DNⅢ期以氣虛證、陰虛證為主，DNⅣ期在氣虛證、陰虛證基礎(chǔ)上，出現(xiàn)血虛證、陽虛證，病情進(jìn)展至DNⅤ期，氣虛證、陰虛證、陽虛證表現(xiàn)均較多見。標(biāo)實(shí)證中，DNⅢ期以內(nèi)熱、血瘀多見，血瘀以肌膚甲錯多見，也可見痰濕證表現(xiàn);DNⅣ期除內(nèi)熱、血瘀、痰濕外，還出現(xiàn)了濕濁、熱結(jié)證，血瘀證則以皮膚瘀斑多見;病情進(jìn)展至DNⅤ期，可出現(xiàn)氣滯、郁熱、濕濁、血瘀等多種表現(xiàn)。血瘀證貫穿DN病程始終，并隨著病情進(jìn)展，癥狀加重，出現(xiàn)頻率增高。聚類分析結(jié)果也提示DN本虛證主要有:1)陰虛證;2)氣陰兩虛證;3)陰陽俱虛證3型。標(biāo)實(shí)證則有氣滯證、血瘀證、濕濁證、熱結(jié)證、郁熱證、濕熱證、郁熱證7候。本虛證中氣虛證常與陰虛證并見，陰虛證常與陽虛證并見，氣陰兩虛證與陰陽兩虛證是DN中的常見證候類型，也可以有單純陰虛證候，但是單純氣虛證和單純陽虛證未在以上證型中出現(xiàn)。表明由于消渴病內(nèi)熱傷陰耗氣，故氣陰兩傷常同時(shí)出現(xiàn)，病變?nèi)站?，則陰損及陽、陽損及陰，故陰陽俱虛并見。標(biāo)實(shí)證中，陰虛證可與熱結(jié)證并見，氣陰兩虛證可與氣滯證、濕熱證、郁熱證并見，陰陽俱虛證與血瘀證、濕濁證、濕熱證、熱結(jié)證、郁熱證皆可相兼出現(xiàn)。就臟腑定位而言，DN病位以腎為中心，DNⅢ期常病及肝、脾，DNⅣ期除肝、脾外，亦可損及肺胃、大腸，至DNⅤ期則五臟皆可出現(xiàn)病變，標(biāo)實(shí)證中的內(nèi)熱常源于肝膽、肺胃、胃腸、脾胃之火熱，氣滯證則常責(zé)之于肝、脾，濕濁證、濕熱證則病位多在脾腎、肺胃。也有一些學(xué)者得出與本研究結(jié)果相似的結(jié)論。武曦藹等［10］回顧性調(diào)查213例DN患者，發(fā)現(xiàn)其中醫(yī)證候以本虛標(biāo)實(shí)為特點(diǎn)，Ⅲ期主要表現(xiàn)為氣陰兩虛證，或夾血瘀、熱盛證;Ⅳ期主要表現(xiàn)為氣陰兩虛夾瘀證，或夾熱盛、濕熱證;Ⅴ期均表現(xiàn)為氣血陰陽俱虛、濕濁、血瘀的虛實(shí)夾雜重癥。血瘀證貫穿其病程始終。丁英鈞［11］等對308例DN患者進(jìn)行多中心、分層、橫斷面調(diào)查，發(fā)現(xiàn)論DN證候具有虛實(shí)夾雜、證素組合等多維復(fù)雜性的特點(diǎn)。DNⅢ期以氣虛證、陰虛證、血瘀證多見，Ⅳ期以氣虛證、陰虛證、陽虛證、血瘀證為主;V期以氣虛證、陽虛證、血虛證、血瘀證、濕濁證為主。證素組合多樣，并隨病程發(fā)展由少及多、由簡單趨復(fù)雜。牟新等［12］觀察265例DN腎功能不全患者，發(fā)現(xiàn)腎功能不全代償期患者以氣虛證、陽虛證和陰虛證為主，而失代償期則主要以陽虛證的臨床表現(xiàn)為主。標(biāo)實(shí)證中，痰濕證和血瘀證貫穿疾病發(fā)展的全過程。

本研究在傳統(tǒng)描述性統(tǒng)計(jì)方法基礎(chǔ)上，嘗試應(yīng)用聚類分析對DN的中醫(yī)證候分布規(guī)律進(jìn)行探索。中醫(yī)癥狀以及癥狀與證候之間具有多維度、多層次的復(fù)雜聯(lián)系［13］，需要我們分層之后，對最基本的癥狀類別進(jìn)行分析判斷。聚類分析作為一種無指導(dǎo)學(xué)習(xí)的探索性多元統(tǒng)計(jì)方法，可以對流行病學(xué)獲取的癥狀變量資料按相似程度大小進(jìn)行歸類，達(dá)到降維的目的［14］，為證候與癥狀之間的判別提供一些客觀的依據(jù)，建立有統(tǒng)計(jì)學(xué)依據(jù)的證候關(guān)聯(lián)。

作為探索性的研究，本研究病例數(shù)相對較少，會對一些變量表達(dá)和證候歸納的精確性產(chǎn)生一定影響，但是我們看到，聚類分析等數(shù)理統(tǒng)計(jì)學(xué)方法在中醫(yī)證候研究中有著廣泛的前景，對促進(jìn)中醫(yī)辨證的標(biāo)準(zhǔn)化具有十分積極的意義。

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