新型手性Br?nsted酸的合成及其在直接不對稱Mannich反應(yīng)中的應(yīng)用

李虎，Pinaki S Bhadury

(貴州大學精細化工研究開發(fā)中心，貴州 貴陽 550025)

手性β-氨基酮及其衍生物是重要的手性中間體和手性藥物[1].目前，催化不對稱Mannich反應(yīng)是制備該類化合物較為有效的方法.其中，手性磷酸作為一種極強的Br?nsted酸能很好地激活亞胺，從而誘導發(fā)生相應(yīng)的不對稱親電加成反應(yīng)[2-3].近年來，BINOL及其衍生物與金屬形成手性配體廣泛并成功地應(yīng)用于不對稱催化合成，特別是3，3′-位雜原子取代的BINOL衍生物因制備方法簡單以及在不對稱催化合成中對映體選擇性高而倍受青睞[4-5].在此基礎(chǔ)之上，我們擬篩選出合適的3，3′-位雜原子取代的BINOL類衍生物并探求磷?；磻?yīng)條件將其轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的新型手性磷酸，以期獲得合成方法簡單，產(chǎn)率較高且具有一定催化活性的手性磷酸催化劑.本文中從(R)-BINOL出發(fā)，設(shè)計并合成了新型(R)-3，3′-雙(二苯次膦酰基)-BINOL衍生的手性磷酸催化劑(3，Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，31P NMR和MS表征.運用該手性催化劑3催化直接不對稱Mannich反應(yīng)(Scheme 2)，并對不對稱催化反應(yīng)條件進行了優(yōu)化.

Scheme 1 手性Br?nsted酸3的合成

Scheme 2 手性Br?nsted酸3催化直接不對稱Mannich反應(yīng)

1 實驗部分

1.1儀器與試劑JEOL ECX-500 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標)；Agilent 1100型高效液相色譜儀；AD-H柱，Daicel公司[流動相∶y(正己烷)∶y(異丙醇)=4∶1，室溫]；Agilent LC/MSD型液質(zhì)聯(lián)用儀；AutopolⅣ型旋光儀；Sarforius 電子天平；LABOROTA 4000 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(德國Heidolph)；X-4型數(shù)字顯示顯微熔點測定儀；GL-2型恒溫加熱磁力攪拌器.所用試劑均為國產(chǎn)分析純、Aldrich試劑.

1.2 合成

1.2.1 (R)-1，1′-聯(lián)二萘酚-2，2′-雙(二苯次膦酸酯)(1)的合成 Ar保護，向250 mL圓底燒瓶中加入NaH 0.880 g (22 mmol)的無水THF (35 mL)溶液，冰浴冷卻至0 ℃，攪拌下滴加(R)-BINOL 2.86 g (10 mmo1)的THF (15 mL)溶液，滴畢，反應(yīng)15 min.緩慢滴加二苯基次磷酰氯4.19 mL (22 mmol)，滴畢，繼續(xù)在0 ℃條件下反應(yīng)15 min，后逐漸升溫至室溫反應(yīng)3 h.在冰浴條件下，加入60 mL乙醚和60 mL水稀釋并淬滅反應(yīng).用乙醚(30 mL×2)萃取，合并有機相，用NaCl溶液洗滌，無水MgSO4干燥，減壓旋蒸除溶劑得淡黃色固體1，6.57 g，產(chǎn)率96%.該粗產(chǎn)品不需純化直接投入下一步反應(yīng).(R)-1:31P NMR (200 MHz，CDCl3)δ:33.26 (s，2P).[α]D20=+17.2 (c=1.00，CHCl3). MSm/z:687.2[M+H]+.

1.2.2 (R)-3，3′-雙(二苯次膦?；?-BINOL(2)的合成 Ar保護，向250 mL圓底燒瓶中加入i-Pr2NH 19.2 mL(137 mmol)的無水THF(50 mL)溶液，低溫冷卻至-40 ℃，攪拌下滴加2.20 mol/L n-BuLi的正己烷溶液(62.3 mL)，滴畢，反應(yīng)30 min.緩慢滴加(R)-19.33 g (13.6 mmol)的無水THF (80 mL)溶液，滴畢，繼續(xù)在-40 ℃條件下反應(yīng)3.5 h. 在低溫條件下，緩慢加入50 mL乙醚和40 mL食鹽水稀釋并淬滅反應(yīng).用1 mol/L HCl將反應(yīng)液調(diào)制pH=1.然后，用乙醚(30 mL×2)萃取，合并有機相，用NaCl溶液洗滌，無水MgSO4干燥，減壓旋蒸除溶劑得淺黃色固體.并經(jīng)重結(jié)晶(甲苯∶正己烷=1∶5)得無色針狀晶體8.58 g，產(chǎn)率92%.(R)-2:31P NMR (200 MHz，CDCl3)δ:39.31 (s，2P).[α]D20=+86.8 (c=1.00，CHCl3). MSm/z:687.2[M+H]+.

1.2.3 (R)-3，3′-雙(二苯次膦?；?-BINOL磷酸(3)的合成 Ar保護，向裝有(R)-20.34 g (0.5 mmol)的圓底燒瓶中加入1 mL重蒸的吡啶.攪拌至固體完全溶解后，緩慢加入0.8 mL三氯氧磷(1.5～2.0當量)，滴畢，室溫反應(yīng)3 h.在冰浴條件下，緩慢滴加水(1 mL)淬滅反應(yīng)，并繼續(xù)攪拌30 min.先加入二氯甲烷(30 mL)后加入1 mol/L HCl反相萃取溶液，并重復(fù)多次除掉吡啶.無水MgSO4干燥有機相，減壓旋蒸除去溶劑，并經(jīng)硅膠柱層析純化得白色固體30.32 g，產(chǎn)率86%.(R)-3:mp:212～214 ℃.[α]D20=+163.4 (c=1.00，CHCl3).1H NMR (500 MHz，CDCl3)δ:6.87(s，1H，OH)，7.24～7.26(m，4×H)，7.41～7.84(m，26×H).31P NMR (200 MHz，CDCl3)δ:-1.46，31.82，35.12 (t，3P). MSm/z:749.2[M+H]+.

1.3催化直接不對稱Mannich反應(yīng)向25 mL圓底燒瓶中加入苯胺36.6 μL(0.4 mmol)，對硝基苯甲醛66.0 mg(0.44 mmol)，(R)-30.015 g(0.02 mmol)，甲苯5 mL.攪拌30 min后，將反應(yīng)體系降溫至0 ℃，并加入環(huán)己酮0.4 mL(4 mmol)，繼續(xù)在0 ℃條件下攪拌36 h直至反應(yīng)完全.減壓旋蒸除去溶劑，并經(jīng)硅膠柱層析(石油醚∶乙酸乙酯=8∶1)純化得白色固體4，目標化合物結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)與文獻[2]報道一致.

2 結(jié)果與討論

2.1手性Br?nsted酸催化劑的合成在已報道文獻[5-6]的基礎(chǔ)之上，進行了合成條件的探索和優(yōu)化，篩選出反應(yīng)條件溫和(合成催化劑關(guān)鍵步驟所需最低溫度為-40 ℃，文獻報道為-78 ℃),操作、后處理方法簡單(3步反應(yīng)一天內(nèi)即可完成),產(chǎn)率較高(3步反應(yīng)產(chǎn)率均高于80%),快速的初步結(jié)構(gòu)鑒定方法(通過31P NMR的出峰數(shù)、峰面積、化學位移及出峰清晰度可大致判斷目標產(chǎn)物所接P原子的位置及其純度);并最終合成出3，3′-位雜原子取代的新型手性Br?nsted酸催化劑，(R)-3，3′-雙(二苯次膦?；?-BINOL衍生的手性磷酸催化劑3.

2.2 催化直接不對稱Mannich反應(yīng)的條件優(yōu)化

2.2.1 催化劑用量對直接不對稱Mannich反應(yīng)的影響 以甲苯為溶劑，在n(4-nitrobenzaldehyde)∶n(cyclohexanone)∶n(aniline)=1∶10∶1.1的條件下，于0 ℃下反應(yīng)60 h，考察催化劑3用量對直接不對稱Mannich反應(yīng)的影響，結(jié)果見表1的entry 1～entry 3.從中可見，隨著3用量的增加，4的產(chǎn)率先有明顯的增加(從74%升至89%)，然后略有下降(82%)；對映選擇性測則隨著3用量的增加不斷上升，從12.3%ee升至33.5%ee.綜合考慮，選擇3用量為 0.02 mmol.

2.2.2 反應(yīng)溫度對直接不對稱Mannich反應(yīng)的影響 以3(0.02 mmol)為催化劑，其余反應(yīng)條件同2.2.1，考察反應(yīng)溫度對直接不對稱Mannich反應(yīng)的影響，結(jié)果見表1 entry 2，entry 4～entry 5.從中可見，于0 ℃反應(yīng)時，4的產(chǎn)率(89%)和對映選擇性(32%)較佳.最佳的反應(yīng)溫度為0 ℃.

2.2.3 反應(yīng)時間對直接不對稱Mannich反應(yīng)的影響 以3(0.02 mmol)為催化劑，于0 ℃反應(yīng)，其余反應(yīng)條件同2.2.1，考察反應(yīng)時間對直接不對稱Mannich反應(yīng)的影響，結(jié)果見表1中entry 2，entry 6～entry 8.從此實驗數(shù)據(jù)中可以看出，反應(yīng)時間從24 h增加36 h，4的產(chǎn)率先從76%升至87%，對映選擇性明顯增加，ee值從18.4%升至38%，說明延長反應(yīng)時間有利于反應(yīng)；從48 h到60 h (entry 2，entry 8)，產(chǎn)率沒多大變化，但是ee值略有下降，說明可能有部分外消旋化.本反應(yīng)選擇反應(yīng)時間為36 h.

表1 反應(yīng)條件對直接不對稱Mannich反應(yīng)的影響a

a：reaction condition∶n(4-nitrobenzaldehyde)∶n(cyclohexanone)∶n(aniline)∶n(3)=1∶10∶1.1∶0. 2.b：determined by HPLC on a chiralcel AD-H column.c：the absolute configuration was assigned by comparing HPLC elution order with known literature data[2].d：determined by1H NMR.

綜上所述，最佳直接不對稱Mannich反應(yīng)的條件為：以甲苯為溶劑，0.02 mmol 用量的3為催化劑，于0 ℃反應(yīng)36 h.在此條件下，4的收率為87%，38%ee，69/31dr.與已報道文獻[2-3]相比，該方法將一種較易合成的手性Br?nsted酸作為催化劑應(yīng)用于催化直接不對稱Mannich反應(yīng)并獲得了較高的收率.

3 結(jié)論

經(jīng)簡單的3步反應(yīng)合成了一種新型的手性Br?nsted酸催化劑，并將其應(yīng)用于催化直接不對稱Mannich反應(yīng)獲得了較高的收率和一定的對映選擇性.

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