氨基己酸與氨甲環(huán)酸對體外循環(huán)血液保護效果的比較

涂杰 張炳東 韋秋英 李濤 呂靜

體外循環(huán)(cardiopulmonary bypass，CPB)引起凝血功能紊亂、血小板數(shù)量下降和功能異常、纖溶系統(tǒng)功能亢進，導致術(shù)后出血增多，輸血量增加［1］。如何采取有效的血液保護措施，減少術(shù)后出血和成分輸血顯得日益重要。自抑肽酶停用后，Mangano 等［2，3］建議在圍 CPB 期用氨基己酸(epsilon aminocaproic acid，EACA)、氨甲環(huán)酸(tranexamic acid，TAX)等人工合成抗纖維蛋白溶解藥物代替抑肽酶，但關(guān)于兩藥對體外循環(huán)患者血液保護效果的比較研究，國內(nèi)少見報道。為此，本研究在行體外循環(huán)心內(nèi)直視術(shù)的患者中使用兩藥，比較兩藥對患者凝血纖溶系統(tǒng)、術(shù)后出血量和成分輸血量的影響，為兩藥在圍CPB期間的應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會批準，并與患者及家屬簽署知情同意書。選擇擬行房間隔缺損修補術(shù)和(或)室間隔缺損修補術(shù)的先天性心臟病患者90例，年齡18～50歲，ASA分級Ⅱ～Ⅳ級，心功能分級Ⅰ～Ⅳ級。所有患者術(shù)前出、凝血時間、血小板計數(shù)、凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間和纖維蛋白原含量等均在正常范圍內(nèi)，各組間無顯著性差異。術(shù)前2周均未用抗凝藥及激素類藥物，無凝血功能障礙，無肝腎功能異常，為首次心臟手術(shù) 。采用隨機數(shù)字表法，分為3組(n=30):EACA用藥組(A組)，TAX用藥組(B組)和對照組(C組)。

1.2 麻醉及CPB 麻醉前30 min肌內(nèi)注射東莨菪堿0.01 mg/kg和哌替啶1 mg/kg。入室后面罩吸氧，監(jiān)測ECG、SPO2和NIBP。開放外周靜脈通道，局麻下行左側(cè)橈動脈穿刺置管，監(jiān)測有創(chuàng)BP并采集血樣，右側(cè)頸內(nèi)靜脈穿刺置管，監(jiān)測CVP。麻醉誘導用咪唑安定0.10～0.15 mg/kg，芬太尼5～10 μg/kg，異丙酚0.5～1.0 mg/kg和維庫溴銨0.15 mg/kg，氣管插管后行機械通氣，維持PETCO235～45 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。麻醉維持用異丙酚、維庫溴銨和芬太尼靜脈泵注，七氟醚酌量吸入。CPB采用Terumo-Sarns體外循環(huán)機(日本泰爾茂公司美國Sarns分公司，美國)和Dideco膜式氧合器(Sorin公司，意大利)，體內(nèi)肝素用量3 mg/kg，體外循環(huán)預(yù)充液中常規(guī)加入肝素20 mg，CPB期間維持活化凝血時間(ACT)＞480 s，降溫至鼻咽溫28℃ ～32℃。中度血液稀釋(紅細胞比容 20% ～25%)，灌注流量2.0～2.8 L/min/m-2，血氣管理采用α穩(wěn)態(tài)，維持pH值7.35～7.45，動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)35～45 mm Hg，復溫速率0.2～0.3℃/min。CPB結(jié)束時用魚精蛋白1:1.5中和肝素，術(shù)后機血不回輸，必要時追加魚精蛋白，使ACT恢復至生理范圍(60～130 s)。本研究患者手術(shù)均由同一組外科醫(yī)生和麻醉醫(yī)生完成。

1.3 給藥方案 A組在麻醉誘導后給予EACA(上海信誼金朱藥業(yè)有限公司，國藥準字H31021656)100 mg/kg，停機時追加EACA 100 mg/kg，手術(shù)結(jié)束時再補充EACA 100 mg/kg。B組在麻醉誘導后給予TAX(重慶萊美藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20031101)10 mg/kg，停機時追加TAX 10 mg/kg，手術(shù)結(jié)束時再補充TAX 10 mg/kg。C組給予等量生理鹽水。

1.4 術(shù)后輸血 輸血方案參照美國麻醉醫(yī)師協(xié)會制定的臨床輸血指南［4］:Hb＜6.0 g/L，輸濃縮紅細胞;PT＞21 s或APTT＞48 s，輸新鮮冰凍血漿;血小板＜50×109/L，輸血小板

1.5 標本采集 分別于麻醉誘導前(基礎(chǔ)狀態(tài)，T0)，CPB 30 min(T1)，魚精蛋白中和肝素后10 min(T2)，術(shù)后6 h(T3)、12 h(T4)和24 h(T5)分別測定血漿凝血酶原時間 (prothrombin time，PT)，活化部分凝血活酶時間 (activated partial thromboplastin time，APTT)，纖維蛋白原(Fibrinogen，F(xiàn)IB)，纖維蛋白降解產(chǎn)物(fibrin degradation product，F(xiàn)DP)，血清栓溶二聚體(D-dimer，D-D)，為排除CPB期血液稀釋的影響，測定結(jié)果均按以下公式校正:校正值=(術(shù)前Hct實測值)/取樣時Hct。記錄術(shù)后12 h、24 h每公斤體重縱膈心包引流量和成分輸血量。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 13.0軟件進行統(tǒng)計學分析，計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示，組內(nèi)比較采用重復測量設(shè)計的方差分析，組間比較采用單因素方差分析;計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者一般資料的比較 3組患者一般情況和手術(shù)情況各指標差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。所有患者均完成實驗，無肝腎功能不全、血栓形成、過敏反應(yīng)等并發(fā)癥，無二次開胸，無死亡病例。

2.2 3組患者不同時點PT、APTT的比較 3組患者圍術(shù)期PT和APTT變化基本一致:在CPB前處于正常范圍，CPB 30 min時延長無法測出，手術(shù)結(jié)束后逐漸恢復，直至術(shù)后24 h時基本恢復正常。見表2。

2.3 3組患者不同時點 FIB、FDP和D-D的比較 與T0比較，A組和B組在T1、T2時 FIB濃度下降(P＜0.05)，F(xiàn)DP和D-D濃度升高(P＜0.05)，在T3時FIB、FDP和D-D濃度已基本恢復正常(P＞0.05)，C組在T1～T3時FIB濃度下降(P＜0.05)，F(xiàn)DP和D-D濃度升高(P＜0.05)，直到 T4時 FIB、FDP和D-D濃度才基本恢復正常(P＞0.05);與C組比較，A組和B組 FIB、FDP和 D-D濃度在 T0差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，在T1～T3時 FIB濃度升高(P＜0.05)，F(xiàn)DP和 D-D 濃度降低(P＜0.05)，在 T4、T5各值差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05);A組和B組比較，各時點各項指標差異無統(tǒng)計學意義(P ＞0.05)，見表3。

2.4 3組患者術(shù)后每公斤體重心包縱膈引流量及術(shù)后成分輸血量的比較 A組和B組術(shù)后12 h、24 h累計每公斤體重心包縱膈引流量及術(shù)后成分輸血量明顯少于C組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。A組和B組比較，各時點各項指標基本無明顯差異(P＞0.05)，見表4

表1 3組患者一般情況和手術(shù)情況各指標的比較(例數(shù)=30±s)

表1 3組患者一般情況和手術(shù)情況各指標的比較(例數(shù)=30±s)

表2 3組患者不同時點PT、APTT的比較(例數(shù)=30±s)

表2 3組患者不同時點PT、APTT的比較(例數(shù)=30±s)

注:1)“-”表示PT、APTT測定值超出血凝儀可測區(qū)間(PT 5.24～58.00 s;APTT 5.50～113.00 s);2)與誘導前比較，aP＜0.05

表3 3組患者不同時點FIB、FDP和D-D的比較(例數(shù)=30±s)

表3 3組患者不同時點FIB、FDP和D-D的比較(例數(shù)=30±s)

注:與誘導前比較，aP＜0.05與C組比較，bP＜0.05

表4 3組患者術(shù)后每公斤體重縱膈心包引流量及成分輸血量(例數(shù)=30±s)

表4 3組患者術(shù)后每公斤體重縱膈心包引流量及成分輸血量(例數(shù)=30±s)

注:與C組比較，aP＜0.05

3 討論

CPB期間，由于膜式氧合器和體外循環(huán)管道的非生理性異物表面、心內(nèi)負壓吸引產(chǎn)生的血流切應(yīng)力、肝素和魚精蛋白的應(yīng)用、術(shù)后體溫過低等，均可造成患者凝血因子消耗，纖溶系統(tǒng)功能亢進，從而使出血增多［5］。EACA和TAX作為人工合成的抗纖維蛋白溶解藥，其分子結(jié)構(gòu)與賴氨酸類似，能定性阻抑纖溶酶原與纖維蛋白結(jié)合，防止纖溶酶原激活，從而抑制纖維蛋白溶解，達到止血效果［6，7］。

PT和APTT可評價內(nèi)、外源性凝血系統(tǒng)功能是否異常，本研究中3組患者PT和APTT的變化基本相似，在CPB 30 min時延長無法測出，魚精蛋白中和肝素后10 min和術(shù)后6 h時均明顯延長，直至術(shù)后12 h才基本恢復正常，說明CPB可導致凝血因子的數(shù)量及活性明顯下降［8］。FIB既是凝血酶作用的底物，也是纖溶酶的靶物質(zhì)，它在凝血和纖溶系統(tǒng)中都發(fā)揮著重要作用，減少多見于彌散性血管內(nèi)凝血和纖溶亢進，升高多見于血栓前狀態(tài)和血栓性疾?。?］。FIB在凝血酶的作用下形成纖維蛋白，纖維蛋白中多肽鏈的賴氨酸結(jié)合部位可被纖溶酶切斷，從而溶解形成 FDP，F(xiàn)DP增多則表明纖溶亢進［9］。D-D是纖維蛋白單體經(jīng)活化因子ⅩⅢ交聯(lián)后再經(jīng)酶水解產(chǎn)生的特異性降解產(chǎn)物，其水平增加主要反映纖溶活性增強，因此D-D可作為體內(nèi)纖溶亢進的分子標志物［10］。本研究中結(jié)果顯示，在CPB 30 min時3組FIB濃度均明顯低于誘導前，但A組和B組下降的程度明顯低于對照組，且術(shù)后6 h時A組和B組FIB濃度己接近誘導前，而C組仍明顯低于誘導前，提示EACA和TAX能減少FIB的消耗，這可能是EACA和TAX通過抑制纖溶酶原的激活，從而減少纖維蛋白原的降解，對FIB起到保護作用。本研究中3組FDP和D-D濃度在CPB 30 min時較誘導前顯著升高，說明CPB期間機體的纖溶系統(tǒng)受到損害，導致FDP生成增多，這與Vallely等［11］的研究一致。而A組和B組FDP和D-D濃度在CPB 30 min，魚精蛋白中和肝素后10 min，術(shù)后6 h均明顯低于C組，提示EACA和TAX可明顯抑制CPB導致的纖溶活性過度亢進，發(fā)揮了抗纖溶作用。本研究還發(fā)現(xiàn)，術(shù)后12 h和24 h時A組和B組的FDP和D-D濃度與C組比較，差異無統(tǒng)計學意義，這可能是由于在體內(nèi)EACA的半衰期約為80 min，TAX的半衰期約為120 min，至術(shù)后12 h時兩藥的血藥濃度過低，其抗纖溶作用喪失。本研究中A組和B組，各時段FIB、FDP和D-D濃度比較，并無顯著差異，提示兩藥具有相近的抗纖溶作用。

術(shù)后每公斤體重縱隔心包引流量和成分輸血量是衡量手術(shù)止血效果最直觀的指標。本研究結(jié)果顯示，A組和B組術(shù)后12 h和24 h每公斤體重縱隔心包引流量較C組少，每公斤體重成分輸血量也較C組少，說明EACA和TAX可減少體外循環(huán)術(shù)后出血和血液制品的應(yīng)用。

EACA和TAX的用法與劑量尚無統(tǒng)一定論，但大都采用預(yù)防性用藥的原則，即在手術(shù)開始前靜脈注射或加入預(yù)充液中，而不是CPB后給藥［12，13］。筆者認為:EACA 在體內(nèi)的半衰期約為80 min，TAX的半衰期約為120 min，采取分次給藥的方式既可維持穩(wěn)定的血藥濃度，也避免了單次大劑量給藥可能導致的不良反應(yīng)。人工合成抗纖維蛋白溶解藥的不良反應(yīng)主要為血栓形成、肝腎功能損害、癲癇等，本研究未發(fā)現(xiàn)以上不良反應(yīng)。近年有研究發(fā)現(xiàn)EACA和TAX的止血效果并不隨劑量的增加而遞增，小劑量與大劑量用藥組之間出血量與輸血量并無明顯差別［14，15］。因此，本研究中選用較小劑量，既避免了不良反應(yīng)的發(fā)生，也取得了良好的抗纖溶和止血效果。

綜上所述，EACA和TAX均可明顯抑制CPB引起的纖溶系統(tǒng)過度激活，減少術(shù)后失血量與成分輸血量，且二者作用相似。

［1］Yavari M，Becker RC.Coagulation and fibrinolytic protein kinetics in cardiopulmonary bypass．J Thromb Thrombolysis，2009，27(1):95-104．

［2］Mangano DT，Tudor IC，Dietzel C，et al.The risk associated with aprotinin in cardiac surgery．N Engl J Med，2006，354(4):353-365．

［3］Mangano DT，Miao Y，Vuylsteke A，et al.Mortality associated with aprotinin during 5 years following coronary artery bypass graft surgery．JAMA，2007，297(5):471-479．

［4］American Society of Anesthesiologists Task Force on Perioperative Blood Transfusion and Adjuvant Therapies.Practice guidelines for perioperative blood transfusion，adjuvant therapies:an updated report by the American Society of Anesthesiologists task force on perioperative blood transfusion，therapies．Anesthesiology，2006，105(1):198-208．

［5］Yavari M，Becker RC.Coagulation and fibrinolytic protein kinetics in cardiopulmonary bypass．J Thromb Thrombolysis，2009，27(1):95-104．

［6］錢銳鋒，尹治青，馬羽花，等.6-氨基己酸對兒童先心病體外循環(huán)時纖溶系統(tǒng)的影響．中國實用醫(yī)藥，2010，5(27):7-8．

［7］Dadure C，Sauter M，Bringuier S，et al.Intraoperative tranexamic acid reduces blood transfusion in children undergoing craniosynostosis surgery:a randomized double-blind study．Anesthesiology，2011，114(4):856-861．

［8］Karkouti K，McCluskey SA，Syed S，et al.The influence of perioperative coagulation status on postoperative blood loss in complex cardiac surgery:a prospective observational study．Anesth Analg，2010，110(6):1533-1540．

［9］馬琴，牛凡.血漿纖維蛋白原與冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。袊鴮嵱冕t(yī)藥，2010，5(4):255-256．

［10］楊樺，江旭蘭，張春花，等.高血壓患者血漿D-二聚體的檢測及臨床意義．中國實用醫(yī)藥，2008，3(33):30-31．

［11］Vallely MP，Bannon PG，Bayfield MS，et al.Quantitative and temporal differences in coagulation，fibrinolysis and platelet activation after on-pump and off-pump coronary artery bypass surgery．Heart Lung Circ，2009，18(2):123-130．

［12］Martin K，Gertler R，Stemer A，et al.Comparison of blood-sparing efficacy of ε-aminocaproic acid and tranexamic acid in newborns undergoing cardiac surgery．Thorac Cardiovasc Srug，2011，59(5):276-280．

［13］Breuer T，Martin K，Wilhelm M，et al.The blood sparing effect and the safety of aprotinin compared to tranexamic acid in paediatric cardiac surgery．Eur J Cardiothorac Surg，2009，35(1):167-171．

［14］Chauhan S，Bisoi A，Kumar N，et al.Dose comparison of tranexamic acid in pediatric cardiac surgery．Asian Cardiovasc Thorac Ann，2004，12(2):121-124．

［15］Eaton MP.Antifibrinolytic therapy in surgery for congenital heart disease．Anesth Analg，2008，106(4):1087-1100．