武漢市耐多藥肺結(jié)核防治項(xiàng)目患者發(fā)現(xiàn)和近期治療效果分析

周美蘭 陳梓 王堅(jiān)杰 陳聰 潘宏 王衛(wèi)華

耐多藥結(jié)核?。∕DR-TB）是Mt b至少對2種抗結(jié)核一線藥物——INH 和 RFP 同時(shí)耐藥［1］。MDR-TB在許多國家已成為重大的公共衛(wèi)生問題和影響全球結(jié)核病有效控制的障礙。2006年我國啟動全球基金耐多藥肺結(jié)核防治項(xiàng)目，武漢市成為該項(xiàng)目在中國首批2個(gè)試點(diǎn)城市之一。筆者分析2006年12月1日至2010年6月30日武漢市第五輪全球基金耐多藥肺結(jié)核防治實(shí)施情況，為進(jìn)一步控制MDR-TB提供參考和依據(jù)。

資料和方法

一、資料來源

2006年12月1日至2010年6月30日武漢市結(jié)核病防治所登記的第五輪中國全球基金結(jié)核病項(xiàng)目耐多藥肺結(jié)核可疑者登記本、痰培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)室登記本、藥物敏感試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室登記本、耐多藥肺結(jié)核患者登記本、耐多藥肺結(jié)核患者病案信息和項(xiàng)目季報(bào)表。所有患者均由武漢市區(qū)級結(jié)核病防治機(jī)構(gòu)推薦、武漢市結(jié)核病防治所確診。

二、MDR-TB患者篩查對象

根據(jù)《第五輪中國全球基金結(jié)核病項(xiàng)目耐多藥肺結(jié)核防治實(shí)施方案》［2］，主要以4類痰涂片陽性的肺結(jié)核患者作為MDR-TB可疑者進(jìn)行篩查：（1）慢性患者（經(jīng)多次不規(guī)則治療后痰菌仍陽性的肺結(jié)核患者或復(fù)治失敗患者）；（2）初治失?。ㄖ委熤?個(gè)月末痰涂片仍陽性的初治涂陽患者）；（3）復(fù)發(fā)；（4）其他復(fù)治（除初治失敗、復(fù)發(fā)以外的不規(guī)律治療超過1個(gè)月的患者）。以上定義見《中國結(jié)核病防治規(guī)劃實(shí)施工作指南》［3］。2006年12月1日至2010年6月30日篩查4類涂陽患者998例（慢性患者141例、初治失敗76例、復(fù)發(fā)499例、其他復(fù)治282例），經(jīng)菌型鑒定Mt b感染893例，其中慢性患者127例、初治失敗59例、復(fù)發(fā)451例、其他復(fù)治256例。

三、篩查方法

采用萋-尼（Ziehl-Neelsen，Z-N）抗酸染色法，進(jìn)行痰涂片檢查，陽性者采用酸性改良羅氏固體培養(yǎng)基進(jìn)行分枝桿菌培養(yǎng)。以對硝基苯甲酸（PNB）和噻吩-2-羧酸肼（TCH）培養(yǎng)基作為鑒別，改良羅氏培養(yǎng)基為空白對照，區(qū)分Mtb、牛分枝桿菌和非結(jié)核分枝桿菌。采用比例法［4］，對6種抗結(jié)核藥物INH、RFP、EMB、S、Km和Of x進(jìn)行藥敏試驗(yàn)。

四、治療對象

符合以下條件者納入項(xiàng)目治療：（1）菌型鑒定為Mtb，藥敏結(jié)果證實(shí)至少同時(shí)耐INH和RFP者；（2）簽署治療知情同意書；（3）經(jīng)耐多藥結(jié)核病專家小組討論同意。本文納入項(xiàng)目治療者128例，其中男性94例，女性34例；年齡17～72歲，平均年齡（45．7±13．2）歲。

五、治療方案

采取項(xiàng)目標(biāo)準(zhǔn)化治療方案：6PZA Km（Cm）Lf x（Mf x）Pto PAS／18PZA Lf x（Mf x）Pto PAS（Cm：卷曲霉素；Lf x：左氧氟沙星；Mf x：莫西沙星；Pto：丙硫異煙胺；PAS：對氨基水楊酸）。療程24個(gè)月，分注射期和非注射期；注射期使用PZA Km（Cm）Lf x（Mf x）Pto PAS，療程至少6個(gè)月且痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)后至少4個(gè)月；非注射期使用PZA Lf x（Mf x）Pto PAS，療程18個(gè)月。方案設(shè)計(jì)考慮患者既往用藥史，選擇4～5種有效藥物（過去未用或較少使用、且藥敏結(jié)果提示不耐藥），根據(jù)體質(zhì)量確定藥物劑量［2］，體質(zhì)量分為＜33 kg、～50 kg、～70 kg和＞70 kg共4個(gè)等級。

六、治療管理

采取住院與不住院治療相結(jié)合的方式進(jìn)行治療管理，實(shí)行DOT全程督導(dǎo)化療。住院期間由病區(qū)護(hù)士執(zhí)行DOT；出院后根據(jù)患者現(xiàn)住址分別在村醫(yī)、社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心和市結(jié)核病防治所耐多藥門診督導(dǎo)化療。

七、主要治療轉(zhuǎn)歸定義［2］

（1）痰菌陰轉(zhuǎn)：連續(xù)2次痰涂片和培養(yǎng)陰性（至少間隔30 d）。（2）治愈：患者完成療程，在療程的后12個(gè)月，至少最后5次痰Mtb培養(yǎng)（間隔至少30 d）連續(xù)陰性；如出現(xiàn)1次痰 Mtb培養(yǎng)陽性，其后痰Mtb培養(yǎng)（間隔至少30 d）最少連續(xù)3次陰性。（3）失?。褐辽僦委?個(gè)月后痰培養(yǎng)持續(xù)陽性且臨床癥狀不能改善；在療程的后12個(gè)月，最后5次痰培養(yǎng)中有2次或2次以上陽性；或最后的3次培養(yǎng)中有任何一次是陽性。（4）死亡：在治療過程中患者由于各種原因?qū)е碌乃劳觥＃?）臨床終止治療：指使用正常劑量的藥品治療時(shí)出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)（包括引起死亡；或?qū)ι形ｋU(xiǎn)并能導(dǎo)致人體永久的或顯著的傷殘；或?qū)ζ鞴俟δ墚a(chǎn)生永久損傷），需要停止使用相關(guān)藥物。

八、統(tǒng)計(jì)及分析方法

耐多藥患者檢出率、接受治療率、不良反應(yīng)發(fā)生率、治療6個(gè)月末痰菌陰轉(zhuǎn)率及治療轉(zhuǎn)歸等指標(biāo)，用Excel表格錄入數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。采用SPSS 16．0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，對差異數(shù)據(jù)進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、MDR-TB患者檢出率

2006年12月1日至2010年6月30日進(jìn)行痰培養(yǎng)的MDR-TB可疑者998例，其中痰培養(yǎng)陽性920例（92．2%），培養(yǎng)陰性76例（7．6%），污染2例（0．2%）。經(jīng)菌型鑒定和藥敏試驗(yàn)，非結(jié)核分枝桿菌感染 27 例 （2．9%，27／920）；Mt b 感 染 893 例（97．1%，893／920），確 診 MDR-TB 患 者 229 例，MDR-TB檢出率為25．6%（229／893）。其中慢性患者、初治失敗、復(fù)發(fā)及其他復(fù)治患者M(jìn)DR-TB檢出率分別為35．4%、33．9%、26．4%及17．6%。經(jīng)χ2檢驗(yàn)，慢性患者與初治失敗患者M(jìn)DR-TB檢出率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0．04，P＞0．05），但高于復(fù)發(fā)及其他復(fù)治患者（χ2＝3．99，χ2＝15．05；P 值均＜0．05）。不同登記分類患者M(jìn)DR-TB檢出率見表1。

表1 不同登記分類患者M(jìn)DR-TB檢出情況

二、MDR-TB患者治療情況

1．接受治療 MDR-TB患者情況：納入治療MDR-TB患者128例（55．9%，128／229），其中慢性患者21例、初治失敗患者11例、復(fù)發(fā)患者72例、其他復(fù)治患者24例。

2．督導(dǎo)管理：36例（28．1%，36／128）住院治療患者由病區(qū)護(hù)士執(zhí)行DOT，平均住院28 d（12～93 d）。出院后及92例非住院者均由醫(yī)護(hù)人員督導(dǎo)化療，其中由村醫(yī)督導(dǎo)42例，由社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心督導(dǎo)63例，由市結(jié)核病防治所耐多藥門診督導(dǎo)23例。

3．未治療原因分析：未接受治療者101例（44．1%，101／229），其中不能構(gòu)成有效治療方案者34例（33．7%），死亡19例（18．8%），等待藥敏結(jié)果期間采用規(guī)劃方案治療痰菌轉(zhuǎn)陰者16例（15．8%）、拒治20例（19．8%）、失訪12例（11．9%）（表2）。

4．不良反應(yīng)發(fā)生率：治療的128例MDR-TB患者有不良反應(yīng)者109例（85．2%）。其中胃腸道反應(yīng)發(fā)生率最高（61．7%）；3例（2．3%）因重度不良反應(yīng)停止治療（皮疹和藥物熱2例，頑固性電解質(zhì)紊亂并腎功能異常1例），106例（97．7%）均為輕中度不良反應(yīng)，對癥及密切觀察下繼續(xù)抗結(jié)核治療。常見不良反應(yīng)見表3。

5．中斷治療原因分析：128例接受治療的患者中，22例（17．2%，22／128）中斷治療，其中17例自行停藥（13．3%，17／128），3例重度不良反應(yīng)臨床終止治療（2．3%，3／128），2例治療中因其他疾病死亡（1．6%，2／128）（表4）。治療滿6個(gè)月以上中斷治療患者6例，未滿6個(gè)月中斷治療16例。

6．治療滿6個(gè)月痰菌陰轉(zhuǎn)情況：128例患者中治療滿6個(gè)月以上者112例（正在治療中患者滿6個(gè)月以上106例；治療滿6個(gè)月以上中斷治療者6例）。其中6個(gè)月末痰Mtb涂片陰轉(zhuǎn)98例，痰涂片陰轉(zhuǎn)率87．5%；6個(gè)月末痰 Mt b培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)100例，培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率89．3%。

表2 101例未治療MDR-TB患者情況

表3 128例MDR-TB患者不良反應(yīng)發(fā)生情況

表4 22例中斷治療原因分析

7．完成療程患者治療轉(zhuǎn)歸（滿24個(gè)月）：完成療程患者43例，其中治愈26例，治愈率60．5%；治療失敗17例（平均治療12．8個(gè)月，痰涂片和痰培養(yǎng)持續(xù)陽性，且臨床癥狀不改善，治療無效），失敗率39．5%。

討 論

一、慢性患者、初治失敗、復(fù)治涂陽是發(fā)現(xiàn)MDRTB的主要目標(biāo)人群

本研究進(jìn)行藥敏試驗(yàn)的耐多藥可疑者893例，確診MDR-TB 229例，以慢性患者M(jìn)DR-TB檢出率最高（35．4%），初治失敗患者M(jìn)DR-TB檢出率達(dá)33．9%。世界 衛(wèi)生組 織報(bào) 告［5］，在 慢 性 患 者中MDR-TB比例可能最高，常常超過80%。因此在資源有限地區(qū)建議對慢性患者、初治失敗、復(fù)治涂陽等高危人群進(jìn)行藥敏檢測，以有限的投入盡可能地發(fā)現(xiàn)MDR-TB患者。資源允許時(shí)建議對所有涂陽肺結(jié)核患者進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)MDR-TB患者。

二、治愈率不高，減少M(fèi)DR-TB發(fā)生及發(fā)展尤為重要

普通結(jié)核病防治主要措施是以治療傳染源為主，減少傳播。但MDR-TB治療需醫(yī)患雙方付出巨大的努力（成本高、不良反應(yīng)多和療程長），且治愈率不高。筆者分析完成療程患者43例，治愈率60．5%。MDR-TB患者的治療管理是以DOTS為基礎(chǔ)，所以不同地區(qū)因DOTS的覆蓋率、實(shí)施質(zhì)量不同，MDR-TB的治愈率不同。文獻(xiàn)報(bào)道，在DOTS質(zhì)量高的地區(qū)，MDR-TB治愈率為50%～60%［6］。因此減少M(fèi)DR-TB發(fā)生及發(fā)展更重要。

三、重視未接受治療MDR-TB患者的管理

項(xiàng)目中未接受治療的MDR-TB患者占44．1%，其中18．8%死亡、15．8%在等待藥敏結(jié)果期間采用規(guī)劃方案治療痰菌轉(zhuǎn)陰，這兩類患者占34．6%，不會產(chǎn)生傳播危害。剩下65．4%的未治療者未納入項(xiàng)目的原因?yàn)椋?3．7%無有效治療方案，19．8%拒絕治療，11．9%失訪。

不能構(gòu)成有效方案者占未治者的比例較高（33．7%），對此類患者如何處理，依據(jù)各地區(qū)疫情和經(jīng)濟(jì)條件不同而有所差異，但有一個(gè)共同的原則就是盡量減少其傳播的危險(xiǎn)。愛沙尼亞、拉脫維亞和托木斯克對MDR-TB患者集中收治，不僅免費(fèi)醫(yī)療，還提供一定經(jīng)濟(jì)補(bǔ)助，待其痰菌轉(zhuǎn)陰后方可進(jìn)行社會活動［7］。建議在高疫情國家，每個(gè)省或市建立一個(gè)遠(yuǎn)離中心城區(qū)的MDR-TB治療中心，集中收治本地區(qū)的MDR-TB患者，直至其痰菌轉(zhuǎn)陰，當(dāng)然一定的經(jīng)費(fèi)保障是前提。

對拒治和失訪者使其接受治療，需要法律或者政策保障。目前在中國結(jié)核病為乙類傳染病，尚無強(qiáng)制性診療措施。俄羅斯、古巴規(guī)定拒治者限制其外出，以促進(jìn)患者完成療程［8］。古巴的結(jié)核病管理已經(jīng)得到了認(rèn)可。在日本，為了加強(qiáng)結(jié)核病的治療和管理，2005年制定了有關(guān)結(jié)核病的法規(guī)，對涂片陽性的患者采取強(qiáng)制性的隔離治療［9］。

等待藥敏結(jié)果期間采用規(guī)劃方案治療痰菌轉(zhuǎn)陰患者短期內(nèi)可能無傳染性，建議動態(tài)觀察，每3個(gè)月進(jìn)行痰涂片和痰培養(yǎng)檢測，一旦發(fā)現(xiàn)陽性，立即實(shí)施耐多藥方案治療。

四、及時(shí)監(jiān)測和處理不良反應(yīng)，可以提高M(jìn)DRTB治療成功率

治療的128例MDR-TB患者有不良反應(yīng)者109例（85．2%），其中胃腸道反應(yīng)最高（61．7%）。97．7%為輕中度不良反應(yīng)，通過對癥處理或調(diào)整治療方案可緩解。因重度不良反應(yīng)臨床終止治療3例（2．3%）。Nathanson等［10］報(bào)道5個(gè)耐藥結(jié)核病控制項(xiàng)目中818例患者不良反應(yīng)發(fā)生率以惡心、嘔吐，腹瀉最常見（分別為32．8%和21．1%）；該研究因不良反應(yīng)而完全終止治療者僅占2%［10］。因此及時(shí)的評估、監(jiān)測和處理不良反應(yīng)是非常重要的；應(yīng)在治療前培訓(xùn)患者，使其知曉可能發(fā)生的不良反應(yīng)，一旦不適及時(shí)就診。盡管面臨諸多挑戰(zhàn)，只要醫(yī)護(hù)人員受過良好培訓(xùn)、對患者實(shí)施人文關(guān)懷，早期發(fā)現(xiàn)和及時(shí)處理不良反應(yīng)，是可以提高治療成功率的。

五、培養(yǎng)MDR-TB患者治療依從性，減少中斷治療

MDR-TB患者既往治療依從性很可能存在問題［11］，由于大量藥物組成的長療程治療方案可能導(dǎo)致更多不良反應(yīng)，MDR-TB治療依從性更為困難［12］。因此，MDR-TB患者更容易發(fā)生治療依從性不佳，導(dǎo)致中斷治療。本研究22例（17．2%）患者中斷治療，其中依從性不佳自行停藥者比例達(dá)77．3%。建議提高M(jìn)DR-TB治療依從性策略，主要包括以患者為中心的疾病宣教、DOT、社會經(jīng)濟(jì)支持、情感支持、藥物不良反應(yīng)管理及監(jiān)測系統(tǒng)等。當(dāng)有足夠的支持措施和很好的依從性時(shí)，MDR-TB的治療可以取得成功［13］。

綜上所述，盡管面臨MDR-TB患者接受治療率低、治療藥品種類多、療程長、不良反應(yīng)發(fā)生率高、治愈率不高等挑戰(zhàn)，通過項(xiàng)目實(shí)施，積累了MDR-TB患者發(fā)現(xiàn)、治療管理及不良反應(yīng)處理等經(jīng)驗(yàn)，取得了一定效果?？刂芃DR-TB疫情需要預(yù)防和治療并重。由于本研究還有部分患者正在治療中，暫不能得到治療結(jié)果的完整信息，有待今后進(jìn)一步分析。

［1］World Healt h Or ganization．Guidelines f or t he progra mmatic management of drug-resistant tuberculosis．Geneva：WHO，2006．

［2］中國全球基金結(jié)核病項(xiàng)目辦公室．第五輪中國全球基金結(jié)核病項(xiàng)目耐多藥結(jié)核病防治實(shí)施方案，北京：中國全球基金結(jié)核病項(xiàng)目辦公室，2006．

［3］衛(wèi)生部疾病預(yù)防控制局，衛(wèi)生部醫(yī)政司，中國疾病預(yù)防控制中心．中國結(jié)核病防治規(guī)劃實(shí)施工作指南（2008年版）．北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2009：52．

［4］World Healt h Organization．Guidelines f or sur veillance of dr ug resistance in t uberculosis．Geneva：WHO，2009．

［5］World Health Organization．Treat ment of tuberculosis：guidelines f or national programmes．3rd ed．Geneva：WHO，2003．

［6］Dye C，Williams BG．Criteria f or the control of drug-resistant tuberculosis．Proc Natl Acad Sci U S A，2000，97（14）：8180-8185．

［7］Nat hanson E，La mbregts-van Weezenbeek C，Rich ML，et al．Multidr ug-resistant tuberculosis management in resource-li mited settings．Emer g Infect Dis，2006，12（9）：1389-1397．

［8］Georgina K．Russia’s prisons f uel dr ug-resistant t uberculosis．Lancet，2009，9（10）：594．

［9］Miyake S．The new measures against tuberculosis in Japan．Kekkaku，2007，82（12）：929-31．

［10］Nat hanson E，Gupta R，Huamani P，et al．Adverse events in t he treat ment of multidr ug-resistant tuberculosis：results fro m the DOTS-Plus initiative．Int J Tuberc Lung Dis，2004，8（11）：1382-1384．

［11］Mitchison DA．How drug resistance emerges as a result of poor compliance during short course chemotherapy f or tuberculosis．Int J Tuberc Lung Dis，1998，2（1）：10-15．

［12］Chaulk CP，Chaisson RE，Lewis JN．Treating multidr ug-resistant tuberculosis：co mpliance and side effects．JA MA，1994，271（2）：103-104．

［13］Mit nick C，Bayona J，Palacios E，et al．Co mmunity-based t herapy f or multidr ug-resistant tuberculosis in Li ma，Per u．N Engl J Med，2003，348（2）：119-128．