肝－門靜脈熱灌注化療栓塞治療中晚期肝癌的臨床觀察

劉忠和，熊小平，王于梅(重慶市黔江中心醫(yī)院消化內科，重慶 409000)

原發(fā)性肝癌(hepatocellular carcinoma)在我國是一種發(fā)病率極高的疾病，因早期癥狀隱匿，大多數(shù)患者確診時已是中晚期，常失去手術機會。目前，經導管肝動脈化療栓塞術(transcatherter arterial chemoembolization，TACE)聯(lián)合門靜脈化療治療中晚期肝癌有較好的療效［1］，但療效仍有限，近年研究表明，經動脈熱灌注治療能有效控制肝癌進展。因此，本研究擬采用肝－門靜脈聯(lián)合熱灌注栓塞治療中晚期肝癌，評估療效并觀察不良反應，以了解該項治療對中晚期肝癌的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2005年10月—2010年12月重慶市黔江中心醫(yī)院臨床確診為原發(fā)性肝癌167例患者，其中男性98例、女性79例，年齡28～75歲。納入標準:Karnofsky(KPS)評分≥70分;肝功能分級為Child－Pugh A級或B級;局部腫瘤情況:單個腫瘤病灶直徑＜9.0 cm;數(shù)目＜4個的多個腫瘤病灶，直徑＜6.0 cm;無明顯骨髓抑制和腎損害;所有患者均獲知情同意。排除標準:肝功能分級為Child－Pugh C級;明確有肝外轉移和(或)遠處轉移;合并其他嚴重的內科疾病無法完成治療計劃。將入組患者以隨機抽樣法分為觀察組52例(采用肝－門靜脈熱灌注栓塞治療)，對照組57例(采用肝動脈化療栓塞聯(lián)合無水乙醇注射治療)，一般化療組58例(僅予一般化學藥治療)。3組患者年齡、性別、Child分級、甲胎蛋白(AFP)值、腫瘤大小、ALT值比較，差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。

1.2 方法

觀察組采用Seldinger方法在平板血管數(shù)字減影(DSA)引導下行股動脈穿刺插管，常規(guī)行腹腔動脈和腸系膜上動脈造影，了解腫瘤的供血特點。根據(jù)腫瘤大小、部位分別選擇肝固有動脈、肝左右動脈及分支?；熕帪轫樸K(CDDP)40～60 mg，絲裂霉素(MMC)10 ～14 mg，氟尿嘧啶(5－Fu)750 mg，阿霉素(ADM)20～30 mg。將化療藥分別以250～500 mL 0.9%氯化鈉注射液稀釋后，加熱至55～58℃，將腫瘤介入熱療機伺服系統(tǒng)熱液輸出接頭牢固接在導管尾端，以3 mL·min－1流速灌注，確保進入體內溫度控制在41～43℃?；熕幾⑸渫戤吅笸敢曄戮徛⑷氤夯庥腿閯?0～20 mL。將導管置入脾動脈，于脾動脈注入 CDDP 20 ～40 mg、MMC 6 ～8 mg、5－Fu 250 mg、ADM 10～20 mg。術后行保肝治療及對癥處理。1個月后進行常規(guī)CT檢查，據(jù)肝功能及碘油沉積情況、腫瘤變化情況決定是否重復介入治療?？擅吭?次、重復2～3次治療。對照組則采用肝動脈化療栓塞聯(lián)合無水乙醇注射治療(具體方法參考文獻［2］)。一般化療組則給予靜脈注射化學藥治療。治療結束后隨訪3個月。

1.3 療效評估

根據(jù)2000年修訂后的RECIST腫瘤療效評價標準來判斷療效，分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial re－sponse，PR)、穩(wěn) 定 (stable disease，SD)和 疾 病 進 展(progressive disease，PD)4 個等級，將 CR、RR、SD 歸為有效，PD則認為無效［3］。治療前及治療1個月后，所有患者均檢查血AFP，以了解患者治療前后及3組間治療效果。采用放射免疫法測定AFP濃度，正常測定值＜10 ng·dL－1。

1.4 統(tǒng)計學處理

全部資料使用SPSS 11.0軟件處理，計數(shù)資料采用均數(shù)±標準差()表示，用t檢驗及SNK法，計量資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 隨訪情況

全部167例患者治療3個月后，觀察組失訪1例，對照組失訪2例，一般化療組失訪2例，共失訪5例;觀察組死亡3例，對照組死亡4例，一般化療組死亡6例，共死亡13例，死亡者計為無效。

2.2 療效觀察

觀察組患者治療前后腫瘤直徑大小比較，無顯著差異［(5.3±0.64)cm vs.(2.75±0.83)cm，P＜0.01］。觀察組有效率為70.6%，對照組有效率為58.2%，一般化療組有效率為23.2%，3組比較有明顯差異(χ2=26.19，P ＜0.01);兩兩比較，觀察組與對照組無明顯差異，而觀察組、對照組與一般化療組比較，均有明顯差異，見表1。

表1 3組患者療效比較(例)Tab 1 Comparison of curative efficacy among 3 groups(cases)

2.3 AFP檢測情況

治療后，觀察組患者AFP明顯下降，治療前后比較有顯著差異［(924.28 ± 46.78)ng·mL－1vs.(136.77 ± 39.56)ng·mL－1，P ＜0.01］。1個月后復查血 AFP，3組患者血 AFP均有不同程度下降，3組間比較有顯著差異［(126.77±39.56)ng·mL－1vs.(214.77 ± 43.91)ng·mL－1vs.(427.39 ± 51.73)ng·mL－1，P ＜0.01);兩兩比較，均有顯著差異。

2.4 不良反應情況

所有患者均出現(xiàn)發(fā)熱，體溫為37.5～38.5℃，多自行好轉，少數(shù)患者退熱處理后好轉;血象及肝功能指標出現(xiàn)不同程度升高，多不需特殊處理。僅1例患者治療后4 d因上消化道大出血死亡，其余患者均未出現(xiàn)肝臟出血、膽汁瘺、肝衰竭、氣胸等嚴重并發(fā)癥。觀察組及對照組患者均有不同程度的肝區(qū)疼痛或上腹部不適，肝區(qū)疼痛在深呼吸或咳嗽時加重，大多能忍受，對癥處理后或3～5 d自行緩解，2組比較無明顯差異。肝動脈介入熱灌注化療栓塞主要不良反應為不同程度的發(fā)熱、惡心、嘔吐、肝區(qū)疼痛、血象及肝功能指標升高，對癥處理后均好轉，無1例出現(xiàn)肝功能嚴重異常而影響下步治療。

3 討論

中晚期原發(fā)性肝癌一般均采用非手術治療，而介入治療為目前較為重要的治療。有研究表明原發(fā)性肝癌的腫瘤組織細胞存在肝動脈與門靜脈的雙重血供，故在行TACE治療術后，門靜脈供血常成為腫瘤細胞殘存與復發(fā)的根源［4］。因此，對肝腫瘤行肝動脈與門靜脈聯(lián)合栓塞雙途徑治療可起到阻斷雙重血供作用，提高治療肝腫瘤的療效;并促使腫瘤組織直接暴露于抗腫瘤藥高濃度環(huán)境中，對腫瘤可直接治療，對腫瘤復發(fā)也有作用。TACE不但可直接殺傷腫瘤細胞，還可使腫瘤內部纖維間隔崩解，使瘤內組織疏松和易形成包膜等，體內外實驗和臨床應用均證實，熱療可促進腫瘤壞死，加速其死亡。熱化療可使腫瘤區(qū)域的溫度比周圍正常組織高5～10℃，從而增強對各期腫瘤細胞的殺傷效果。在42～45℃時，熱療與化療疊加作用，可增加化療藥的膜通透性，促進化療藥在作用部位的反應和細胞內移行及增加耐藥細胞的敏感性，增強化療藥的作用;并可減緩腫瘤細胞對化療藥損害的修復［5，6］。熱化療栓塞法則可通過熱效應、化學效應、栓塞效應三者疊加作用，從而提高療效。宮衛(wèi)東等［7］對兔肝癌模型分別采用常規(guī)介入化療與熱灌注治療后發(fā)現(xiàn)，熱灌注化療能有效殺滅腫瘤而對正常組織無明顯影響，且療效優(yōu)于單純化療組。

肝癌的療效判斷通常采用腫瘤直徑大小的測定來評判，最常見的方法為2000年修訂后RECIST腫瘤療效評價標準。AFP是最為突出的肝癌標志物，AFP升高被作為肝癌亞臨床復發(fā)及轉移的指標，具有能反映病情和療效的重要特點。TACE術前、術后AFP減少的數(shù)值與生存期有關，可作為判斷介入治療后療效的指標［8］。

本研究對167例原發(fā)性肝癌患者分別采用常規(guī)介入化療栓塞加經皮無水乙醇注入術(對照組)、熱灌注化療栓塞(觀察組)和一般化療干預(一般化療組)。結果顯示，觀察組治療前后腫瘤明顯縮小，提示腫瘤細胞生長得到有效抑制，且部分腫瘤細胞壞死，治療有效。觀察組及對照組療效差異不明顯，不良反應也無明顯差異。但與一般化療組相比，均有明顯差異。同時，治療后觀察組患者AFP明顯下降，治療前后比較有顯著差異。1個月后復查血AFP，3組患者血AFP較治療前均有不同程度下降;治療后3組AFP值比較，有明顯差異;兩兩比較，均有顯著差異，觀察組明顯優(yōu)于其他2組。經皮無水乙醇注射治療操作較復雜，且需多次穿刺，給患者帶來更多痛苦。熱灌注化療在介入治療的同時就能完成所有操作，相對比較能為患者所接受。雖然二者在治療腫瘤療效方面無明顯差異，但在血清AFP檢測上發(fā)現(xiàn)，熱灌注療法明顯明優(yōu)于前者，提示其可能有助于提高長期生存期，更宜廣泛開展。但我們也注意到，這2種治療方法在一定程度上能有效控制腫瘤細胞生長，并殺死腫瘤細胞，但不能完全根除腫瘤細胞，其療效有限。本次研究隨訪時間較短，故需進一步研究以明確這些治療對腫瘤患者長期生存情況的影響。

［1］Kamada K，Kitamoto M，Aikata H，et al.Combination of transcatheter arterial chemo－embolization using cisplatin lipiodol suspension and percutaneous ethanol injection for treatment ofadvanced small hepatocelularca rcinoma［J］.Am J Surg，2002，184(3):284－290.

［2］劉忠和，龔 明.肝動脈化療栓塞聯(lián)合無水乙醇注射治療中晚期肝癌的近期臨床療效觀察［J］.重慶醫(yī)學，2007，36(8):733－736.

［3］夏 鋒.晚期肝癌的治療策略和療效標準［J］.肝膽外科雜志，2010，2(18):6－9.

［4］Matsumoto M，Toyama Y，Ishikawa M，et al.Increased signalintensity of the spinal cord onmagnetic resonance images in cervi－cal compressivemyelopathy［J］.Spine(Phila Pa 1976)，2000，15(25):677－682.

［5］李亭山，賈 鋒，趙 艷，等.射頻消融聯(lián)合肝動脈熱灌注化療栓塞治療難以手術切除的原發(fā)性肝癌18例［J］.腫瘤學雜志，2010，17(3):232－233.

［6］Roca C，Primol L，Valdembri D，et al.Hyperthermia inhibits angiogenesis by a plasminogen activator inhibitor 1－dependent mechanism［J］.Cancer Res，2003，63(7):1500－1507.

［7］宮衛(wèi)東，李亞洲，王 珩，等.介入性灌注化療與熱灌注化療對兔VX2肝癌模型的作用比較研究［J］.介入放射學雜志，2010，19(3):208－210.

［8］曾穎玲，毛惠南.血清AFP、AKP和GGT在肝癌化療栓塞后的改變與預后的關系［J］.中國熱帶醫(yī)學，2011，11(11):1389－1390.