阿司匹林及遏糖網顆粒干預對糖尿病視網膜病變進展的影響

王祎成 任京力 董道權 李 麗 鄭承華 王 靜

糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病(diabetes mellitus，DM)的眼部嚴重并發(fā)癥。由于其病因不清，目前尚未發(fā)現(xiàn)能夠完全阻止DR發(fā)展或逆轉的干預方案，西醫(yī)治療的主要對策是激光光凝，但光凝是一種治標不治本的被動性治療手段，同時受到嚴格適應證的限制[1-2]。本研究采用非甾體類抗炎藥阿司匹林及中藥遏糖網顆粒對非增生性糖尿病視網膜病變(non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR)患者進行二級防治，觀察其單用及合用對NPDR進展的影響和對視力的保護作用，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機選擇2006年5月至2008年5月平輿縣人民醫(yī)院診治的 NPDR患者240例(383眼)。年齡36～82(59.37±9.34)歲，DM 病程2～37(16.64±6.69)a，NPDR 病程 3 個月～28 a(平均9.36 a)。

1.2 診斷標準 參照2002年國際眼科會議和美國眼科學會聯(lián)合會議通過的DR診斷及臨床分類標準[3]診斷:0級(無異常):無明顯視網膜病變;1級(輕度NPDR):僅有微血管瘤;2級(中度NPDR):介于1級和3級之間;3級(重度NPDR):具有下列任何一項，但無增生性DR體征:4個象限都有20個以上的視網膜內出血，≥2個象限有明確的靜脈串珠樣改變，≥1個象限有明確的視網膜內微血管異常;4級(增生性DR):具有下列一項或多項:新生血管形成、玻璃體出血、視網膜前出血。本研究僅入選1－3級患者。

1.3 排除和剔除標準 排除標準:對非甾體類抗炎藥過敏者，有消化道潰瘍、血小板減少、造血系統(tǒng)原發(fā)性疾病及活動性出血者，合并青光眼、白內障、視網膜脫離、視神經疾病以及嚴重心、肝、腎功能不全者等。剔除標準:治療依從性差、未完成全程治療、定期檢查資料不全、改行激光光凝治療、繼發(fā)其他嚴重并發(fā)癥需要終止觀察或死亡的患者。

1.4 分組方法 利用SPSS 16.0中Random Number Generators產生隨機數并分為A組、B組、C組、D組，將隨機號和分組封于密不透光的信封內，按照入選對象的先后順序抽取信封入組，每組均60例。A組:DM常規(guī)治療+阿司匹林治療組;B組:DM常規(guī)治療+遏糖網顆粒治療組;C組:DM常規(guī)治療+阿司匹林+遏糖網顆粒治療組;D組:DM常規(guī)治療組。

1.5 治療方法 (1)DM基礎治療:針對不同對象制定個體化干預方案，包括飲食治療、運動治療和根據病情應用抗DM藥物(如促胰島素分泌劑、α-葡萄糖苷酶抑制劑、胰島素增敏劑、外源性胰島素等)，控制的靶血糖為空腹血糖 ＜7.0 mmol·L－1，餐后2 h血糖 ＜11.0 mmol·L－1。(2)阿司匹林緩釋膠囊治療:阿司匹林緩釋膠囊(江西東風藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H10970224)口服，每次50 mg，每日1次。(3)遏糖網顆粒治療:遏糖網顆粒(由河南中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院制劑科制備，處方:黃芪、熟地、葛根、益母草、茯苓、當歸、川芎、丹參、酒制大黃、決明子、密蒙花。制法:葛根、川芎、酒制大黃、決明子、茯苓粉碎過篩，依次取細粉 80 g、86 g、30 g、90 g、60 g，混勻備用，黃芪150 g、熟地120 g、益母草80 g、當歸120 g、丹參100 g、密蒙花80 g與粗粉共同浸泡0.5 h，煎煮1.5 h，第2次煎煮1 h，合并煎液，離心，50℃下濃縮至相對密度1.18～1.22，加入細粉，混勻，制成顆粒，干燥，制成1000 g，分裝，每袋20 g)口服，每次1袋，每日2次，療程3 a。

1.6 評價指標 (1)眼底進展評價:散瞳后眼底熒光素血管造影或眼底鏡檢查，以DR是否進展作為終點事件，在干預前的基礎上只要DR升高≥1個級別便認定為進展;(2)視功能評價:采用國際標準視力表測定，小數記錄法。干預前和治療期間每6個月評價1次。雙眼病變者以右眼作為評價眼。

1.7 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件，計數資料行χ2檢驗，計量資料用均值±標準差(±s)描述，進展情況用Kaplan-Meier法和Cox比例風險分析，視力變化采用重復測量資料方差分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 完成情況及均衡性檢驗 初選的240例患者中，A組、B組、C組、D 組分別有5例(8.3%)、8例(13.3%)、7例(11.7%)和 6 例(10.0%)退出研究(統(tǒng)計分析時剔除)，脫落病例數組間差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.863，P=0.834)。符合條件者共 214例，組間性別構成、年齡、空腹血糖、糖化血紅蛋白及DR分級分布均衡可比，具體見表1。

表1 各組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information among different groups

2.2 各組眼底進展情況 A組、B組、C組和D組分別有14眼、11眼、8眼和21眼DR進展，3 a累計進展率分別為 25.5%、21.2%、15.1% 和 38.9%，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=9.387，P=0.025)。進一步Cox比例風險回歸，C組發(fā)生進展的風險僅是D組的0.334 倍(95%CI:0.148～0.754;P=0.008);而 A組和B組進展的風險亦低于D組，但差異無統(tǒng)計學意義(P=0.110、0.060;見圖 1)。

2.3 視力變化 時間對視力有影響(組內效應)(F=3.740，P=0.012);不同組之間的視力差異(組間效應)有統(tǒng)計學意義(F=4.370，P=0.005)，其中 C組視力基本趨于平穩(wěn)，A組、B組和D組視力均呈下降趨勢，以D組降低幅度最大;組間與組內的交互作用的主效應差異無統(tǒng)計學意義(F=0.769，P=0.739，見圖2)。

3 討論

盡管DR發(fā)生發(fā)展的病理生理機制目前尚不完全清楚，但血液流變學異常和炎癥與DR的相關性得到普遍認同[4-5]。阿司匹林為非甾體類抗炎藥的典型代表，其通過抑制DM視網膜內血小板聚集、減少血栓素生成、減輕視網膜出血、改善無細胞毛細血管狀況、降低視網膜白細胞的黏附性、抑制炎癥因子或炎癥介質的表達以及控制視網膜炎癥反應等[6-7]，達到減輕DR視網膜損傷的目的。臨床研究證明，阿司匹林治療能使半數以上輕度、中度DR患者的微血管瘤進展速度減慢[8]。

中國傳統(tǒng)醫(yī)學認為，DR病機是氣陰兩虛為本、痰瘀互結為標。治療上應益氣養(yǎng)陰、化痰祛瘀。遏糖網顆粒為本課題組研制的院內純中藥制劑，方中黃芪益氣降糖，熟地、葛根、益母草滋補養(yǎng)陰以治其本，當歸、川芎、丹參、酒制大黃活血化瘀，茯苓去濕化痰，決明子、密蒙花清肝明目以治其標，全方共奏益氣養(yǎng)陰、活血祛痰、通絡明目、標本兼治之功?，F(xiàn)代藥理研究認為:黃芪可抑制DR患者的血小板凝聚和血管平滑肌細胞的增殖;當歸、丹參等活血化瘀中藥具有降低纖維蛋白原含量，抗血小板和紅細胞聚集，改善全血黏度，增大毛細血管管徑，改善視網膜毛細血管灌注的作用[9]。葛根中有效成分葛根素，可通過抑制非酶糖基化的形成來防治DM血管病變的發(fā)生發(fā)展[10]。川芎中有效成分川芎嗪對DM大鼠自由基及糖基化終末產物造成的視網膜組織損傷起一定的保護作用[11-12]，能明顯減輕DM大鼠視網膜組織超微結構的病變。

本研究中A組、B組、C組、D組3 a DR累計進展率分別為25.5%、21.2%、15.1%和 38.9%，提示各組的DR進展率不等或不全等。進一步Cox比例風險分析顯示:C組發(fā)生進展的風險是D組的0.334倍，換言之，阿司匹林與遏糖網顆粒聯(lián)合干預較單純基礎干預減少了66.6%的DR的進展。說明聯(lián)合用藥有明顯延緩眼底病變進展的良好效果。A組和B組進展的風險亦小于D組，差異雖然沒有得到統(tǒng)計學支持，但如果延長觀察時間和追加樣本含量可能會凸顯阿司匹林及中藥單用與僅基礎治療對延緩DR進展的統(tǒng)計學差異。C組視力基本趨于平穩(wěn)，A組、B組和D組視力均呈下降趨勢，以D組降低幅度最大，且時間對視力有影響(P=0.012)，提示本研究的各種治療方案對NPDR患者視力均沒有逆轉作用，但不同組之間的視力差異有統(tǒng)計學意義，說明聯(lián)合用藥對現(xiàn)存視力的保護作用強于單純DM常規(guī)治療，也強于單用阿司匹林或單用遏糖網顆粒聯(lián)合DM常規(guī)治療。分析原因如下，DR的發(fā)生發(fā)展是多因素協(xié)同作用的結果，血壓、血糖、血脂類代謝不穩(wěn)定、糖基化終產物及山梨醇蓄積，糖化血紅蛋白[13]、血管內皮生長因子[14]、脂聯(lián)素[15]等均對DR的進展產生廣泛影響。針對某一機制治療或使用作用范圍窄的單一藥物，均不可能達到治療或延緩DR進展的作用，多種不同機制的藥物聯(lián)合應用才可能從多層面、多環(huán)節(jié)起到預防DR進展的效果。顯而易見，阿司匹林有防止微血栓形成、改善眼底毛細血管灌注及抗炎作用，而遏糖網顆粒屬純中藥制劑，其功效和作用遠較阿司匹林復雜，本研究沒有深入探討。不過根據現(xiàn)代中藥藥理學相關研究推測，遏糖網顆粒的作用除了具有降低血液黏稠度、改善眼部微循環(huán)、抗炎等類非甾體類抗炎藥物作用外，還具有調節(jié)機體血糖、血脂代謝，抑制非酶糖基化的形成等作用。正是由于阿司匹林與遏糖網顆粒延緩DR進展存在不同的機制，所以聯(lián)合應用才能產生協(xié)同增效作用。

總之，阿司匹林或遏糖網顆粒不論單獨使用或，聯(lián)合使用，均可使NPDR病情得到一定程度的控制延緩其進展成增生性DR的時間，且聯(lián)合用藥的效果優(yōu)于單獨用藥，本研究對DR的二級防治有重要指導意義。

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