抗結(jié)核同時給予替比夫定治療肺結(jié)核合并HBV攜帶者的療效觀察

劉高程 陳恩泰 余榮深

（高州市慢性病防治站，廣東 高州 525200）

近年來，在全球范圍內(nèi)，結(jié)核?。═B）發(fā)病率仍呈逐年上升的趨勢，抗結(jié)核藥物聯(lián)合應用在耐藥性結(jié)核桿菌感染比較多發(fā)的現(xiàn)狀下已為治療的基本方案?？菇Y(jié)核常用藥物對人體肝臟大多有不同程度的毒副作用，特別是多種藥物聯(lián)用時，肝毒性有更嚴重的表現(xiàn)。臨床常因抗結(jié)核藥造成的肝損害而被迫中斷治療，嚴重者甚至發(fā)生急性藥物性肝衰竭，對患者生命造成威脅[1,2]。我國是乙型肝炎病毒（HBV）感染流行和高發(fā)區(qū)，肺結(jié)核合并HBV感染比較多發(fā)和常見，在對此類患者進行治療中，肝臟功能是否更易受損是醫(yī)療工作者重視的問題。本次研究選擇我院2009年5月至2011年5月收治的肺結(jié)核合并HBV攜帶者的患者60例，隨機分為兩組，對照組30例采用常規(guī)抗結(jié)核方案治療，觀察組30例在此基礎上加用替比夫定治療，對兩組臨床結(jié)果進行回顧性分析，現(xiàn)總結(jié)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本組患者60例，男37例，女23例，年齡27～71歲，平均年齡（44.7±5.2）歲。HBV攜帶史2～14年，肝功能在發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核時均基本正常。所有患者均經(jīng)病史分析、TB-PCR檢測、痰涂片查抗酸菌、X線胸片、結(jié)核菌素試驗（PPD試驗）等確診為肺結(jié)核。谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶正常，HBsAg陽性，HBeAg陰性或陽性，HBV DNA≥500copies/mL，患者均無嗜酒史，未在近3個月內(nèi)應用對肝臟有損害作用的藥物，參照《臨床治療指南?結(jié)核病分冊》對浸潤性肺結(jié)核進行診斷。其中32例為肺TBⅡ、Ⅲ型，19例為TB性胸膜炎Ⅳ型，6例為TB性心包炎Ⅴ型，1例為胸壁TB，2例為氣管-支氣管內(nèi)膜TB。隨機將患者分為觀察組和對照組各30例，兩組在性別、年齡、病情、病程等一般資料上比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

表1 兩組肝功能各項指標治療前后變化比較 (±s)

表1 兩組肝功能各項指標治療前后變化比較 (±s)

注：*P＜0.05

組別 AST(U/L)ALT(U/L)TBIL(μmol/L)HBV DNA(lg copies/mL)療前 療后 療前 療后 療前 療后 療前 療后觀察組(n=40)41.3±2.6 38.2±5.7 45.2±5.3* 47.2±6.8 22.3±1.4 24.8±3.7 5.4±1.3* 3.2±1.2*對照組(n=40)42.1±2.3 69.8±9.4* 44.4±3.9 77.8±9.9* 21.2±2 33.2±6.9* 5.8±3.3 6.3±2.5

1.2 方法

兩組均采用HPBE（S）方案治療：即為異煙肼、吡嗪酰胺、利福平、鏈霉素或乙胺丁醇，劑量分別為0.3g/d，1.0g/d，0.45g/d，0.75g/d或1.0g/d。觀察組加用替比夫定600mg，1次/d，口服，從開始化療時采用到治療結(jié)束。

1.3 檢測指標

生化指標采用全自動生化分析儀進行檢測；血清乙型肝炎病毒標記物應用ELISA法進行檢測；血清HBV DNA采用熒光定量聚合酶鏈實時反應法進行檢測。

1.4 統(tǒng)計學分析

采用SPSS13.0統(tǒng)計學軟件，計量數(shù)據(jù)采用（χ—±s）表示，計數(shù)資料行χ2檢驗，計量資料行t檢驗，P＜0.05差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組肝損害發(fā)生率比較

觀察組30例患者中，肝功能損害4例，占13.3%；對照組30例中，肝功能損害12例，占40%。兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

2.2 肝功能指標比較

兩組患者在治療后第2-4w為肝功能集中損害的時間，對AST、ALT、HBV DNA TBIL指標在治療過程中進行檢測，病毒載量及肝功能損害程度在治療后半年的情況觀察組好轉(zhuǎn)情況均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

3 討 論

結(jié)核病在我國發(fā)病率呈較高水平，利福平、異煙肼、吡嗪酰胺方案在短程治療中聯(lián)合應用是目前對肺結(jié)核治療的有效方法。但因肝臟為主要的藥物代謝場所，為藥物毒性發(fā)生反應的靶器官，抗結(jié)核藥聯(lián)用對肝功能有一定的影響，嚴重者導致肝功能衰竭或壞死，危機患者生命，選擇一種有效方法即達到治療的目的，又減輕對肝臟的損害，具有十分重要的臨床意義[3]。

抗結(jié)核藥造成肝損害的作用機制尚不十分明確，相關報道主要分為以下幾個方面：①肝細胞因代謝產(chǎn)物或藥物的肝細胞毒性導致直接損害發(fā)生，引起脂肪變性、肝細胞壞死，如異煙肼引發(fā)的藥物性肝炎等；②膽汁排泄功能或肝細胞某項代謝途徑受代謝產(chǎn)物及藥物本體的干擾或阻斷，間接導致肝細胞損傷發(fā)生，如吡嗪酰胺、利福平引發(fā)的肝細胞變性壞死；③藥物代謝在原有肝臟疾病中即存在異常，對藥物的清除和代謝造成影響；④在肝臟慢性損害中，異煙肼的應用為常見原因之一；⑤不同藥物間的相互作用，可對肝微粒體酶的作用位點相互競爭，對藥物的代謝造成影響。故可表明，以上藥物在肝損害中存在一定相關性，不同藥物因相同機制引發(fā)肝損傷，同一藥物因不同機制引發(fā)肝損傷。抗結(jié)核藥間的相互作用對肝臟有一定影響，聯(lián)合應用可能使藥物的肝毒性反應加重。

在抗結(jié)核治療中，對肝臟造成損害的因素比較繁雜，如患者嗜酒、不良飲食習慣、年齡、遺傳基因、營養(yǎng)狀態(tài)、HBV攜帶、個體差異及自身免疫狀態(tài)等。相關研究表明，肝炎病毒攜帶和慢性肝病使肝損害的發(fā)生機率增高。如HBV標志物為陽性的患者，肺結(jié)核合并HBV攜帶者的患者在臨床較為多見，而抗結(jié)核藥物多存在一定對肝臟的毒性作用，肝功能在抗結(jié)核化療時達35%～50%的損害率。血清HBVDNA陽性肝功能可高達95%的損害率，對肝壞死率行遠期隨訪其發(fā)生率也增加為1%～2%。使患者為病毒性損害的肝功能損害基礎上有藥物性損害疊加，使對肝臟功能的損害進一步加重，在治療上存在一定難度。在臨床需向患者講明可能存在的藥物毒副作用，獲得患者理解，并對副作用最小、最有效的方案進行選擇，密切監(jiān)測肝功能。密切觀察老年人、免疫功能低下、嗜酒、營養(yǎng)不良、HBV攜帶者，必要時可加用保肝藥，對肝臟最大限度的進行保護。

近年來研究表明，在抗結(jié)核的同時對合并慢性乙型肝炎的患者給予核苷類似物行抗病毒治療可使肝功能明顯得到改善。替比夫定為人工合成的抗HBV DNA多聚酶藥物，屬天然的胸腺嘧啶脫氧核苷的L型自然對應體。在細胞激酶的作用下被磷酸化轉(zhuǎn)為腺苷，為具有一定活性的代謝產(chǎn)物，通過與HBV天然底物胸腺嘧啶5＇-腺苷產(chǎn)生競爭機制，對HBV DNA多聚酶的活性起到一定抑制作用，最終終止HBV DNA鏈延長，達到抑制HBV復制的目的，且患者對替比夫定有較好的耐受性，用藥安全性較高。在抗結(jié)核治療的同時加用替比夫定可使HBV的復制得到有效抑制，在化療過程中使患者的治療依從性提高，降低了肝內(nèi)炎癥反應的發(fā)生率，有助于患者成功完成抗結(jié)核治療。本次研究中，加用替比夫定組30例患者肝功能損害13.3%，明顯低于常規(guī)治療組肝功能損害40%。兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。病毒載量及肝功能損害程度在治療后半年的情況替比夫定組好轉(zhuǎn)情況優(yōu)于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

綜上，采用替比夫定在抗結(jié)核治療的同時對肺結(jié)核合并HBV攜帶者進行治療，具有較高安全性，降低了肝內(nèi)炎癥反應等肝損害的并發(fā)癥發(fā)生率，患者有較好耐受性，效果滿意，在臨床應用上有較高的推廣價值。

[1]曹敏愷,韓國榮,江紅秀,等.HBeAg+HBV DNA高滴度乙肝孕婦替比夫定治療對胎盤HBV感染的影響[J].江蘇醫(yī)藥,2011,37(4):55.

[2]李偉,李穎.HBV基因型與替比夫定療效的關系[J].肝臟,2011(3):233-235.

[3]劉晶晶,劉元元,劉永華,等.替比夫定抗病毒治療不同時間慢性乙型肝炎患者HBV P基因RT區(qū)序列突變模式及耐藥率的改變[J].吉林大學學報(醫(yī)學版),2010(4): 695-697.