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    環(huán)糊精諾氟沙星片劑的制備及溶出度考察

    2012-11-07 07:15:30楊文智王芳李海鷹張亞靜李月龍
    關(guān)鍵詞:諾氟沙星包合物溶出度

    楊文智,王芳,李海鷹,張亞靜,李月龍

    (河北大學(xué) 藥學(xué)院,河北 保定 071002)

    環(huán)糊精諾氟沙星片劑的制備及溶出度考察

    楊文智,王芳,李海鷹,張亞靜,李月龍

    (河北大學(xué) 藥學(xué)院,河北 保定 071002)

    采用正交實(shí)驗(yàn)優(yōu)化諾氟沙星片劑的制備條件,獲得最佳處方:淀粉為填充劑,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%的羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)為崩解劑,1%的滑石粉為潤(rùn)滑劑,10%的淀粉漿為黏合劑.為增大諾氟沙星藥物的溶出,采用研磨法制備β-環(huán)糊精諾氟沙星包合物,經(jīng)濕法制粒壓片工藝制備環(huán)糊精諾氟沙星片劑.環(huán)糊精諾氟沙星片的片重差異、脆碎度和崩解時(shí)限均符合2010版中國(guó)藥典要求,其中諾氟沙星的溶出度得到有效改善,解決了諾氟沙星片劑對(duì)照組的主藥溶出度低的問(wèn)題.采用優(yōu)化處方和制備工藝,制備環(huán)糊精諾氟沙星片,可改善難溶性諾氟沙星藥物的溶出度且工藝簡(jiǎn)單易行.

    諾氟沙星;環(huán)糊精;濕法制粒壓片;溶出度

    1 實(shí)驗(yàn)材料

    紫外可見(jiàn)分光光度計(jì)(上海天美科學(xué)儀器有限公司,型號(hào):UV-8500);智能藥物溶出儀(天津大學(xué)無(wú)線電廠,型號(hào):D-800L);智能崩解儀(天津大學(xué)精密儀器廠,型號(hào):ZB-1C);脆碎度測(cè)試儀(天津市光學(xué)儀器廠,型號(hào):CS-2);水分快速測(cè)定儀(深圳冠亞電子,型號(hào):SFY-20);單沖壓片機(jī)(上海天翔-健臺(tái)制藥機(jī)械有限公司,型號(hào):TDP-5);精密p H計(jì)(上海精密科學(xué)儀器有限公司,型號(hào):p HS-3C).

    諾氟沙星,浙江省江南制藥廠;藥用淀粉、微晶纖維、β-環(huán)糊精、預(yù)膠化淀粉、滑石粉、羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、可溶性淀粉均為安徽山河藥用輔料有限公司生產(chǎn);糊精,陜西奧克化工有限公司;糖粉,天津市美琳工貿(mào)有限公司;其余藥品試劑為分析純.

    2 結(jié)果與討論

    2.1 素片的制備工藝

    取過(guò)180μm篩的處方量稀釋劑與崩解劑細(xì)粉,采用等量遞加法混合均勻,加入適量的黏合劑制軟材.軟材經(jīng)2 200μm篩制濕粒,60℃干燥至水分質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1%~2%后,2 200μm篩整粒,稱干顆粒重量,加入干顆粒質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1%的滑石粉作為潤(rùn)滑劑,混合均勻,調(diào)節(jié)壓片機(jī),壓制片重200 mg的空白片,按照2010版藥典檢查其片重差異、脆碎度和崩解時(shí)限.

    2.2 素片處方的優(yōu)化

    實(shí)驗(yàn)選取片劑處方組成的主要影響因素稀釋劑、黏合劑(淀粉漿)和崩解劑(羧甲基淀粉鈉)為考察的3個(gè)因素,按正交表L9(34)進(jìn)行正交實(shí)驗(yàn),保證素片的片重差異和脆碎度合格情況下,以崩解時(shí)間為主要評(píng)價(jià)指標(biāo),優(yōu)化素片處方,各因素水平見(jiàn)表1,正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果和分析見(jiàn)表2和表3.

    表1 因素水平Tab.1 Factors and levels schedule

    表2 正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析Tab.2 Results of orthogonal test method

    表3 方差分析Tab.3 Variance analysis

    由表2、表3可知,影響片劑崩解時(shí)間的因素中,A有顯著性,B,C無(wú)顯著性,3個(gè)因素對(duì)片劑崩解時(shí)間的影響程度大小順序?yàn)锳>C>B,極差分析表明A1>A3>A2,選擇崩解最短時(shí)間和考慮片劑制備成本,確定最佳處方組合為A2B1C2,即藥用淀粉為稀釋劑,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%羧甲基淀粉鈉為崩解劑,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%的淀粉漿為黏合劑,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1%滑石粉為潤(rùn)滑劑.

    2.3 環(huán)糊精諾氟沙星及諾氟沙星片劑的制備

    表4β-環(huán)糊精諾氟沙星及諾氟沙星片劑處方組成Tab.4 Ingredients and excipients of tablets

    50 mg規(guī)格β-環(huán)糊精諾氟沙星片劑制備工藝:取諾氟沙星原料藥10 g和β-環(huán)糊精10 g加入研缽,研磨攪拌20 min,等量遞加法加入處方量的羧甲基淀粉鈉與淀粉,混合均勻,加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%的淀粉漿適量制軟材,2 200μm篩制粒,60℃干燥,控制干顆粒水的質(zhì)量分?jǐn)?shù)在1%~2%,停止干燥,2 200μm篩整粒,加入干顆粒的滑石粉質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1%為潤(rùn)滑劑,混合均勻,調(diào)節(jié)壓片機(jī),壓制片重為200 mg環(huán)糊精諾氟沙星片劑,每片含諾氟沙星50 mg.處方中主輔料均為過(guò)180μm篩的細(xì)粉;煮漿法制成質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%的淀粉漿,冷卻至室溫,備用.

    50 mg規(guī)格諾氟沙星片劑制備除不加β-環(huán)糊精,其余工藝同環(huán)糊精諾氟沙星片劑.

    2.4β-環(huán)糊精諾氟沙星片劑的質(zhì)量檢查

    片重差異的檢查:依中國(guó)藥典(2010版)附錄ⅠA片劑項(xiàng)下重量差異進(jìn)行檢查,結(jié)果見(jiàn)表5.

    脆碎度的檢查:依中國(guó)藥典(2010版)附錄XG片劑脆碎度檢查法進(jìn)行檢查,結(jié)果見(jiàn)表5.

    崩解時(shí)限檢查:以1 000 m L 0.1 mol/L鹽酸為釋放介質(zhì),依中國(guó)藥典(2010版)附錄ⅩA檢查β-環(huán)糊精諾氟沙星片劑的崩解時(shí)限,結(jié)果見(jiàn)表5.

    表5β-環(huán)糊精諾氟沙星片劑的質(zhì)量檢測(cè)Tab.5 Quality controlled results ofβ-cyclodextrin norfloxacin tablets

    2010版中國(guó)藥典的規(guī)定,小于0.30 g的普通片劑,其片劑重量差異限度控制在7.5%以內(nèi);脆碎度低于1%;崩解時(shí)限控制在15 min內(nèi).由表5可知:研磨后經(jīng)濕法制粒壓片制備的環(huán)糊精諾氟沙星片劑,其片重差異、脆碎度及崩解時(shí)限符合2010版中國(guó)藥典的規(guī)定.

    2.5 體外釋放曲線的繪制

    按2010版中國(guó)藥典中槳法測(cè)定片劑的釋放曲線,以新配的900 m L 0.1 mol/L鹽酸溶液為溶出介質(zhì),轉(zhuǎn)速為100 r/min.分別在0,5,10,20,30,40,50和60 min取釋放介質(zhì)適量并補(bǔ)加(37±0.5)℃的等體積0.1 mol/L鹽酸溶液,過(guò)濾,取續(xù)濾液,于277 nm處測(cè)定釋放液吸光度,按照2.7.2項(xiàng)下諾氟沙星標(biāo)準(zhǔn)曲線,計(jì)算不同時(shí)間點(diǎn)釋放出諾氟沙星藥物濃度,繪制諾氟沙星釋放度與時(shí)間關(guān)系曲線,見(jiàn)圖1.

    圖1β-環(huán)糊精諾氟沙星和諾氟沙星片劑的釋放度比較Fig.1 Comparison of release between the samples

    2010版藥典中收載的口服諾氟沙星劑型僅有膠囊劑,其溶出限度為30 min溶出標(biāo)示量的75%.作為固體制劑通常認(rèn)為膠囊劑溶出快于片劑,本文設(shè)計(jì)的諾氟沙星片劑需達(dá)到2010版中國(guó)藥典規(guī)定的膠囊劑溶出要求.由圖1可知:β-環(huán)糊精諾氟沙星片劑30 min溶出度達(dá)到81.7%,超過(guò)諾氟沙星膠囊劑,這說(shuō)明加入β-環(huán)糊精能明顯提高諾氟沙星片劑的溶出度;而未加β-環(huán)糊精的諾氟沙星片劑溶出度相對(duì)較低,對(duì)照的諾氟沙星片劑30 min溶出度達(dá)到69.5%.

    環(huán)糊精屬于淀粉衍生物,是淀粉經(jīng)過(guò)環(huán)糊精糖基轉(zhuǎn)移酶的酶解得到的一類環(huán)狀寡聚糖.實(shí)驗(yàn)表明:環(huán)糊精部分替代淀粉稀釋劑,對(duì)片劑壓制成型及質(zhì)量檢測(cè)影響不大.

    文獻(xiàn)報(bào)道采用研磨法成功制備難溶性氯化血紅素β-環(huán)糊精包合物[16];采用不同包合方法制備難溶性胺碘酮藥物與β-環(huán)糊精包合物并考察胺碘酮的溶出,改善藥物溶出能力強(qiáng)弱順序依次為噴霧干燥法、冷凍干燥法、共沉淀法和研磨法,但從工藝和成本預(yù)算上考慮,研磨法最為簡(jiǎn)單、方便且經(jīng)濟(jì)[17].筆者采用研磨法制備諾氟沙星β-環(huán)糊精包合物,等量遞加法混合主輔料,未增加新的工藝流程,工藝設(shè)計(jì)便于濕法制粒壓片且有效改善諾氟沙星溶出.本制備工藝不需考慮諾氟沙星包合物與未包合諾氟沙星的分離問(wèn)題,這樣大大簡(jiǎn)化工藝,利于規(guī)?;a(chǎn).

    2.6 二次制粒黏合劑對(duì)溶出速率的影響

    對(duì)過(guò)篩后剩余的粉末進(jìn)行二次制粒,考察粉末用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%的淀粉漿作黏合劑對(duì)崩解時(shí)間和溶出速率的影響.結(jié)果表明,二次濕法制粒的β-環(huán)糊精諾氟沙星壓制片,崩解時(shí)間及溶出度均符合要求,故可選用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%的淀粉漿二次制粒.

    2.7 分析方法驗(yàn)證

    2.7.1 檢測(cè)波長(zhǎng)確定

    稱取諾氟沙星原料藥、片劑輔料及β-環(huán)糊精適量,加0.1 mol/L鹽酸溶液配制成溶液,用紫外分光光度計(jì)分別進(jìn)行掃描,依據(jù)紫外掃描曲線及參考文獻(xiàn)[18],確定277 nm為諾氟沙星的紫外檢測(cè)波長(zhǎng),在此波長(zhǎng)處,環(huán)糊精及輔料對(duì)諾氟沙星檢測(cè)無(wú)干擾.

    2.7.2 諾氟沙星標(biāo)準(zhǔn)曲線的測(cè)定

    精密稱取105℃干燥至恒重的諾氟沙星對(duì)照品50 mg,至50 m L容量瓶中,用0.1 mol/L鹽酸溶液定容.再精密吸取上述溶液分別配成不同質(zhì)量濃度的標(biāo)準(zhǔn)液,搖勻.以0.1 mol/L鹽酸溶液作空白,在277 nm處測(cè)定其吸收度.以吸收度(y)對(duì)質(zhì)量濃度(x)進(jìn)行回歸分析,其回歸方程為y=0.159 8x-0.006 7(r=0.999 3),線性為0.5~8 mg/L.

    2.7.3 方法精密度和穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)

    精密配制5μg/m L的諾氟沙星溶液,連續(xù)測(cè)定5 d,樣品含量的日內(nèi)及日間RSD值分別為0.5%和1.0%,方法精密性和樣品穩(wěn)定性好.

    2.7.4 加標(biāo)回收率實(shí)驗(yàn)

    取同一批號(hào)的樣品溶液,加入一定量的諾氟沙星對(duì)照品,按樣品測(cè)定方法進(jìn)行檢測(cè),計(jì)算回收率,回收率為98.9%~102.0%,平均值為100.1%.

    3 結(jié)論

    諾氟沙星在水極微溶解,導(dǎo)致藥物在體內(nèi)生物利用度低,是限制諾氟沙星設(shè)計(jì)為片劑劑型的主要原因.本文將β-環(huán)糊精與諾氟沙星混合研磨,利用包合物技術(shù)制備β-環(huán)糊精諾氟沙星包合物,采用濕法制粒壓片,制備的β-環(huán)糊精諾氟沙星片,重量差異、脆碎度和崩解時(shí)限均達(dá)到2010版中國(guó)藥典的要求,并能有效改善諾氟沙星的溶出,解決了諾氟沙星片劑對(duì)照組中主藥溶出度低的問(wèn)題.環(huán)糊精諾氟沙星片劑制備簡(jiǎn)單,無(wú)需增加新工藝,利于規(guī)?;a(chǎn),采用環(huán)糊精包合技術(shù)為設(shè)計(jì)制備諾氟沙星片劑提供了新思路.本文用紫外法作為諾氟沙星含量測(cè)定方法,分析方法簡(jiǎn)便,快速且準(zhǔn)確.

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    (責(zé)任編輯:梁俊紅)

    Preparation ofβ-cyclodextrin norfloxacin tablets and evaluation its dissolution rate

    YANG Wen-zhi,WANG Fang,LI Hai-ying,ZHANG Ya-jing,LI Yue-long
    (College of Pharmaceutical Science,Hebei University,Baoding 071002,China)

    Orthogonal test was used to optimize the conditions for the technology of preparationβ-cyclodextrin norfloxacin tablets.According to the results of the single factor analysis and orthogonal test,the optimal prescription ofβ-cyclodextrin norfloxacin tablets was medicinal starch,5%CMS-Na,10%starch slurry and talc using as diluents,disintegrants,adhensives and lubricants respectively.In order to improve the dissolution rate of norfloxacin,β-cyclodextrin norfloxacin inclusion complex was prepared by kneading method and its tablets was prepared with wet granulation.The results of the tablet weight differences,breakage and disintegrate accorded with Chinese Pharmacopoeia(2010).The dissolution rate ofβcyclodextrin norfloxacin tablets prepared with the optimized technology reached above 81.7%within 30 min,which was higher than that of norfloxacin tablets in control group.This preparation is stable in technology,reproducible and the tablet has high dissolution rate.

    norfloxacin;β-cyclodextrin;wet granulation;dissolution rate

    O658

    A

    1000-1565(2012)04-0369-06

    2012-01-20

    河北省科技廳科學(xué)技術(shù)研究與發(fā)展指導(dǎo)計(jì)劃項(xiàng)目(06276453)

    楊文智(1972-),男,內(nèi)蒙錫林浩特人,河北大學(xué)副教授,博士,從事生物醫(yī)用材料及藥物制劑方面研究.E-mail:wenzhi_yang@sina.com.cn染性疾病[1].2010版中國(guó)藥典收錄的諾氟沙星劑型有軟膏劑、乳膏劑、膠囊劑和滴眼劑[2],未見(jiàn)諾氟沙星片劑.諾氟沙星在水中極微溶解,藥物溶出是否達(dá)標(biāo)是其制備片劑劑型的瓶頸.文獻(xiàn)[3]報(bào)道兔體內(nèi)諾氟沙星的口服絕對(duì)生物利用度僅為8%,難溶性是影響其口服絕對(duì)生物利用度的主要原因.難溶性藥物設(shè)計(jì)為片劑劑型,增加藥物溶出使其符合藥典要求,從而提高藥物的生物利用度,是此類藥物設(shè)計(jì)為片劑急需解決的問(wèn)題.目前,文獻(xiàn)報(bào)道的改善難溶性藥物溶出 的方法有藥 物微 粉化技術(shù)[4-5]、自 乳化 技術(shù)[6-7],固體分散體技 術(shù)[8-9],聚合物膠束技術(shù)[10-11]和包合物技術(shù)[12-13]等.環(huán)糊精(CD)是一類環(huán)狀寡糖分子,由于其“外親水,內(nèi)疏水”的兩性特點(diǎn),是包合物技術(shù)選擇的重要載藥材料.常見(jiàn)藥用環(huán)糊精是含有6,7,8個(gè)單糖的α,β,γ-CD,溫度對(duì)β-CD在水中溶解度影響遠(yuǎn)比α-CD和γ-CD大,利用這一突出物理性質(zhì),醫(yī)藥領(lǐng)域常用“主分子”載體β-CD與難溶性藥物“客分子”形成包合物,改善藥物溶解度,以提高難溶藥物的體內(nèi)生物利用度,增加藥物穩(wěn)定性及降低藥物刺激性[14].文獻(xiàn)[1]曾用噴霧干燥法制備諾氟沙星與β-環(huán)糊精包合物,可有效提高諾氟沙星的溶出,使諾氟沙星極短時(shí)間內(nèi)有效釋放.但噴霧干燥法制備諾氟沙星與β-CD包合物后壓片,工藝操作繁瑣且增大生產(chǎn)成本.文獻(xiàn)[15-17]用比噴霧干燥工藝簡(jiǎn)單的研磨法制備難溶性藥物包合物,同樣使藥物溶出獲得有效提高.本文采用研磨法制備諾氟沙星與β-CD包合物,經(jīng)濕法制粒進(jìn)行壓片,制成β-CD諾氟沙星片劑,考察β-CD的加入能否提高諾氟沙星藥物的溶出.

    諾氟沙星(norfloxacin)亦稱氟哌酸,屬第3代喹諾酮類抗生素,抗菌譜廣,臨床上廣泛用于治療細(xì)菌感

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