脂肪乳治療地西泮中毒的臨床研究

孟新科,鄭曉英,馮永文,向 蘭,陳 炫,張憲華,邵遠(yuǎn)凱,楊 煒,周 丹

(深圳大學(xué)第一附屬醫(yī)院深圳市第二人民醫(yī)院,廣東深圳,518035)

脂肪乳是臨床常用的靜脈營(yíng)養(yǎng)液,有報(bào)道[1-2]將其用于部分脂溶性藥物中毒的解救,獲得良好效果。小樣本資料研究[3]表明,脂肪乳可在短時(shí)間內(nèi)顯著降低地西泮血藥濃度,改善中毒患者意識(shí)狀態(tài)。本研究擬采用隨機(jī)單位組設(shè)計(jì),比較不同脂肪乳加氟馬西尼與單用氟馬西尼在地西泮中毒患者中的療效差異。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

納入標(biāo)準(zhǔn):所有經(jīng)各種途徑發(fā)生的急性地西泮中毒且家屬或患者知情同意者為研究對(duì)象。在向患者家屬或患者本人詳細(xì)介紹本研究的安全性和可能的療效后,取得其同意并簽署知情同意書后方納入研究。病例數(shù)以研究截止時(shí)間實(shí)際收治病例數(shù)為準(zhǔn),研究時(shí)間為2010年6月1日～2011年11月30日,共18個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn):患有嚴(yán)重肝、腎疾病、嚴(yán)重高脂血癥或同時(shí)合并嚴(yán)重膿毒血癥、膿毒性休克,或其他一切有脂肪乳使用禁忌者;多種鎮(zhèn)靜藥物混合中毒者;原有嚴(yán)重意識(shí)狀態(tài)改變者。

1.2 病例分組

按中毒嚴(yán)重程度接近原則,患者分為3組:氟嗎西尼組(單純氟嗎西尼治療);10%脂肪乳組(氟嗎西尼+10%脂肪乳250 mL);20%脂肪乳組(氟嗎西尼+20%脂肪乳250 mL)。共26例符合研究要求。其中24例為口服中毒,2例為吸毒者藥癮發(fā)作無(wú)毒品情況下一次大劑量靜脈注射地西泮導(dǎo)致中毒。中毒時(shí)間(6.5±5.8)h;26例患者中男 9例,女 17例;年齡(47.9±26.6)歲。其中氟嗎西尼組9例,10%脂肪乳組9例,20%脂肪乳組8例。

1.3 治療方法

病例一旦確診為地西泮中毒,且符合研究納入標(biāo)準(zhǔn)者,即立即隨機(jī)分組治療。氟嗎西尼開(kāi)始以0.1～0.2 mg靜脈注射,每60s重復(fù)1次,直至清醒再以靜脈滴注維持,維持量為0.1～0.4 mg/h。脂肪乳為在使用氟嗎西尼同時(shí)靜脈滴注250 mL每天1次,滴速嚴(yán)格按照使用說(shuō)明書。一般3 h左右滴完。其他常規(guī)治療包括充分洗胃、補(bǔ)液、營(yíng)養(yǎng)支持、循環(huán)支持、呼吸支持等,根據(jù)病人實(shí)際情況而定。若無(wú)特殊情況,常規(guī)治療盡量保持基本一致。

1.4 安全性評(píng)估

脂肪乳是臨床危重病人常用的靜脈營(yíng)養(yǎng)液,使用安全可靠,無(wú)明顯毒副作用和不良反應(yīng)。但對(duì)于嚴(yán)重肝、腎功能不全和嚴(yán)重高脂血癥患者需要慎用。在納入病例時(shí)將上述情況排除在研究之外。本研究組病例是在常規(guī)治療方法基礎(chǔ)上加用脂肪乳250 mL/d,脂肪乳與氟嗎西尼等主要解毒劑無(wú)相互拮抗作用或配伍禁忌,不管脂肪乳是否有解毒作用,均不降低其他措施對(duì)患者的療效。10%或20%脂肪乳按照說(shuō)明,前半小時(shí)內(nèi)需緩慢滴注,30 min后滴速40～60滴/min,大于2～3 mL/h。按此速度計(jì)算,250 mL脂肪乳滴完一般需要約2～3 h。本組研究設(shè)定滴速為3 h,是安全的,不會(huì)出現(xiàn)因?yàn)榈嗡龠^(guò)快造成的不良反應(yīng)。

1.5 觀察指標(biāo)

一般指標(biāo):血常規(guī)、血生化(肝腎功、電解質(zhì)、血脂、血糖)、動(dòng)脈血?dú)夥治?。這些主要作為病例排除指標(biāo)和病情評(píng)價(jià)指標(biāo)用。在患者入院治療前即需完成,以后每日監(jiān)測(cè)1次,并進(jìn)行APACHEⅡ評(píng)分。上述指標(biāo)由本院檢驗(yàn)科統(tǒng)一完成。Ramsay評(píng)分:由專人經(jīng)過(guò)培訓(xùn)后,對(duì)照 Ramsay評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[4]進(jìn)行評(píng)分。在患者治療前即刻、治療后1、10、20 h各評(píng)價(jià) 1次。地西泮血液濃度:在患者治療前即刻、治療后 1、10、20 h各抽血 4mL裝入有瓶塞的密閉干燥玻璃試管,立即送檢。血藥濃度送深圳市相關(guān)專門機(jī)構(gòu),用美國(guó)安捷倫公司HP5890/5971氣相色譜/質(zhì)譜聯(lián)用儀檢測(cè)。氟嗎西尼總用量和患者住院時(shí)間:由專人在患者出院時(shí)記錄。

1.6 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析

氟嗎西尼組(單純氟嗎西尼治療)、10%脂肪乳組(氟嗎西尼+10%脂肪乳250 mL)、20%脂肪乳組(氟嗎西尼+20%脂肪乳250 mL)3組患者,治療前后不同時(shí)間點(diǎn)血液地西泮濃度以及病人住院時(shí)間、氟嗎西尼總用量等指標(biāo)的比較,用方差分析加LSD檢驗(yàn),以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

各組不同時(shí)間點(diǎn)地西泮血藥濃度見(jiàn)表1。治療前各組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后不同時(shí)間點(diǎn)各組間血藥濃度比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,脂肪乳組均明顯低于氟嗎西尼組。其中治療后1 h 20%脂肪組明顯低于10%脂肪乳組(P=0.033),治療后10 h和20 h 10%脂肪乳組與20%脂肪乳組血藥濃度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.097,P=0.409)。

氟嗎西尼用量和住院時(shí)間比較見(jiàn)表2,各組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 3組病人治療前后地西泮濃度比較(ng/mL,)

表1 3組病人治療前后地西泮濃度比較(ng/mL,)

組間比較,P<0.001

組別 治療前 治療后1 h 治療后10 h 治療后20 h氟嗎西尼組(9例) 3558.4±1070.1 3396.8±1747.7 3069.7±1370.4 2744.8±1153.910%脂肪乳組(9例) 3685.8±1176.0 2428.9±1149.3 1786.9±899.4 1362.1±792.120%脂肪乳組(8例) 3978.2±1322.9 1952.3±837.4 1359.1±665.6 1090.5±638.4

表2 3組病人氟嗎西尼總用量、住院時(shí)間比較()

表2 3組病人氟嗎西尼總用量、住院時(shí)間比較()

與氟嗎西尼組比較,＊＊P<0.001

組別 例數(shù) 氟嗎西尼總用量(mg) 住院時(shí)間(d)氟嗎西尼組 9 3.33±0.80 5.23±1.2310%脂肪乳組 9 2.26±0.36＊＊ 3.60±0.80＊＊20%脂肪乳組 8 1.91±0.29＊＊ 2.50±0.58＊＊

3 討 論

自1998年Weinberg[4]發(fā)現(xiàn)脂肪乳可提高丁呱卡因中毒致心搏驟停復(fù)蘇成功率以來(lái),脂肪乳成功治療部分脂溶性藥物中毒的病例屢有報(bào)道。目前對(duì)于脂肪乳劑解救脂溶性藥物中毒的機(jī)制尚不明確,多根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)與實(shí)驗(yàn)室藥理研究加以推斷,其中最具代表性的有2種[5]。①“脂質(zhì)庫(kù)”理論。脂肪乳劑進(jìn)入血循環(huán)中,形成脂質(zhì)相或脂質(zhì)池,把脂溶性毒物從血漿中“置換”出來(lái),起到解毒的作用?；蛑救橹苯舆M(jìn)入脂肪組織,與脂溶性毒物競(jìng)爭(zhēng)發(fā)揮作用。Litz等[6]分析了脂肪乳劑輸注前后局麻藥的藥代動(dòng)力學(xué),發(fā)現(xiàn)甲哌卡因的血清水平在脂肪乳劑輸注后迅速降低,遠(yuǎn)快于其半衰期,從而在此基礎(chǔ)上證實(shí)了“脂質(zhì)庫(kù)”假設(shè)。即親脂性局麻藥分子溶于高脂血漿,從而被“隔離”于組織外,使其不易進(jìn)人組織。②代謝理論。丁呱卡因之所以能引發(fā)嚴(yán)重的心臟毒性,主要是由于它能夠強(qiáng)力抑制脂肪酸在細(xì)胞線粒體膜上的轉(zhuǎn)運(yùn),使心肌細(xì)胞代謝異常并最終導(dǎo)致難以糾治的心肌功能抑制。而脂肪乳劑則可在其中扮演剎車的角色,類似于“胰島素一葡萄糖”療法的效應(yīng)。

地西泮,商品名安定,具有高脂溶性、蛋白結(jié)合率高、半衰期長(zhǎng)的特點(diǎn),是臨床最常見(jiàn)的鎮(zhèn)靜催眠藥物,也是急診和ICU最常見(jiàn)的藥物中毒類型。目前雖有氟馬西尼為特效解毒劑,但價(jià)格昂貴,作用持續(xù)時(shí)間短(僅能維持?jǐn)?shù)分鐘),不能有效清除體內(nèi)蓄積藥物;血液凈化方法雖有報(bào)道[7],但療效并不確切,臨床應(yīng)用受到限制,基層醫(yī)院難以推廣。脂肪乳是臨床常用的靜脈營(yíng)養(yǎng)液,有報(bào)道將其用于部分脂溶性藥物中毒的解救,獲得良好效果。本研究采用隨機(jī)單位組設(shè)計(jì),分別用氟馬西尼、氟馬西尼加不同濃度脂肪乳治療地西泮中毒患者。動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)治療前后不同時(shí)間點(diǎn)各組患者體內(nèi)地西泮血藥濃度、意識(shí)改變(Ramsay評(píng)分)及氟嗎西尼總用量、住院時(shí)間的差異,探討脂肪乳對(duì)地西泮中毒患者血藥濃度影響,明確其是否對(duì)地西泮中毒具有解毒作用,為地西泮中毒救治探索新方法,進(jìn)一步為研究脂肪乳救治脂溶性藥物中毒提供參考依據(jù)。

研究結(jié)果顯示,脂肪乳治療組,治療后各時(shí)間點(diǎn)地西泮血藥濃度均明顯低于單純用氟馬西尼組患者,特別以治療后1 h下降幅度最大;而20%脂肪乳組下降幅度又明顯大于10%脂肪乳組。隨著時(shí)間延長(zhǎng),各組下降幅度均明顯變緩,但血藥濃度并無(wú)明顯反彈。而在治療后 10 h和 20 h,10%脂肪乳組與20%脂肪乳組濃度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此可推斷,脂肪乳可在短時(shí)間內(nèi)降低地西泮中毒患者的組織、血藥濃度,且隨脂肪乳濃度隨劑量增大,效力更強(qiáng)。隨著時(shí)間延長(zhǎng),血藥濃度下降幅度減慢,考慮與脂肪乳在體內(nèi)代謝、耗竭;組織或與蛋白結(jié)合的地西泮再次釋放入血等因素有關(guān)。而在達(dá)到地西泮的理論半衰期(20～40 h)后,單純氟馬西尼組血藥濃度并沒(méi)有達(dá)到其理論下降幅度,考慮與中毒劑量大,組織分布藥物濃度高,血液中藥物清除的同時(shí),組織不斷釋放毒物有關(guān)。而在20 h后應(yīng)用脂肪乳組患者毒物血藥濃度與氟馬西尼組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說(shuō)明脂肪乳是可以在一定程度上促進(jìn)毒物代謝或排泄,而不僅僅是單純起到暫時(shí)包裹、隔離的作用。最新已有文獻(xiàn)報(bào)道[8]脂肪乳可降低維拉帕米中毒患者血藥濃度。國(guó)內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)脂肪乳的解毒機(jī)理也有相關(guān)報(bào)道[9]。

3組患者氟馬西尼總用量、住院時(shí)間比較均,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,在均能達(dá)到意識(shí)清楚的前提下,脂肪乳組氟馬西尼組用量明顯少于單純應(yīng)用氟馬西尼組患者,而住院時(shí)間明顯縮短。說(shuō)明重度地西泮治療中,聯(lián)合應(yīng)用脂肪乳與氟馬西尼組比單獨(dú)用氟馬西尼組具有明顯的臨床療效和經(jīng)濟(jì)學(xué)效益。

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