馬來酸桂哌齊特治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的Meta分析

黃秋明，涂雪松，晏 瓊，史傳林 (.孝感市中心醫(yī)院藥學(xué)部，湖北 孝感 43000；.吉林醫(yī)藥學(xué)院藥學(xué)系009屆學(xué)生，吉林 吉林 303)

黃秋明(1971-)，男，本科，副主任藥師，Tel:13508638614.

馬來酸桂哌齊特治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的Meta分析

黃秋明1，涂雪松1，晏 瓊1，史傳林2
(1.孝感市中心醫(yī)院藥學(xué)部，湖北 孝感 432000；2.吉林醫(yī)藥學(xué)院藥學(xué)系2009屆學(xué)生，吉林 吉林 132013)

目的對(duì)馬來酸桂哌齊特治療糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)的療效和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。方法檢索Medline(1977～2011.11)、CNKI(1994～2011.11)、萬方(1989～2011.11)、VIP(1989～2011.11)等數(shù)據(jù)庫(kù)，收集有關(guān)馬來酸桂哌齊特治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)研究(RCT)。通過文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果有11個(gè)試驗(yàn)982例患者納入分析，納入研究的文獻(xiàn)經(jīng)質(zhì)量評(píng)價(jià)，均為C級(jí)。Meta分析顯示：①有效率：馬來酸桂哌齊特明顯高于對(duì)照組，合并效應(yīng)量OR及95%CI為5.91[3.71,9.43](P< 0.000 01)②神經(jīng)功能改善：腓神經(jīng)SNCV合并效應(yīng)值WMD=2.52,95%CI(1.92,3.13)；腓神經(jīng)MNCV合并效應(yīng)值WMD=3.07,95%CI(1.59,4.55)；正中神經(jīng)MNCV合并效應(yīng)值WMD=3.97,95%CI(1.87,6.07)；正中神經(jīng)SNCV合并效應(yīng)值WMD=2.94,95%CI(1.43，4.46)；以上效應(yīng)值均明顯高于對(duì)照組；③不良反應(yīng)：主要表現(xiàn)為輕度頭痛、頭暈、消化道不適。結(jié)論馬來酸桂哌齊特治療DPN可能有一定療效，但由于尚缺乏高質(zhì)量的RCT證據(jù)支持，馬來酸桂哌齊特治療DPN尚不能作出最后結(jié)論，還需進(jìn)行更多高質(zhì)量的 RCT才能得出肯定性結(jié)論。

馬來酸桂哌齊特；糖尿病周圍神經(jīng)病變；療效；藥物不良反應(yīng)；Meta分析

糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropath，DPN)是糖尿病常見的并發(fā)癥之一，其發(fā)生率較高，但發(fā)病機(jī)制尚未闡明。近年大量臨床和實(shí)驗(yàn)研究顯示[1]，代謝異常和血管損害對(duì)糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)生和發(fā)展具有極其重要的作用。馬來酸桂哌齊特(cinepazide maleate，CPZD)具有獨(dú)特的腺苷增效及鈣拮抗雙重藥理作用，能擴(kuò)張小血管的平滑肌，解除毛細(xì)血管的痙攣，降低血管阻力，有效提高微循環(huán)灌注，同時(shí)抑制血小板聚集，改善紅細(xì)胞變形能力[2]，所以馬來酸桂哌齊特有可能改善糖尿病患者的神經(jīng)缺血、缺氧。

《中國(guó)2型糖尿病防治指南》[3]中有關(guān)DPN的治療以病因治療和對(duì)癥治療為主，其中病因治療中以糾正高血壓、高血糖、血脂紊亂的同時(shí)，推薦使用以B族維生素為主的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素以及以改善神經(jīng)微循環(huán)為目的的丹參、川芎嗪、葛根素、山莨菪堿和前列腺素E2脂質(zhì)體等制劑。雖然該指南中并未推薦桂哌齊特用于DPN的治療，但目前我國(guó)有關(guān)馬來酸桂哌齊特治療DNP的研究已經(jīng)開展，且均為小規(guī)模的臨床觀察，研究質(zhì)量參差不齊。另外，在西班牙等國(guó)家，自 20 世紀(jì) 90 年代起，該藥已因粒細(xì)胞減少的嚴(yán)重不良反應(yīng)而撤市[4]。為此，本文擬通過Meta分析進(jìn)一步對(duì)其臨床療效及安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)，旨在為臨床合理用藥提供參考論據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源 計(jì)算機(jī)檢索：①M(fèi)EDLINE數(shù)據(jù)庫(kù)(1977～2011)，檢索式：(MESH=Sanchinoside/all Subheadings) AND (MESH=Diabetic peripheral neuropathy/all Subheadings)；②中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) (CNKI，1994～2011) 和中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) (VIP，1989～2011)，萬方數(shù)據(jù)庫(kù)(1989～2011)，檢索式：(關(guān)鍵詞為糖尿病 OR周圍神經(jīng)病變) AND (關(guān)鍵詞為桂哌齊特OR克林澳)。手工檢索相關(guān)文獻(xiàn)向北京四環(huán)藥業(yè)有限公司索取未發(fā)表的臨床研究資料。末次檢索時(shí)期：2011年11月1日。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象(DNP)：符合1999 年WHO 糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。并伴有以下癥狀：四肢末梢感覺障礙或感覺異常，鍵反射減弱或消失，神經(jīng)有傳導(dǎo)障礙；排除其他原因引起的周圍神經(jīng)病變，且無嚴(yán)重心、肝、腎疾病或并發(fā)癥。②研究類型：隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，盲法不限；③干預(yù)措施：試驗(yàn)組以馬來酸桂哌齊特+基礎(chǔ)治療，對(duì)照組為其它西藥治療+基礎(chǔ)治療；④結(jié)局指標(biāo)：有效率[5](總有效為顯效+有效)、神經(jīng)傳導(dǎo)速度、安全性。排除標(biāo)準(zhǔn)：①未設(shè)對(duì)照、僅以治療前后為對(duì)照；②試驗(yàn)組中使用了對(duì)照組中沒有的干預(yù)措施，且該措施對(duì)結(jié)局指標(biāo)有影響；③數(shù)據(jù)不完整無法提取的文獻(xiàn)；④排除重復(fù)文獻(xiàn)或普通綜述性文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)與數(shù)據(jù)提取 由兩位研究者獨(dú)立閱讀符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)全文，并按統(tǒng)一的質(zhì)量評(píng)價(jià)表進(jìn)行評(píng)價(jià)：①隨機(jī)方法是否正確；②是否采用盲法；③是否做到分配隱藏；④有無失訪或退出，如有失訪或退出時(shí)，是否采用意向治療(ITT)分析。所有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)均滿足者，評(píng)為A級(jí)；如其中任何一條或多條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)僅部分滿足(或不清楚)，評(píng)為B級(jí)；如其中任何一條或多條完全不滿足(未使用或不正確)，評(píng)為C級(jí)。由兩名研究者獨(dú)立檢索并提取資料并相互核對(duì)，意見不一致時(shí)通過討論解決。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用RevMan 4.2.2軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，若納入研究間的差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)時(shí)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。若各研究間差異無臨床意義時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)為統(tǒng)計(jì)量，分類變量采用優(yōu)勢(shì)比(OR)，各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間(CI)表示，若異質(zhì)性源于低質(zhì)量研究，則進(jìn)行敏感分析。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 按檢索策略，初次檢索到102篇文獻(xiàn)，排除各數(shù)據(jù)庫(kù)交叉收錄文獻(xiàn)60篇，初步納入文獻(xiàn)42篇，閱讀標(biāo)題與摘要排除無關(guān)文獻(xiàn)23篇，擬納入文獻(xiàn)19篇，閱讀全文，排除論斷標(biāo)準(zhǔn)不明、設(shè)計(jì)錯(cuò)誤，結(jié)局指標(biāo)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的8篇文獻(xiàn)，最終確定11篇中文文獻(xiàn)納入研究，共計(jì)982名患者納入研究。

2.2納入研究的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的11篇文獻(xiàn)中，研究患者最多為142人，最少54人，試驗(yàn)組共500人，對(duì)照組共482人。所有研究均明確闡述了患者在性別、年齡、糖尿病病程程度等方面具有可比性，試驗(yàn)組采用基礎(chǔ)治療加馬來酸桂哌齊特(或配伍干預(yù)組中使用的同樣藥物)，對(duì)照組采用基礎(chǔ)治療加其它藥物聯(lián)合應(yīng)用，考察時(shí)間14～60 d。納入研究的各原始文獻(xiàn)均未交待患者使用馬來酸桂哌齊特注射液知情同意，各試驗(yàn)均未交待是否為資助項(xiàng)目。納入研究的原始文獻(xiàn)方法學(xué)評(píng)價(jià)及基本特征見表1。

表1 納入研究的原始文獻(xiàn)基礎(chǔ)特征

2.3meta分析結(jié)果

2.3.1臨床療效的比較 納入臨床有效性分析的研究有7項(xiàng)，共有655人參與納入研究，其中治療組325人，對(duì)照組333人。在合并分析前，有2項(xiàng)研究[6，16]的權(quán)重調(diào)整后OR 值的95%CI不包含1，其他各研究中治療組相對(duì)對(duì)照組病人有顯著增加有效性的機(jī)會(huì)。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各試驗(yàn)間的效應(yīng)值差異不存在異質(zhì)性(P=0.58>0.05，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，合并的OR 值為5.91,95%CI[3.71,9.43](P<0.000 01)，合并分析結(jié)果表明，菱形完全在垂直線的右側(cè)(圖1)。說明實(shí)驗(yàn)組干預(yù)較對(duì)照組干預(yù)對(duì)DNP療效更優(yōu)，馬來酸桂哌齊特治療DPN的臨床有效率為92.0%(299/325)。

圖1 臨床癥狀改善情況對(duì)比

2.3.2神經(jīng)傳導(dǎo)速度改變情況 在納入分析的11篇文獻(xiàn)中，有7篇文獻(xiàn)涉及DNP的神經(jīng)傳導(dǎo)速度方面的研究。本文對(duì)這7篇研究治療前分亞組進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果χ2檢驗(yàn)P值均大于0.05，無異質(zhì)性，說明治療前兩組基線相似，故可用治療后的WMD值進(jìn)行二者療效評(píng)價(jià)。其中腓總神經(jīng)和正中神經(jīng)傳導(dǎo)速度研究較為集中，本文也主要就這兩種神經(jīng)的傳導(dǎo)速度的改變進(jìn)行重點(diǎn)分析，詳見圖2，表3。

腓神經(jīng)SNCV 的改變情況： 共有5項(xiàng)研究考察了腓神經(jīng)SNCV的改變情況，治療組與對(duì)照組各243人參與。合并分析前，有1個(gè)研究[13]的權(quán)重調(diào)整后WMD 值的95%CI 包含0，其他各研究中治療組相對(duì)對(duì)照組病人有顯著增加有效性的機(jī)會(huì)。合并前異質(zhì)性檢驗(yàn)，χ2=4.66，P=0.32﹥0.05，故采用固定效應(yīng)模型，其WMD=2.52,95%CI(1.92,3.13)，有顯著性差異(P﹤0.000 01)，其森林圖中菱形完全位于無效線右邊。故可認(rèn)為，治療組優(yōu)于對(duì)照組。

圖2 治療后神經(jīng)功能改變情況對(duì)比

表2 有效率敏感性分析對(duì)照表

腓神經(jīng)MNCV 的改變情況： 共有6項(xiàng)研究考察了腓神經(jīng)MNCV的改變情況，治療組與對(duì)照組各273人參與，在合并分析前，有1項(xiàng)研究[14]的權(quán)重調(diào)整后WMD 值的95%CI 包含0，其他各研究中治療組相對(duì)對(duì)照組病人有顯著增加有效性的機(jī)會(huì)。合并前異質(zhì)性檢驗(yàn)，χ2=19.55，P=0.002﹤0.05，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，其WMD=3.07,95%CI(1.59,4.55)，有顯著性差異(P=0.000 1)，其森林圖中菱形完全位于無效線右邊。故可認(rèn)為，治療組優(yōu)于對(duì)照組。

正中神經(jīng)SNCV 的改變情況： 共有4項(xiàng)研究考察了正中神經(jīng)SNCV的改變情況，治療組與對(duì)照組各198人參與研究，異質(zhì)性檢驗(yàn)，χ2=10.75，P=0.01﹤0.05，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，其WMD=2.94,95%CI(1.43，4.46)，有顯著性差異(P﹤0.000 01)，其森林圖中菱形完全位于無效線右邊。故可認(rèn)為，治療組優(yōu)于對(duì)照組。

正中神經(jīng)MNCV 的改變情況： 共有4項(xiàng)研究考察了正中神經(jīng)MNCV的改變情況，治療組與對(duì)照組各198人參與研究，異質(zhì)性檢驗(yàn)，χ2=17.07，P=0.000 7﹤0.05，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，其WMD=3.97,95%CI(1.87,6.07)，有顯著性差異(P﹤0.000 01)，其森林圖中菱形完全位于無效線右邊。故可認(rèn)為，治療組優(yōu)于對(duì)照組。

2.3不良反應(yīng) 納入的11項(xiàng)研究只有2項(xiàng)研究報(bào)告了馬來酸桂哌齊特的不良反應(yīng)。呂彩蓮[11]在48例患者中觀察到2 例出現(xiàn)輕度消化道不適，減慢滴速或停藥后癥狀消失；王紅梅[12]在27例患者中觀察到4例出現(xiàn)中輕度頭痛、頭暈, 減量后緩解；其余研究未提及不良反應(yīng)。

2.4敏感性分析 為了考察研究中所含的各種不確定性因素對(duì)分析結(jié)果的影響，筆者對(duì)臨床癥狀改善情況(有效率)選擇不同衡量效應(yīng)尺度，即相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk, RR)和風(fēng)險(xiǎn)差異(risk difference, RD)進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果采用不同效應(yīng)尺度沒有讓結(jié)果逆轉(zhuǎn)。分析結(jié)果見表2。同時(shí)對(duì)神經(jīng)傳導(dǎo)速度采用不同的效應(yīng)模型進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果未造成WMD值的逆轉(zhuǎn)。分析結(jié)果見表3。

表3 神經(jīng)傳導(dǎo)敏感性分析對(duì)照表

3 討論

3.1馬來酸桂哌齊特的療效 DPN是糖尿病慢性發(fā)展中最常見的一種并發(fā)癥，目前尚無特效藥物治療。馬來酸桂哌齊特用于治療DPN是基于DPN血管神經(jīng)病變學(xué)說與桂哌齊特?cái)U(kuò)張血管、改善血液流變學(xué)特性而增加神經(jīng)的血、氧供應(yīng)的藥理作用[17]相吻合。本文Meta分析結(jié)果表明，在降血糖、控制飲食等治療的基礎(chǔ)上，與對(duì)照組比較，桂哌齊特單獨(dú)使用或與甲鈷胺、B1等聯(lián)用治療DPN，可能有一定的臨床療效，但限于以下原因尚不能作出肯定判斷：一方面，DPN是糖尿病慢性發(fā)展而形成并逐步惡性進(jìn)展，而本文所納入的研究均以結(jié)局指標(biāo)，即替代指標(biāo)(如神經(jīng)傳導(dǎo)速度、臨床癥狀和體癥的緩解率)為考察對(duì)象，而非終點(diǎn)指標(biāo)(糖尿病足發(fā)生率、致殘率)，且考察時(shí)間較短，最長(zhǎng)2個(gè)月，絕大多數(shù)2～3周，由此而形成的Meta分析不能預(yù)知其遠(yuǎn)期療效；另一方面，限于納入的各研究質(zhì)量普遍較低，由此形成的證據(jù)強(qiáng)度不足以支持桂哌齊特治療DPN的有效性的肯定結(jié)論。

3.2馬來酸桂哌齊特的安全性 若要明確桂哌齊特對(duì)DPN治療的價(jià)值，不僅要重點(diǎn)關(guān)注療效，同樣也必須對(duì)藥物的安全性進(jìn)行充分考察。本次納入的11項(xiàng)研究中只有2項(xiàng)研究報(bào)告了桂哌齊特的不良反應(yīng)，其余9項(xiàng)研究未提及，反映了研究者普遍忽視藥物安全性考察的重要性，對(duì)藥品的安全性觀察存在輕描淡寫之嫌。這有待今后的藥物臨床研究中對(duì)藥物安全性考察進(jìn)行規(guī)范。雖然桂哌齊特注射液不良反應(yīng)總體發(fā)生情況輕微，發(fā)生率約2.4%[18]，但其血液系統(tǒng)不良反應(yīng)[19]，尤其是造成白細(xì)胞和粒細(xì)胞減少的不良反應(yīng)更應(yīng)引起臨床的高度重視。雖然本研究由于納入患者數(shù)目有限，未發(fā)現(xiàn)有馬來酸桂哌齊特發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)告；若患者出現(xiàn)發(fā)燒、頭痛、無力等癥狀，減慢藥液滴速并進(jìn)行對(duì)癥治療無減輕時(shí)，為了保障患者安全，仍然應(yīng)立即停止用藥，并進(jìn)行血液學(xué)檢查。

3.3 本研究的局限性 鑒于納入分析的文獻(xiàn)質(zhì)量普遍較差(均為C級(jí))，這直接影響了本Meta分析的證據(jù)強(qiáng)度。具體表現(xiàn)為：①本文通過計(jì)算機(jī)和手工檢索過程中未檢索到明顯陰性結(jié)果的研究，故發(fā)表偏倚可能存在；②對(duì)DPN療效判定標(biāo)準(zhǔn)目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，測(cè)量者的主觀成分存在，即便是被認(rèn)為“金標(biāo)準(zhǔn)”的通過肌電圖對(duì)神經(jīng)肌肉病理生理狀態(tài)進(jìn)行檢測(cè)也因不同型號(hào)的肌電圖儀及檢測(cè)中的干擾因素的存在，均可導(dǎo)致測(cè)量偏倚存在；③納入的研究中沒有一個(gè)提到盲法，隨機(jī)方法均不明確，選擇和實(shí)施偏倚可能性較大，也直接影響了單個(gè)研究的真實(shí)性和可重復(fù)性；④一項(xiàng)研究設(shè)計(jì)完善固然重要，但沒有充足的樣本含量，也很難揭示事物的客觀規(guī)律。本文所有納入研究的文獻(xiàn)共982名患者，而治療組僅500名。鑒于上文提及的偏倚未能有效控制在最低水平，即便通過Meta分析，增加了樣本量，提高了檢驗(yàn)效能，其結(jié)果也不足以形成充分證據(jù)。

綜上所述，對(duì)目前發(fā)表的有關(guān)馬來酸桂哌齊特的單個(gè)小樣本的臨床觀察而得出的陽性結(jié)果，我們?nèi)皂毘忠灾?jǐn)慎態(tài)度，其療效和安全性有待臨床提供更多大樣本、高質(zhì)量的RCT來驗(yàn)證。

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Metaanalysisoncinepazidemaleateintreatmentofdiabeticperipheralneuropath

HUANG Qiu-ming1,TU Xue-song1,YAN Qiong1, SHI Chuan-lin2
(1.Pharmacy of Department; Xiaogan Central Hospital; Xiaogan 432000, China; 2.Jilin Medical College，2009 pharmacy student ,Jilin 132013, China)

ObjectiveTo assess the efficacy and safety of Cinepazide Maleate(CPZD) in the treatment of diabetic peripheral neuropath(DPN),with evidence-based medicine methods.MethodsBy retrieving related database ,such as Medline(1977～2011.11), CNKI(1994～2011.11), WANFANG(1989～2011.11), VIP(1989～2011.11), the randomized controlled trials on DPN treatment by CPZD were included and analyzed according to the inclusion criteria．Meta analysis was used in this study．ResultsThere were 982 cases of 11 trials were included in the analysis, the methodological quality of all studies included were rated as C-class. Meta-analysis showed that: ①Efficient: CPZD group was significantly higher than control group[OR and 95% CI = 4.33 (2.45,7.66)]②Improvement of neurological function: The combined effect size of common peroneal nerve(CPN) SNCV and MNCV, median nerve(MN) SNCV and MNCV were as follows, CPN-SNCV:WMD=2.52,95%CI(1.92,3.13);CPN-MNCV:WMD=3.07,95%CI(1.59,4.55);MN-MNCV: WMD=3.97,95%CI(1.87,6.07)；MN-SNCV:WMD=2.94,95%CI(1.43，4.46), the above-mentioned value were significantly higher than control group. ③Adverse reactions were less, mainly showed mild headache, dizziness, gastrointestinal discomfort.ConclusionsCinepazide Maleate might have positive effect on DPN. However，the evidence was not strong enough due to the general low methodological quality.A reliable conclusion about the effects of CPZD on DPN could not be summarized at the moment. Further large high-quality randomized controlled trials should be done.

cinepazide maleate; diabetic peripheral neuropathy; effect; drug adverse reactions meta analysis

F407.7

A

1006-0111(2012)02-0137-06

10.3969/j.issn.1006-0111.2012.02.016

2011-12-22

[修回日期]2012-02-27