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    熊果酸自微乳給藥系統(tǒng)的制備及質(zhì)量評價

    2012-11-01 14:08:08欽富華林杭娟高建青
    中成藥 2012年11期
    關(guān)鍵詞:微乳油相果酸

    欽富華,林杭娟,高建青

    (1.浙江醫(yī)藥高等??茖W(xué)校,浙江 寧波 315100;2.浙江大學(xué)藥學(xué)院,浙江 杭州 310058)

    熊果酸又名烏索酸,是廣泛存在于植物中的五環(huán)三萜類化合物。研究表明熊果酸具有抗肝炎、抗菌、抗腫瘤、抗?jié)儭⒔档脱堑葟V泛的生物學(xué)效應(yīng),且毒性低,不良反應(yīng)小,具有廣泛的開發(fā)前景[1-2]。熊果酸在水中的溶解度極小,溶出速度很慢,生物利用度低。已有文獻(xiàn)報道將熊果酸制成固體分散體、包合物、滴丸及納米粒等[3-6],以期提高其溶出及口服生物利用度。

    自微乳化給藥體系 (self-microemulsifying drug delivery system,SMEDDS)是由油相、表面活性劑及助表面活性劑組成的均一、透明的溶液,一旦與水相混合,在環(huán)境溫度(通常指體溫37℃)下只需要溫和攪拌就能自發(fā)形成透明或者半透明的微乳。微乳可增加藥物的溶解度和吸收面積,處方中含有表面活性劑,可提高藥物的溶出,增加小腸上皮的滲透性,有助于提高藥物的生物利用度[7-8]。自微乳化給藥體系制備簡單,性質(zhì)穩(wěn)定,將溶液分裝于軟膠囊中,劑量準(zhǔn)確且服用方便,是提高難溶性藥物口服吸收的良好載體。本研究制備了熊果酸自微乳制劑,并對其體外性質(zhì)進(jìn)行了考察。

    1 材料與儀器

    1.1 材料 熊果酸對照品 (上海源葉生物科技有限公司,批號YY20100425);熊果酸原料藥 (西安飛達(dá)生物技術(shù)有限公司,純度>98%);Labrafil M 1944CS、Labrasol、Transcutol P(法國佳法賽公司);Cremophor EL(德國巴斯夫公司);甲醇、乙腈為色譜純,其他藥品、試劑均為國產(chǎn)分析純。

    1.2 儀器 Dionex Ultimate 3000高效液相色譜儀 (美國戴安公司);Nanosize-90粒徑測定儀 (馬爾文儀器有限公司);TU-1810SPC型紫外分光光度計 (北京普析通用儀器有限公司);SHA-B型數(shù)顯水浴恒溫振蕩器 (上海金鵬分析儀器有限公司);SB25-120超聲波清洗機(jī) (寧波新芝生物科技股份有限公司);METTLER TOLEDO電子分析天平(梅特勒-托利多儀器有限公司);高速離心機(jī) (上海安亭科學(xué)儀器廠)。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 熊果酸HPLC方法的建立[9]色譜條件 Agilent TCC18色譜柱 (250 mm×4.6 mm,5μm);流動相為乙腈-0.3%磷酸 (85∶15);體積流量為1.0 mL/min;檢測波長為210 nm;柱溫為30℃;進(jìn)樣量為20 μL。在上述色譜條件下,熊果酸色譜峰理論塔板數(shù)大于3000,輔料不干擾熊果酸的測定。熊果酸質(zhì)量濃度在2.5~120 mg/L的范圍內(nèi)與峰面積呈良好的線性關(guān)系,A=0.0852ρ+0.0033,r=0.9999,高、中、低質(zhì)量濃度的平均回收率為101.3%、101.7%和101.9%,RSD為0.15%、1.11%和1.59%。日內(nèi)和日間精密度 (RSD)均小于2.0%,符合含量測定要求。

    2.2 熊果酸自微乳的處方篩選

    2.2.1 熊果酸在油相、乳化劑和助乳化劑中溶解度考察

    本研究選擇了植物油、油酸乙酯等不同的油相,吐溫、Cremophor EL等HLB值較高的乳化劑及乙醇、PEG400等助乳化劑,進(jìn)行了熊果酸的溶解度考察。各取約2 g的油相、乳化劑及助乳化劑,加入過量的熊果酸,渦旋分散均勻,25℃水浴平衡48 h,10000 r/min離心10 min,上清液用0.22 μm的微孔濾膜過濾,續(xù)濾液用甲醇稀釋適宜倍數(shù)后用HPLC測定。平衡溶解度結(jié)果顯示熊果酸在油相中溶解不理想,在油酸乙酯和Labrafil M 1944 CS中相對較好,分別為 (1.41±0.07)mg/g和 (2.35±0.26)mg/g;在乳化劑和助乳化劑中,特別是Cremophor EL和Transcutol P中溶解較好,分別為 (10.80±1.58)mg/g和 (10.76±1.21)mg/g。

    2.2.2 油和乳化劑的配伍 將油相與乳化劑按2∶3(w/w)的比例在37℃的水浴中振蕩混合后觀察其分散情況,再加入100倍量的蒸餾水,輕微振蕩,觀察其乳化情況。根據(jù)文獻(xiàn)將自微乳化情況分為5個級別:(A)溶液呈澄清或微泛藍(lán)色;(B)略濁,呈藍(lán)白色;(C)呈亮白色不透明液體;(D)色澤暗,呈灰白色,略帶油狀;(E)難乳化,一直有油滴存在。結(jié)果見表1。配伍實驗表明以Cremophor EL為乳化劑的乳化效果最為理想,外觀呈現(xiàn)透明帶藍(lán)色乳光,因此確定乳化劑為Cremophor EL。以辛癸酸甘油酯、肉豆蔻酸異丙酯和油酸乙酯為油相的效果相差不大,但結(jié)合考慮藥物的溶解能力,最終確定油酸乙酯為油相。

    表1 不同油相和乳化劑的的配伍情況

    2.2.3 助乳化劑的選擇 采用滴定法繪制偽三元相圖,固定油相為油酸乙酯、表面活性劑為Cremophor EL,考察不同助表面活性劑無水乙醇、1,2—丙二醇、PEG400和Transcutol P形成微乳的能力,將表面活性劑和助表面活性劑按質(zhì)量比 (Km)1∶1混勻,再與油相以9∶1、8∶2、7∶3、6∶4、5∶5、4∶6、3∶7、2∶8、1∶9的比例混勻。37℃水浴磁力攪拌條件下,滴加水相至形成澄清透明溶液,記錄微乳形成時各組分的量,Origin軟件繪制偽三元相圖。以相圖中微乳存在區(qū)域的大小來篩選助乳化劑,結(jié)果見圖1。從相圖中可知,以PEG400為助乳化劑時所形成的微乳區(qū)域最大,但是由于PEG400和Cremophor EL的互不相溶性,自乳化濃縮液不澄明,體系不穩(wěn)定。以Transcutol P、乙醇和1,2—丙二醇為助乳化劑時效果相似,但Transcutol P略好,同時藥物在Transcutol P中的溶解度較大,故選擇Transcutol P為助乳化劑。

    圖1 含不同助乳化劑的相圖

    2.2.4 處方優(yōu)化 對EO/Cremophor EL/Transcutol P進(jìn)一步進(jìn)行優(yōu)化,考察不同Km對自微乳化區(qū)域的影響,以粒徑大小和分布情況、體系載藥量大小為評價指標(biāo),最終確定體系的組成為油相為油酸乙酯 (15.0%),表面活性劑為Cremophor EL(40.0%),助表面活性劑為 Transcutol P(45%),熊果酸質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10 mg/g。

    2.3 微乳形態(tài)和粒徑分布 取熊果酸SMEDDS,加蒸餾水稀釋50倍,待自乳化完全后,取適量滴在銅網(wǎng)上,用2%的磷鎢酸 (pH4.47)負(fù)染色,晾干后電鏡觀察 (見圖2),并用粒徑測定儀測定微乳的粒徑和電位 (見圖3)。熊果酸SMEDDS用蒸餾水稀釋50倍后形成的微乳在電鏡下觀察,乳滴呈圓球形,形態(tài)良好。粒徑分析儀測定微乳的平均粒徑為23.18 nm,多分散指數(shù)PDI為0.146,粒徑分布集中。微乳的zeta電位為-5.35 mv。

    圖2 熊果酸微乳透射電鏡照片 (×29000)

    圖3 熊果酸微乳粒徑分布圖

    2.4 體外溶出 取自制熊果酸自微乳膠囊 (含熊果酸5 mg)和熊果酸膠囊 (含熊果酸10 mg),按照《中國藥典》2010年版附錄溶出度測定法 (轉(zhuǎn)籃法)測定,以0.5%十二烷基硫酸鈉水溶液500 mL為溶出介質(zhì),轉(zhuǎn)速100 r/min,溫度37℃。依法操作,分別于5、10、20、30、45、60 min取樣5 mL,立即補(bǔ)充5 mL介質(zhì)。樣品經(jīng)0.45 μm濾膜濾過后,取續(xù)濾液,加甲醇稀釋后HPLC法測定,外標(biāo)法計算溶出介質(zhì)中熊果酸含有量,計算累積溶出百分?jǐn)?shù),結(jié)果見圖4。體外溶出結(jié)果表明,熊果酸SMEDDS在10 min內(nèi)溶出達(dá)80%以上,而膠囊60 min溶出僅20%左右。SMEDDS可大大提高熊果酸的體外溶出。

    圖4 熊果酸SMEDDS與熊果酸膠囊的體外溶出比較

    3 討論

    3.1 溶解度測定的過程中,表面活性劑、助表面活性劑和多數(shù)油相均能溶于甲醇,但是植物油、色拉油、橄欖油等不能完全溶于甲醇,故本實驗采用了甲醇提取的方法,將少量植物油與甲醇渦旋混合、離心取上清液后測定。

    3.2 根據(jù)Pouton[10]提出的脂質(zhì)制劑的分類方法,可以將自微乳化制劑歸納為兩類,一類是油相比例較高且不含助乳化劑,一類是油相比例較低并含有助乳化劑。由于熊果酸在油相中的溶解度不是很理想,而在助乳化劑中溶解度較好,因此本研究選擇含助乳化劑的體系。助乳化劑的作用一方面協(xié)助降低油水界面張力促使微乳易于形成;另一方面也是很重要的助溶劑,能提高微乳的載藥量。

    3.3 在處方優(yōu)化的過程中,本研究考察了Km對微乳區(qū)域形成的影響,Km增加,微乳形成的區(qū)域變大,但是相應(yīng)的體系的黏度也增大,自微乳化的時間延長。Km值減小,乳滴的粒徑變大,且會出現(xiàn)藥物析出的現(xiàn)象,可能是助乳化劑中藥物被大量稀釋后出現(xiàn)“擱淺”現(xiàn)象。

    3.4 中藥中提取得到的大多數(shù)活性成分水溶性均較差,其體外溶出和口服生物利用度較低。自微乳制劑能明顯地提高藥物的溶出并增加吸收,是難溶性中藥的有效載體。自微乳制劑已被證明能增加熊果酸的體內(nèi)吸收。歐曉霞等[11]以油酸為油相、吐溫20和乳化劑OP為乳化劑、異丙醇為助乳化劑制備了熊果酸的自微乳制劑,并以緩釋片和混懸液為對照,進(jìn)行了大鼠體內(nèi)生物利用度的研究,結(jié)果表明自微乳制劑的相對生物利用度為326.5%。本制劑的體內(nèi)吸收情況有待于研究。

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