度洛西汀對(duì)首發(fā)精神分裂癥患者認(rèn)知功能的影響

孫群星 劉勇 喬梁

·論著·

度洛西汀對(duì)首發(fā)精神分裂癥患者認(rèn)知功能的影響

孫群星 劉勇 喬梁

目的觀察度洛西汀對(duì)首發(fā)精神分裂癥患者認(rèn)知功能的影響。方法采用隨機(jī)、雙盲對(duì)照法，將120例首發(fā)精神分裂癥患者平均分為研究組(度洛西汀+奮乃靜)和觀察組(奮乃靜+安慰劑)。在治療前，治療后4、8、12周末分別以陽性癥狀和陰性癥狀量表(PNASS)和副反應(yīng)量表(TESS)評(píng)定療效和副作用，韋氏記憶量表(WMS)評(píng)定治療前后患者認(rèn)知功能的改變。結(jié)果治療12周后，研究組的韋氏記憶量表的再認(rèn)、聯(lián)想及記憶商(MQ)為:(10.4±2.1)、(11.4±1.9)、(103.6±13.8);觀察組分別為(8.9±2.8)、(9.4±2.5)、(91.8±14.9)，兩組有顯著差異(P＜0.05)。PANSS總分、陰性因子分及一般精神病理癥狀分比治療前明顯降低，治療后4、8、12周末TESS評(píng)分，研究組均低于觀察組，且治療后低于治療前，均有顯著性差異(P＜0.05)。結(jié)論度洛西汀對(duì)首發(fā)精神分裂癥患者認(rèn)知功能有明顯改善，且副作用減少。

精神分裂癥;認(rèn)知功能;度洛西汀;奮乃靜

度洛西汀(商品名:奧思平)是一種選擇性的5-羥色胺(5-HT)與去甲腎上腺素(NE)再攝取抑制劑(SSNRI)，對(duì)多巴胺能受體、腎上腺素能受體、膽堿能受體、組胺能受體、阿片受體、谷氨酸受體、GABA受體無明顯親和力［1］。對(duì)抑郁癥的治療已有許多報(bào)道，尚未見度洛西汀與典型抗精神病藥奮乃靜聯(lián)用對(duì)首發(fā)精神分裂癥患者認(rèn)知功能影響的對(duì)照研究報(bào)道，我們采用隨機(jī)雙盲法作此研究，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 資料來源 為本院2011年12月至2012年12月間住院或出院隨訪的首發(fā)精神分裂癥患者。①符合美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第4版的精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)。②陽性癥狀與陰性癥狀量表(PANSS)總分＞65分。③年齡18～45歲，病程1～3個(gè)月。④排除有嚴(yán)重軀體疾病、腦器質(zhì)性疾病、癲癇、酒精或藥物濫用者和妊娠期，哺乳期女性患者，對(duì)研究藥物有過敏或過敏體質(zhì)者。⑤入院前血、尿便常規(guī)及生化物理檢查均示正常。⑥患者或其法定監(jiān)護(hù)人簽署對(duì)本研究的知情同意書。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效評(píng)定 第12周末觀察結(jié)果，研究組:顯著進(jìn)步20例，進(jìn)步31例，無效9例，總有效率(顯著進(jìn)步+進(jìn)步)85%;觀察組:顯著進(jìn)步15例，進(jìn)步22例，無效23例，總有效率61.7%。前者療效好于后者，有顯著性差異(χ2=5.98，P＜0.01)

2.2 兩組PANSS總分及因子分各時(shí)點(diǎn)的比較 從表1可見，治療前兩組比較無顯著性差異(P＞0.05)。用藥4周后，研究組PANSS總分，陰性因子分明顯低于治療前，且陰性因子分比觀察組明顯降低(P＜0.01)。

表1 兩組治療前后PANSS總分、因子分及減分率的比較(分;±s)

表1 兩組治療前后PANSS總分、因子分及減分率的比較(分;±s)

注:PANSS為陽性和陰性癥狀量表，經(jīng)t檢驗(yàn)，與治療前比較，*P＜0.05，△P＜0.01;與同期觀察組比較，☆P＜0.05，#P＜0.0

組別 例數(shù) 治療前 治療第4周末總分 減分率(%) 總分 減分率(%) 總分 減分率(%)周末 治療第8周末 治療第12 60陽性因子分 23.4±7.1 13.9±5.9 39.6±8.4 12.8±5.1 43.7±6.2 10.5±3.7 49.2±5.5陰性因子分 22.5±8.4 17.7±7.8 19.7±7.2# 15.3±7.1△ 30.9±6.7# 13.1±5.3△ 39.3±4.2#一般精神病理分 42.3±14.1 31.4±13.2 23.4±5.1 23.1±12.5 43.6±4.7 20.3±12.1 50.4±5.2☆總分 85.5±19.3 60.3±19.2* 27.7±5.3 51.1±18.2△ 39.4±6.7☆ 45.2±16.1△ 44.2±6.3#觀察組 60陽性因子分 23.3±7.2 13.1±5.8 41.5±7.3 11.2±6.5 50.3±7.1 9.8±6.9 54.7±7.3陰性因子分 22.6±8.3 21.8±8.5 2.7±0.4 21.1±8.2 3.2±0.5 21.4±8.3 3.1±0.6一般精神病理分 42.7±13.9 36.9±13.2 12.1±5.4 31.8±14.1 23.2±3.9 28.7±13.3 30.5±4.7總分 85.6±20.2 68.1±19.3 18.6±6.3 63.3±18.7 25.4研究組±5.9 57.5±18.3 31.7±5.1

表2 研究組與觀察組韋氏記憶量表治療前后的比較(±s)

表2 研究組與觀察組韋氏記憶量表治療前后的比較(±s)

注:經(jīng) t檢驗(yàn)，與同期觀察組比較，*P ＜0.05，#P ＜0.01;與治療前比較，☆P ＜0.05，△P ＜0.01

組別瞬時(shí)記憶MQ1～100 100～1長(zhǎng)時(shí)記憶短時(shí)記憶力積累 圖片 再認(rèn) 聯(lián)想 觸摸 理解 背數(shù) 記憶商治療前正常組(n=59) 11.2±2.3 11.5±2.8 10.2±2.5 11.1±2.5 10.2±2.7 11.3±1.9 10.1±1.8 10.2±1.9 11.7±2.5 107.2±12.1研究組(n=60) 8.8±3.1# 9.2±2.7# 8.9±3.6# 10.2±2.4 9.3±2.3# 8.7±2.9# 8.6±3.4 8.2±2.4# 9.4±2.1 87.2±17.1觀察組(n=60) 9.2±3.2# 9.1±2.8# 8.6±3.5# 9.9±2.7 9.2±2.1# 8.9±3.1# 8.6±3.3 8.3±2.3# 9.2±2.3# 88.9±16.9治療后研究組(n=60) 9.7±2.7# 9.8±2.3# 9.3±3.2# 9.8±2.3 9.9±2.7△ 9.9±2.6#△ 9.5±3.2 10.2±1.9#△ 11.2±2.4# 104.2±13.8#△觀察組(n=60) 9.2±3.6# 9.3±2.3# 8.7±2.7# 9.6±2.8 9.2±2.8# 9.2±2.9# 8.9±3.4# 9.6±2.2# 9.8±3.0# 92.9±14.7##

2.3 兩組治療前后認(rèn)知功能各因子分比較 從表2可見，研究組和觀察組在長(zhǎng)時(shí)記憶(1～100、100～1、積累)、短時(shí)記憶(再認(rèn)、聯(lián)想、理解)、瞬時(shí)記憶(背數(shù))及記憶商(MQ)受損較為明顯，與對(duì)照組比較有顯著差異(P＜0.05)。短時(shí)記憶中的圖片及觸摸雖差于對(duì)照組，但無顯著性差異(P＞0.05)。說明首發(fā)精神分裂癥患者記憶力的各方面均普遍下降。治療12周后，研究組短時(shí)記憶、瞬時(shí)記憶及記憶商(MQ)均改善明顯(P＜0.05)。與正常組比較無明顯差異(P＞0.05)。而觀察組治療12周后，短時(shí)記憶、瞬時(shí)記憶(背數(shù))改善明顯，與正常組比較亦無明顯差異(P＞0.05)。經(jīng)12周治療兩治療組比較，研究組在改善再認(rèn)、聯(lián)想及MQ方面優(yōu)于觀察組，兩組比較有顯著性差異(P＜0.05)。

2.4 副反應(yīng)分析 治療4、8、12周末TESS總分評(píng)定研究組均顯著低于治療前及觀察組。從臨床評(píng)定看，研究組和觀察組發(fā)生嗜睡分別為(4、21例)，心動(dòng)過速(6、18例)，靜坐不能(8、23例)，血壓降低(0、11例)，經(jīng) χ2檢驗(yàn)，兩組有顯著差異(χ2=15.28，P ＜0.01)，而頭暈(9、8 例)，惡心(7、6 例)，體重增加(9、10 例)，便秘(12、11 例)，月經(jīng)失調(diào)(5、6 例)，均無顯著性差異(χ2=1.37，P＞0.05)。但兩組副反應(yīng)總發(fā)生率分別為(36.4%、54.3%)有顯著性差異(χ2=7.87，P ＜0.01)。

2.5 輻助檢查 研究組與觀察組發(fā)生心電圖T波低平(5、6例)，Q-T間期延長(zhǎng)(4、5例)，谷丙轉(zhuǎn)氨酶一過性升高(5、4例)。兩組腦地形圖、血糖在治療前后均未發(fā)現(xiàn)異常。

3 討論

70年代初，Callhofer首先提出，精神分裂癥除了陽性癥狀和陰性癥狀外還存在第3個(gè)癥狀成分，即認(rèn)知功能障礙。但在臨床工作中未被重視，隨著抗精神分裂癥藥物的研究進(jìn)展，精神分裂癥的認(rèn)知功能研究逐步受到關(guān)注，近年來眾多研究表明精神分裂癥患者存在認(rèn)知功能障礙，但在治療方面除了提出選用非典型抗精神分藥物外，很少提出其他藥物治療［3］，Callhofer的研究表明服用如氯氮平、利培酮非典型抗精神分藥物的患者仍有認(rèn)知功能障礙，本研究結(jié)果顯示，首發(fā)精神分裂癥患者在長(zhǎng)時(shí)記憶(1～100、100～1、積累)、短時(shí)記憶(再認(rèn)、聯(lián)想、理解)、瞬時(shí)記憶(背數(shù))及記憶商(MQ)受損較為名顯，與正常對(duì)照組有顯著性差異。說明首發(fā)精神分裂癥患者的記憶力各方面普遍下降。經(jīng)12周治療后，研究組除短時(shí)記憶中圖片及觸摸檢測(cè)結(jié)果無顯著改善外，其余各項(xiàng)目均有改善;尤以短時(shí)記憶(再認(rèn)、聯(lián)想、理解)、瞬時(shí)記憶(背數(shù))及記憶商(MQ)改善顯著，與正常對(duì)照組無顯著性差異。顯示研究組治療后再認(rèn)、聯(lián)想、理解、背數(shù)及記憶商(MQ)已接近正常。與文獻(xiàn)報(bào)道觀點(diǎn)一致［4］。觀察組除短時(shí)記憶中圖片、再認(rèn)檢測(cè)無顯著改善外，其余各項(xiàng)目均有改善;尤以短時(shí)記憶(理解)及瞬時(shí)記憶(背數(shù))改善顯著，與正常對(duì)照組無顯著性差異(P＞0.05)。研究組在改善再認(rèn)、聯(lián)想、及MQ方面優(yōu)于觀察組。提示度洛西汀合并奮乃靜治療對(duì)精神分裂癥的認(rèn)知功能有較好的改善。

從不良反應(yīng)上看，副反應(yīng)減少可能為兩藥相互作用對(duì)多種受體拮抗有關(guān)，如度洛西汀引起失眠、血壓升高，而奮乃靜引起嗜睡、血壓降低，兩者合用可相互抵消。故研究組TESS評(píng)分較觀察組降低。

精神分裂癥認(rèn)知功能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的5-羥色胺(5-HT)能、去甲腎上腺(NE)能及多巴胺(DA)能神經(jīng)元有關(guān)［5-13］。度洛西汀是強(qiáng)的5-HT與NE再攝取抑制劑，使突觸間隙5-HT與NE的濃度升高，從而使患者反應(yīng)速度加快，情感活躍，智力增加，認(rèn)知功能改善。度洛西汀與奮乃靜均通過CYP2 d6酶代謝，可使后者血藥濃度增加，使治療作用增強(qiáng)。而奮乃靜是較強(qiáng)的去甲腎上腺素和多巴胺受體阻滯劑，兩者的作用機(jī)理相反，但兩藥聯(lián)合能對(duì)改善精神分裂癥認(rèn)知功能起協(xié)同作用。所以度洛西汀合并奮乃靜治療對(duì)精神分裂癥認(rèn)知功能的改善是一種安全有效的治療方法。從而為患者盡早回歸社會(huì)提供了可能性，如果長(zhǎng)期使用也可以避免精神殘疾的發(fā)生，減輕了患者家屬及社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

［1］ 中華醫(yī)學(xué)會(huì)精神科分會(huì)．中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)．第3版．濟(jì)南:山東科學(xué)技術(shù)出版社2001:75-88．

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Effect of duloxetine treatment of first-episode schizophrenia on cognition function

SUN Qun-xing，LIU Yong，QIAO Liang.Mental Hospital of Zhumaadian，Zhumadian 463000，China

ObjectiveTo observe the cognition function of duloxetine combined with perphenazine in the treatment of schizophrenia.MethodsBeing used the vendom control stady，120 in-patients with chyonic schizophreaia were divided into study gooup(duloxetine and perphenazine)and control group(perphenazine and comfort).Effects and side effects were assessed with PANSS and TESS respectively WMS were evaluated before treatment and after 4，8，12 weeks treatment.ResultsAfter treating 12 turnovers，The Wei surname of the research set memory quantity form of again recognize，association of thought and memory company(MQ)is:(10.4±2.1)，(11.4±1.9)，(103.6 ±13.8)．The matched control distinguishes for:(8.9 ±2.8)，(9.4 ±2.5)，(91.8 ±14.9)，two the sets show the difference of high(P ＜0.05)．The todal scores of PANSS and the scores of negative factor were signficantly decreased with duloxetine and perphenazine.The TESS scores of study group were lower than that of coutrol group after 4，8，12 weeks treatment，and the scores of post-treatment were lower than that of pre-treatment，so there were significant difference between those respectively.ConclusionIt suggests that duloxetine combined with perphenazine，could improve distinctly the cognition function of schizophrenia patients and produce fewer side effects．

Schizophrenia;Cognition function;Duloxetine;Perphenazine

463000 河南省駐馬店市精神病院(孫群星 劉勇);河南省體育運(yùn)動(dòng)學(xué)校(喬梁)

1.1.2 一般資料 用入院順序分層隨機(jī)法，分為度洛西汀+奮乃靜組(研究組)和奮乃靜+安慰劑組(觀察組)，因療程不足脫落15例(研究組9例，觀察組6例)，共完成120例。研究組60例，男31例，女29例，年齡18～45歲，平均(32.3±5.6)歲，病程1～5個(gè)月，平均(4.3±1.6)月，平均受教育時(shí)間(9±3)年，家庭遺傳史陽性8例(13.3%)。觀察組60例，男30例，女30例，年齡19～44歲，平均(32.7±5.4)歲，病程1-6個(gè)月，平均(4.2±1.4)月，平均受教育時(shí)間(9±3)年，陽性家族史9例(15.0%)。以上各項(xiàng)經(jīng)χ2或t檢驗(yàn)均無顯著性差異(P＞0.05)。

正常對(duì)照組58人，其中男29人，女29人;年齡18～46歲，平均年齡(32.4±5.5)歲，平均受教育時(shí)間(9±3)年，觀察組與兩個(gè)病例組在性別、年齡、受教育時(shí)間方面均無顯著性差異(P＞0.05)。

1.2 研究方法

1.2.1 給藥方法 采用雙盲試驗(yàn)法。度洛西汀由上海中西制藥有限公司提供，奮乃靜由寧波大紅鷹藥業(yè)股份有限公司出品。度洛西汀的劑量為60 mg/d，將度洛西汀和安慰劑(葡萄糖粉)裝入同樣的膠囊中標(biāo)以代號(hào)A或B，分配給研究組(度洛西汀+奮乃靜)和觀察組(奮乃靜+安慰劑)，連續(xù)觀察12周，原用奮乃靜劑量不變，研究組，奮乃靜劑量28～56 mg/d，平均(32±15)mg/d。觀察組奮乃靜劑量為32～52 mg/d，平均(31±16)mg/d，無顯著性差異(P＞0.05)。治療期間不合并其他抗精神病藥物及電休克(ECT)，確有嚴(yán)重焦慮及失眠者可合并服用苯二氮卓類藥物，有錐體外系副反應(yīng)者給苯海索。實(shí)驗(yàn)結(jié)束后由藥房揭盲。

1.2.2 評(píng)定方法 神經(jīng)心理測(cè)查工具為韋氏記憶量表(WMS)。療效評(píng)定采用PANSS量表評(píng)定［2］，在治療前，治療后4、8、12周末各評(píng)定一次，據(jù)PANSS減分率按4級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定臨床療效。不良反應(yīng)評(píng)定 采用不良反應(yīng)量表(TESS)評(píng)定［2］，于治療后 4、8、12 周末各評(píng)定一次，在治療后第 4、8、12周末均進(jìn)行血常規(guī)、血糖、電解質(zhì)、肝功能和心電圖檢查。臨床評(píng)定由1名副主任醫(yī)師及一名主管護(hù)師共2人完成(一致性試驗(yàn)kappa值=0.89)。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS11.5統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行資料整理，用χ2檢驗(yàn)及t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。