氨氯地平阿托伐他汀鈣對高血壓合并血脂異?；颊哐芄δ艿挠绊?/h1>
2012-10-25 23:35:34張志杰范彥夫謝培益方紅城蘇又蘇
中國心血管雜志 2012年6期
張志杰 范彥夫 謝培益 方紅城 蘇又蘇
血管性疾病是一組嚴重威脅人類健康的疾病，其發(fā)病率逐年升高，可累及全身，包括冠心病、腦卒中和外周血管疾病等，對其病變進行早期發(fā)現(xiàn)和干預極為重要。血壓是最早用于認識血管功能的指標，其次超聲測定頸動脈內(nèi)中膜厚度(intima-media thickness，IMT)及肱動脈內(nèi)皮功能可對血管病變程度進行綜合評估。復方氨氯地平阿托伐他汀鈣是第一個抗動脈粥樣硬化的降壓藥，近年來研究表明，降壓聯(lián)合他汀治療使冠心病預防陣線前移，心血管病患者獲益更多［1］。本研究即觀察復方氨氯地平阿托伐他汀鈣對高血壓合并血脂異常患者血管功能的影響。
1 對象和方法
1.1 研究對象
入選2010年6月至2011年1月于廣東醫(yī)學院附屬南山醫(yī)院門診就診的高血壓合并血脂異?；颊?80例，男95例，女85例，年齡65～83歲，平均(68.0±3.9)歲。入選者診斷均符合《2005年中國高血壓防治指南》和《2007中國成人血脂異常指南》，收縮壓≥140mm Hg和(或)舒張壓≥90 mm Hg為高血壓;總膽固醇(TC)≥5.72 mmol/L和 (或)三 酰 甘 油 (TG)≥1.70 mmol/L為血脂異常。排除標準:(1)坐位血壓≥180/110 mm Hg;(2)TC≥6.22 mmol/L;(3)低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)≥4.14 mmol/L;(4)繼發(fā)性高血壓;(5)嚴重心、肝、腎功能障礙患者。吸煙者定義為每日吸煙量大于10支。
1.2 研究方法
1.2.1 分組 采用隨機雙盲法分組，隨機方法采用數(shù)字表法，其中氨氯地平治療的90例患者為對照組，男45例，女45例，年齡66～82歲，平均(68.0±4.3)歲;復方氨氯地平阿托伐他汀鈣治療的90例患者為試驗組，男50例，女40例，年齡65～83歲，平均(67.0±3.1)歲。試驗組患者給予復方氨氯地平阿托伐他汀鈣(輝瑞制藥公司生產(chǎn)，每片含氨氯地平5 mg，阿托伐他汀鈣10 mg，批號1000403)1片，每晨1次口服;對照組患者給予氨氯地平(輝瑞制藥公司生產(chǎn)，批號1037017)5 mg，每晨1次口服。所有患者兩周后血壓未降至140/90 mm Hg以下者，劑量加倍，4周后仍未到達目標血壓者或不能耐受藥物者予以剔除。其中對照組中有28例需劑量加倍，脫落4例(男1例、女3例)，包括2例血壓未能達標、1例出現(xiàn)踝部水腫、1例出現(xiàn)頭痛不能耐受退出實驗;試驗組中有25例需劑量加倍，脫落4例(男2例、女2例)，包括1例血壓未能達標、1例出現(xiàn)踝部水腫、1例出現(xiàn)頭痛不能耐受、1例出現(xiàn)肌酸激酶升高12倍退出實驗。療程共12個月，每月1次門診復查隨訪或電話跟蹤隨訪。所有患者均簽署知情同意書，研究方法經(jīng)過倫理委員會批準。
1.2.2 血壓、血糖及血脂測定 測量治療前后患者血壓、血糖及血脂的各項指標。坐位安靜休息5 min后測肱動脈血壓，連續(xù)測量3次，每次間隔5 min，取3次平均值為血壓值。全自動生化分析儀(Hitachi公司，7600，日本)測定空腹 12 h 后血糖、TG、TC、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和LDL-C的含量，具體步驟為取靜脈血 3.0 ml，靜置后 3000×g離心15 min，分離血清，以酶法測定血糖、TC和TG，直接法測定HDL-C和LDL-C。
1.2.3 頸動脈IMT測定 采用ATL3000型全數(shù)字化彩色多普勒超聲儀，探頭中心頻率710 MHz?；颊哐雠P測量頸總動脈分叉處近端后壁1.5 cm處動脈IMT(若存在粥樣硬化斑塊則取病變近端1.5 cm處)，取3次平均值。
1.2.4 肱動脈內(nèi)徑測量 參照 Celermajer等［2］的方法進行。患者仰臥，右上肢外展15°，掌心向上，測定靜息狀態(tài)下和充血后肱動脈內(nèi)徑。
1.2.5 血漿內(nèi)皮素 1(endothein-1，ET-1)和一氧化氮(nitric oxide，NO)水平測定 NO測定采用硝酸還原酶法，試劑盒由南京建成生物工程研究所提供。ET-1測定采用放射免疫法，試劑盒由北京東亞放免研究所提供，按試劑盒說明書進行操作。
1.3 統(tǒng)計學方法
應用SPSS 13.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料用均數(shù)±標準差()表示，兩樣本均數(shù)的比較采用t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。
2 結果
2.1 兩組患者的一般情況
兩組患者年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)(BMI)及吸煙史等方面差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。
表1 兩組患者臨床一般資料比較
表2 兩組患者治療前后血壓下降幅度的比較(，mm Hg)
表2 兩組患者治療前后血壓下降幅度的比較(，mm Hg)
注:與治療前比較，aP ＜0.01
?
表3 兩組患者治療前后血糖、血脂變化的比較(，mmol/L)
表3 兩組患者治療前后血糖、血脂變化的比較(，mmol/L)
注:與治療前比較，aP ＜0.01，cP ＜0.05;與對照組比較，bP ＜0.01，dP ＜0.05
?
2.2 氨氯地平阿托伐他汀鈣對患者血壓的影響
與治療前相比，兩組患者用藥12個月后收縮壓和舒張壓均明顯下降(P＜0.01);且治療后試驗組血壓較對照組有下降趨勢，但兩組相比差異無統(tǒng)計學意義(P ＞0.05)，見表2。
2.3 氨氯地平阿托伐他汀鈣對患者血糖、血脂的影響
治療12個月后，試驗組患者TC、TG和LDL-C較治療前均下降(P＜0.05或 P＜0.01)，但血糖和HDL-C無明顯變化，見表3。
2.4 氨氯地平阿托伐他汀鈣對患者頸動脈IMT的影響
試驗組治療12個月后頸動脈IMT明顯減輕(P＜0.05)，且治療后兩組相比差異仍有統(tǒng)計學意義(P ＜0.05)，見表4。
2.5 氨氯地平阿托伐他汀鈣對患者肱動脈內(nèi)徑的影響
治療12個月后，反應性充血引起的肱脈動內(nèi)徑的舒張有很大改善，試驗組舒張改變更明顯(P＜0.05)，治療前后肱動脈內(nèi)徑的基礎值無明顯變化，見表5。
表4 兩組患者治療前后頸動脈IMT變化的比較(，mm)
表4 兩組患者治療前后頸動脈IMT變化的比較(，mm)
注:與治療前比較，aP ＜0.05;與對照組比較，bP ＜0.05
?
表5 兩組患者治療前后肱動脈內(nèi)徑變化的比較()
表5 兩組患者治療前后肱動脈內(nèi)徑變化的比較()
注:與治療前比較，aP ＜0.05;與對照組比較，bP ＜0.05
?
2.6 氨氯地平阿托伐他汀鈣對患者血漿NO、ET-1影響
治療12個月后，對照組血漿NO升高、ET-1水平降低，試驗組變化更明顯(P＜0.05)，見表6。
表6 兩組患者治療前后血漿NO、ET-1變化的比較()
表6 兩組患者治療前后血漿NO、ET-1變化的比較()
注:與治療前比較，aP ＜0.05;與對照組比較，bP ＜0.05
ET-1(ng/L)組別 例數(shù) NO(μmol/L)治療前 治療后 差值對照組 86 50.8 ±5.6 70.3 ±7.3a 19.5 ±6.4 70.2 ±7.9 48.4 ±6.5a治療前 治療后 差值-21.8 ±7.1試驗組 86 51.2 ±5.5 86.2 ±7.5a 35.0 ±6.5b 69.7 ±7.5 37.9 ±5.5a -31.8 ±6.5b
3 討論
目前研究發(fā)現(xiàn)，血管壁結構和功能的異常是導致心腦血管疾病發(fā)生的根本原因，對亞臨床期血管病變的早期發(fā)現(xiàn)和干預，進而逆轉(zhuǎn)血管壁異常是降低心腦血管事件發(fā)生的根本措施。高血壓與血脂異常是最常見的兩大心血管危險因素，二者協(xié)同使血管內(nèi)皮功能受損更加嚴重［3］。因此，積極選擇抗動脈粥樣硬化的降壓藥物對于預防心腦血管事件具有重要的臨床價值。本研究目的是探討氨氯地平阿托伐他汀鈣能否改善血管壁結構和功能，進而延緩動脈粥樣硬化的發(fā)展。
血壓是最早用于認識血管功能的指標，但僅僅降低血壓并不能使心血管事件明顯下降，尤其對冠心病患者。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)頸動脈IMT能很好地評價動脈硬化，尤其對于早期病變，能獨立預測心腦血管事件的發(fā)生［4］。隨著頸動脈IMT增加，腦卒中和急性冠狀動脈綜合征的發(fā)生率隨之增加［5］。研究證實鈣拮抗劑具有抗動脈粥樣硬化作用，其機制為保護內(nèi)皮功能、防止血管內(nèi)皮細胞過度增生，能有效遏制或逆轉(zhuǎn)頸動脈IMT發(fā)展［6］。本研究結果表明，氨氯地平可降低血壓和延緩頸動脈IMT的進展，而且復方氨氯地平阿托伐他汀鈣療效更顯著。
他汀類藥物是心血管病藥物治療領域的重要里程碑，除調(diào)脂之外，還具有防治心肌重構、抗炎、抗心力衰竭等作用［7］。研究證實，阿托伐他汀能明顯降低LDL-C水平，尤其能升高血漿 NO水平，降低ET-1水平，保護血管的內(nèi)皮功能。NO的主要作用是舒張血管、抑制血小板聚集［8］;ET-1是目前發(fā)現(xiàn)最強的縮血管活性物質(zhì)，引起血管強烈持久的收縮［9］。以肱動脈直徑在上臂加壓前后的變化率反映肱動脈擴張功能，可用于評價血管內(nèi)皮功能的狀況［10］。本研究觀察到復方氨氯地平阿托伐他汀鈣能更進一步提高患者NO水平和肱動脈擴張能力，并降低ET-1水平。
綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)復方氨氯地平阿托伐他汀鈣能降低血壓、延緩頸動脈IMT的進展，血管保護功能更強，其作用機制可能與抗氧化作用、抑制血管平滑肌細胞增生、抑制炎性因子的表達［11-12］及抗血小板聚集等有關。由此看出，改善血管功能僅僅通過降壓治療還遠遠不夠，應全面管理危險因素，逆轉(zhuǎn)血管壁的結構異常是治療的根本。目前復方氨氯地平阿托伐他汀鈣已經(jīng)開始應用于臨床，這將為高血壓患者提供更多的血管保護。
［1］Sever P，Dahl?f B，Poulter N，et al.Potential synergy between lipid-lowering and blood-pressure-lowering in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial.Eur Heart J，2006，27:2982-2988.
［2］Celermajer DS，Sorensen KE，Gooch VM，et al.Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis.Lancet，1992，340:1111-1115.
［3］Loyd-Jones DM，Evans JC， Larson MG， etal. Crossclassification of JNC V I blood pressure stages and risk groups in the FraminghamHeart Study.Arch InternMed，1999，159:2206-2212.
［4］Karpe F，Boquist S，Tang R，et al.Remnant lipo proteins are related to intima-media thickness of the carotid artery independently of LDL cholesterol and plasma triglycerides.J Lipid Res，2001，42:17-21.
［5］Pitt B，Byington RP，F(xiàn)ruberg CD，et al.Effect of amlodipine on the Progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events.Circulation，2000，102:1503-1510.
［6］Guo XH，Li P，Zheng YY，et al.Observation on curative effect of Lacidipine in treatment of primary hypertension.Chin J Hyper，2006，14:310-311.(in Chinese)郭曉華，李萍，鄭玉云，等.拉西地平治療原發(fā)性高血壓的療效觀察.高血壓雜志，2006，14:310-311.
［7］Nusca A，Melfi R，Patti G，et al.Statin loading for acute coronary syndromes.Curr Opin Cardio，2010，25:373-378.
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［9］Widyantoro B，Emoto N，Nakayama K，et al.Endothelial cellderived endothelin-1 promotes cardiac fibrosis in diabetic hearts through stimulation of endothelial-to-mesenchymal transition.Circulation，2010，121:2407-2418.
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張志杰 范彥夫 謝培益 方紅城 蘇又蘇
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1 對象和方法
1.1 研究對象
入選2010年6月至2011年1月于廣東醫(yī)學院附屬南山醫(yī)院門診就診的高血壓合并血脂異?；颊?80例，男95例，女85例，年齡65～83歲，平均(68.0±3.9)歲。入選者診斷均符合《2005年中國高血壓防治指南》和《2007中國成人血脂異常指南》，收縮壓≥140mm Hg和(或)舒張壓≥90 mm Hg為高血壓;總膽固醇(TC)≥5.72 mmol/L和 (或)三 酰 甘 油 (TG)≥1.70 mmol/L為血脂異常。排除標準:(1)坐位血壓≥180/110 mm Hg;(2)TC≥6.22 mmol/L;(3)低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)≥4.14 mmol/L;(4)繼發(fā)性高血壓;(5)嚴重心、肝、腎功能障礙患者。吸煙者定義為每日吸煙量大于10支。
1.2 研究方法
1.2.1 分組 采用隨機雙盲法分組，隨機方法采用數(shù)字表法，其中氨氯地平治療的90例患者為對照組，男45例，女45例，年齡66～82歲，平均(68.0±4.3)歲;復方氨氯地平阿托伐他汀鈣治療的90例患者為試驗組，男50例，女40例，年齡65～83歲，平均(67.0±3.1)歲。試驗組患者給予復方氨氯地平阿托伐他汀鈣(輝瑞制藥公司生產(chǎn)，每片含氨氯地平5 mg，阿托伐他汀鈣10 mg，批號1000403)1片，每晨1次口服;對照組患者給予氨氯地平(輝瑞制藥公司生產(chǎn)，批號1037017)5 mg，每晨1次口服。所有患者兩周后血壓未降至140/90 mm Hg以下者，劑量加倍，4周后仍未到達目標血壓者或不能耐受藥物者予以剔除。其中對照組中有28例需劑量加倍，脫落4例(男1例、女3例)，包括2例血壓未能達標、1例出現(xiàn)踝部水腫、1例出現(xiàn)頭痛不能耐受退出實驗;試驗組中有25例需劑量加倍，脫落4例(男2例、女2例)，包括1例血壓未能達標、1例出現(xiàn)踝部水腫、1例出現(xiàn)頭痛不能耐受、1例出現(xiàn)肌酸激酶升高12倍退出實驗。療程共12個月，每月1次門診復查隨訪或電話跟蹤隨訪。所有患者均簽署知情同意書，研究方法經(jīng)過倫理委員會批準。
1.2.2 血壓、血糖及血脂測定 測量治療前后患者血壓、血糖及血脂的各項指標。坐位安靜休息5 min后測肱動脈血壓，連續(xù)測量3次，每次間隔5 min，取3次平均值為血壓值。全自動生化分析儀(Hitachi公司，7600，日本)測定空腹 12 h 后血糖、TG、TC、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和LDL-C的含量，具體步驟為取靜脈血 3.0 ml，靜置后 3000×g離心15 min，分離血清，以酶法測定血糖、TC和TG，直接法測定HDL-C和LDL-C。
1.2.3 頸動脈IMT測定 采用ATL3000型全數(shù)字化彩色多普勒超聲儀，探頭中心頻率710 MHz?；颊哐雠P測量頸總動脈分叉處近端后壁1.5 cm處動脈IMT(若存在粥樣硬化斑塊則取病變近端1.5 cm處)，取3次平均值。
1.2.4 肱動脈內(nèi)徑測量 參照 Celermajer等［2］的方法進行。患者仰臥，右上肢外展15°，掌心向上，測定靜息狀態(tài)下和充血后肱動脈內(nèi)徑。
1.2.5 血漿內(nèi)皮素 1(endothein-1，ET-1)和一氧化氮(nitric oxide，NO)水平測定 NO測定采用硝酸還原酶法，試劑盒由南京建成生物工程研究所提供。ET-1測定采用放射免疫法，試劑盒由北京東亞放免研究所提供，按試劑盒說明書進行操作。
1.3 統(tǒng)計學方法
應用SPSS 13.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料用均數(shù)±標準差()表示，兩樣本均數(shù)的比較采用t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。
2 結果
2.1 兩組患者的一般情況
兩組患者年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)(BMI)及吸煙史等方面差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。
表1 兩組患者臨床一般資料比較
表2 兩組患者治療前后血壓下降幅度的比較(，mm Hg)
表2 兩組患者治療前后血壓下降幅度的比較(，mm Hg)
注:與治療前比較，aP ＜0.01
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表3 兩組患者治療前后血糖、血脂變化的比較(，mmol/L)
表3 兩組患者治療前后血糖、血脂變化的比較(，mmol/L)
注:與治療前比較，aP ＜0.01，cP ＜0.05;與對照組比較，bP ＜0.01，dP ＜0.05
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2.2 氨氯地平阿托伐他汀鈣對患者血壓的影響
與治療前相比，兩組患者用藥12個月后收縮壓和舒張壓均明顯下降(P＜0.01);且治療后試驗組血壓較對照組有下降趨勢，但兩組相比差異無統(tǒng)計學意義(P ＞0.05)，見表2。
2.3 氨氯地平阿托伐他汀鈣對患者血糖、血脂的影響
治療12個月后，試驗組患者TC、TG和LDL-C較治療前均下降(P＜0.05或 P＜0.01)，但血糖和HDL-C無明顯變化，見表3。
2.4 氨氯地平阿托伐他汀鈣對患者頸動脈IMT的影響
試驗組治療12個月后頸動脈IMT明顯減輕(P＜0.05)，且治療后兩組相比差異仍有統(tǒng)計學意義(P ＜0.05)，見表4。
2.5 氨氯地平阿托伐他汀鈣對患者肱動脈內(nèi)徑的影響
治療12個月后，反應性充血引起的肱脈動內(nèi)徑的舒張有很大改善，試驗組舒張改變更明顯(P＜0.05)，治療前后肱動脈內(nèi)徑的基礎值無明顯變化，見表5。
表4 兩組患者治療前后頸動脈IMT變化的比較(，mm)
表4 兩組患者治療前后頸動脈IMT變化的比較(，mm)
注:與治療前比較，aP ＜0.05;與對照組比較，bP ＜0.05
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表5 兩組患者治療前后肱動脈內(nèi)徑變化的比較()
表5 兩組患者治療前后肱動脈內(nèi)徑變化的比較()
注:與治療前比較，aP ＜0.05;與對照組比較，bP ＜0.05
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2.6 氨氯地平阿托伐他汀鈣對患者血漿NO、ET-1影響
治療12個月后，對照組血漿NO升高、ET-1水平降低，試驗組變化更明顯(P＜0.05)，見表6。
表6 兩組患者治療前后血漿NO、ET-1變化的比較()
表6 兩組患者治療前后血漿NO、ET-1變化的比較()
注:與治療前比較，aP ＜0.05;與對照組比較，bP ＜0.05
ET-1(ng/L)組別 例數(shù) NO(μmol/L)治療前 治療后 差值對照組 86 50.8 ±5.6 70.3 ±7.3a 19.5 ±6.4 70.2 ±7.9 48.4 ±6.5a治療前 治療后 差值-21.8 ±7.1試驗組 86 51.2 ±5.5 86.2 ±7.5a 35.0 ±6.5b 69.7 ±7.5 37.9 ±5.5a -31.8 ±6.5b
3 討論
目前研究發(fā)現(xiàn)，血管壁結構和功能的異常是導致心腦血管疾病發(fā)生的根本原因，對亞臨床期血管病變的早期發(fā)現(xiàn)和干預，進而逆轉(zhuǎn)血管壁異常是降低心腦血管事件發(fā)生的根本措施。高血壓與血脂異常是最常見的兩大心血管危險因素，二者協(xié)同使血管內(nèi)皮功能受損更加嚴重［3］。因此，積極選擇抗動脈粥樣硬化的降壓藥物對于預防心腦血管事件具有重要的臨床價值。本研究目的是探討氨氯地平阿托伐他汀鈣能否改善血管壁結構和功能，進而延緩動脈粥樣硬化的發(fā)展。
血壓是最早用于認識血管功能的指標，但僅僅降低血壓并不能使心血管事件明顯下降，尤其對冠心病患者。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)頸動脈IMT能很好地評價動脈硬化，尤其對于早期病變，能獨立預測心腦血管事件的發(fā)生［4］。隨著頸動脈IMT增加，腦卒中和急性冠狀動脈綜合征的發(fā)生率隨之增加［5］。研究證實鈣拮抗劑具有抗動脈粥樣硬化作用，其機制為保護內(nèi)皮功能、防止血管內(nèi)皮細胞過度增生，能有效遏制或逆轉(zhuǎn)頸動脈IMT發(fā)展［6］。本研究結果表明，氨氯地平可降低血壓和延緩頸動脈IMT的進展，而且復方氨氯地平阿托伐他汀鈣療效更顯著。
他汀類藥物是心血管病藥物治療領域的重要里程碑，除調(diào)脂之外，還具有防治心肌重構、抗炎、抗心力衰竭等作用［7］。研究證實，阿托伐他汀能明顯降低LDL-C水平，尤其能升高血漿 NO水平，降低ET-1水平，保護血管的內(nèi)皮功能。NO的主要作用是舒張血管、抑制血小板聚集［8］;ET-1是目前發(fā)現(xiàn)最強的縮血管活性物質(zhì)，引起血管強烈持久的收縮［9］。以肱動脈直徑在上臂加壓前后的變化率反映肱動脈擴張功能，可用于評價血管內(nèi)皮功能的狀況［10］。本研究觀察到復方氨氯地平阿托伐他汀鈣能更進一步提高患者NO水平和肱動脈擴張能力，并降低ET-1水平。
綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)復方氨氯地平阿托伐他汀鈣能降低血壓、延緩頸動脈IMT的進展，血管保護功能更強，其作用機制可能與抗氧化作用、抑制血管平滑肌細胞增生、抑制炎性因子的表達［11-12］及抗血小板聚集等有關。由此看出，改善血管功能僅僅通過降壓治療還遠遠不夠，應全面管理危險因素，逆轉(zhuǎn)血管壁的結構異常是治療的根本。目前復方氨氯地平阿托伐他汀鈣已經(jīng)開始應用于臨床，這將為高血壓患者提供更多的血管保護。
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