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    復(fù)方氫氯噻嗪片劑的質(zhì)量控制

    2012-10-22 02:37:52鄧紫薇李美珍房志仲
    關(guān)鍵詞:氫氯片劑噻嗪

    鄧紫薇,盧 欣,李美珍,房志仲

    (天津醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院藥劑學(xué)教研室,天津市臨床藥物關(guān)鍵技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,天津300070)

    纈沙坦(valsartan)是一個(gè)非肽類(lèi)口服有效的特異性血管緊張素…受體拮抗劑,對(duì)AT1受體亞型有高親和力。臨床應(yīng)用時(shí)不影響高血壓患者的總膽固醇、甘油三酯、血糖和尿酸水平[1],同時(shí)不影響心率。若突然終止其治療,不引起高血壓“反跳”或其他副作用[2]。氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)為噻嗪類(lèi)利尿劑,屬于中效利尿劑。它影響電解質(zhì)在腎小管中的再吸收,導(dǎo)致鈉和氯排泄增加,使得降低血漿量。氫氯噻嗪主要作用于遠(yuǎn)曲小管和集合管,通過(guò)阻斷Na+-Cl-共轉(zhuǎn)運(yùn)體,阻礙NaCl的重吸收而產(chǎn)生利尿作用[3]。兩藥聯(lián)用能降低藥物毒性和副作用,維持穩(wěn)定、持久的血藥濃度,提高療效,提高高血壓患者的適應(yīng)性。復(fù)方氫氯噻嗪片劑的研制可以使患者用藥方便,減輕患者用藥的成本,提高順應(yīng)性,以達(dá)到良好的治療效果。為控制本品的質(zhì)量,分別以纈沙坦和氫氯噻嗪為指標(biāo),采用HPLC法建立制劑的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。

    1 材料與方法

    1.1 儀器 高效液相色譜儀(Spectra-Physics,美國(guó)),Spectra Focus紫外檢測(cè)器,輸液泵SP8810,色譜柱KromasilC18(Φ200mm×4.6mm,5μm),Anastar色譜工作站,紫外可見(jiàn)分光光度計(jì)(U3310 Spectrophotometer HitachiHigh-TechologiesCorporation),2DY-…-…IKVA型高精度單相交流穩(wěn)壓電源(國(guó)營(yíng)啟動(dòng)電訊廠),KQ-100B型超聲波清洗器(昆山市超聲儀器有限公司),ALC-210.4型電子分析天平(北京賽多利斯系統(tǒng)儀器有限公司),80-2B型臺(tái)式離心機(jī)(上海安亭科學(xué)儀器有限公司),微孔濾膜(Φ=13mm,孔徑0.45μm,天津市雙吉色譜儀器經(jīng)營(yíng)部)。

    1.2 試藥 纈沙坦原料藥(浙江新賽科藥業(yè),批號(hào):100401),氫氯噻嗪原料藥(常州制藥廠有限公司,批號(hào):090604),纈沙坦對(duì)照品(中國(guó)藥品生物制品檢定所,批號(hào):100651-200902),氫氯噻嗪對(duì)照品(中國(guó)藥品生物制品檢定所,批號(hào):10309-0001),復(fù)方氫氯噻嗪片劑(自制),乙腈(天津市康科德科技有限公司,色譜純),其它試劑均為市售分析純,重蒸水(自制)。

    1.3 方法

    1.3.1 色譜條件的選擇 色譜柱:Kromasil-C18柱,(Φ200mm×4.6mm,5μm);流動(dòng)相:乙腈-水-冰醋酸(500∶500∶1);檢測(cè)波長(zhǎng)[4-5]:以流動(dòng)相為空白,用紫外分光光度計(jì)在200~400 nm掃描,發(fā)現(xiàn)兩種藥物的檢測(cè)波長(zhǎng)接近,在230 nm左右均有最大吸收,因此選擇230 nm為測(cè)定波長(zhǎng);流速:0.5mL/min;進(jìn)樣量:20μL;柱溫:室溫。

    1.3.2 專(zhuān)屬性試驗(yàn) 分別以甲醇作溶劑,配制復(fù)方氫氯噻嗪片劑的溶液,纈沙坦、氫氯噻嗪的原料藥溶液及各種輔料的溶液。將所配溶液按照確定色譜條件進(jìn)行測(cè)定,記錄色譜圖。

    1.3.3 片劑含量測(cè)定方法[6-13]

    1.3.3.1 對(duì)照品溶液的制備:精密稱(chēng)取纈沙坦標(biāo)準(zhǔn)品12.5mg,用流動(dòng)相稀釋定容至25mL量瓶中,濃度為500μg/mL,即為纈沙坦對(duì)照溶液。另精密稱(chēng)取氫氯噻嗪標(biāo)準(zhǔn)品12.5mg,用流動(dòng)相稀釋定容至10mL,濃度為125μg/mL,即為氫氯噻嗪對(duì)照溶液。

    1.3.3.2 供試品溶液的制備:取20片樣品研細(xì)后,精密稱(chēng)定260mg(相當(dāng)于纈沙坦64mg),放入100mL棕色量瓶中,用流動(dòng)相稀釋?zhuān)?0min,靜置至室溫,用流動(dòng)相稀釋定容。取一定量的溶液,2 000 r/min離心5min后取上清液,用0.45μm微孔濾膜過(guò)濾。取續(xù)濾液0.5mL至10mL棕色量瓶中,用流動(dòng)相稀釋定容,即得纈沙坦供試品。另取20片樣品研細(xì)后,精密稱(chēng)定260mg(相當(dāng)于氫氯噻嗪5mg),樣品處理過(guò)程與纈沙坦供試品相同,最終取續(xù)濾液2mL轉(zhuǎn)移至10mL棕色量瓶中,用流動(dòng)相稀釋定容至刻度,即得氫氯噻嗪供試品。

    1.3.3.3 檢測(cè)限、定量限的測(cè)定:將纈沙坦、氫氯噻嗪對(duì)照品用流動(dòng)相溶解配制成溶液,藥物信號(hào)強(qiáng)度為S,噪音強(qiáng)度為N,記錄S/N=3時(shí)對(duì)照品溶液的濃度為檢測(cè)限,S/N=10時(shí)對(duì)照品溶液的濃度為定量限。

    1.3.3.4 線性關(guān)系考察:按照“1.3.3.2”項(xiàng)下分別取纈沙坦供試品 0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8 mL,用流動(dòng)相稀釋定容至10mL,濃度分別為10、15、20、25、30、35、40 μg/mL,分別進(jìn)樣 20 μL,測(cè)定峰面積,對(duì)纈沙坦線性關(guān)系進(jìn)行考察。另按照“1.3.3.2”項(xiàng)下分別取氫氯噻嗪 0.04、0.06、0.08、0.10、0.12、0.14、0.16mL用流動(dòng)相稀釋定容10mL,濃度分別為5、7.5、10、12.5、15、17.5、20 μg/mL,分別進(jìn)樣 20 μL,測(cè)定峰面積,對(duì)氫氯噻嗪線性關(guān)系進(jìn)行考察。

    1.3.3.5 精密度:按照“1.3.3.2項(xiàng)下方法處理片劑,所得溶液按照“1.3.1”項(xiàng)下色譜條件同一天內(nèi)平行進(jìn)樣6次,計(jì)算RSD值,得到日內(nèi)精密度。連續(xù)進(jìn)樣6 d,計(jì)算RSD值,得到日間精密度。

    1.3.3.6 穩(wěn)定性:按照“1.3.3.2”項(xiàng)下方法處理片劑,所得溶液分別于 0、3、6、9、12、24 和 48 h 進(jìn)樣,計(jì)算RSD值。

    1.3.3.7 重現(xiàn)性:按照“1.3.3.2”項(xiàng)下方法處理片劑,纈沙坦的樣品溶液濃度為32μg/mL,氫氯噻嗪的樣品濃度為10μg/mL,溶液在確定色譜條件下重復(fù)進(jìn)樣6次,計(jì)算RSD值。

    1.3.3.8 回收率:按照纈沙坦處方量加入輔料,加入一定量的流動(dòng)相溶解后分別加入3.2mL、4.0mL、4.8 mL的 16.0 mg/mL的母液作為 80%、100%、120%的回收率試驗(yàn)的溶液。按照“1.3.3.2”項(xiàng)下處理纈沙坦供試品溶液方法進(jìn)行提取,得到3種不同濃度的溶液。按照“1.3.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣,測(cè)定峰面積(A),根據(jù)外標(biāo)一點(diǎn)法,計(jì)算濃度,并將測(cè)得值與加入值比較,計(jì)算纈沙坦回收率。另按照氫氯噻嗪處方量加入輔料,加入一定量的流動(dòng)相溶解,分別加入 4.0mL、5.0mL、6.0mL的 1.0mg/mL的母液作為80%、100%、120%的回收率試驗(yàn)的溶液。與纈沙坦回收率測(cè)定及計(jì)算方法相同,計(jì)算氫氯噻嗪回收率。

    1.3.3.9 含量測(cè)定:分別按照“1.3.3.2”項(xiàng)下方法處理片劑,按照“1.3.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣,測(cè)定峰面積(A),按照外標(biāo)一點(diǎn)法,計(jì)算濃度,分別測(cè)定纈沙坦及氫氯噻嗪的含量。

    2 結(jié)果

    2.1 分離效果 按照HPLC測(cè)定法及相應(yīng)濃度,繪制色譜圖,見(jiàn)圖1~4。由圖可知,在該液相條件下纈沙坦、氫氯噻嗪分離度良好,且輔料對(duì)二者無(wú)干擾。

    2.2 檢測(cè)限、定量限 纈沙坦的檢測(cè)限為0.38 ng,定量限為0.64 ng;氫氯噻嗪的檢測(cè)限為0.20 ng,定量限為0.40 ng。

    2.3 標(biāo)準(zhǔn)曲線 按“1.3.3.4”條件測(cè)定,以峰面積(A)對(duì)濃度(C)做線性回歸的標(biāo)準(zhǔn)曲線,纈沙坦和氫氯噻嗪回歸方程分別為:Y=31 028X+4 489.3(r=0.999 6,n=9)和 Y=40 626X+10 347(r=0.999 2,n=9)。結(jié)果表明,纈沙坦在10~40μg/mL的濃度范圍內(nèi)線性良好,氫氯噻嗪在5~20μg/mL的濃度范圍內(nèi)線性良好。

    2.4 精密度 纈沙坦的日內(nèi)精密度試驗(yàn)RSD值為0.59%,日間精密度試驗(yàn)RSD值為0.44%;氫氯噻嗪的日內(nèi)精密度試驗(yàn)RSD值為0.33%,日間精密度試驗(yàn)RSD值為0.90%,結(jié)果表明,方法重現(xiàn)性良好,均小于2%,符合規(guī)定。

    2.5 穩(wěn)定性 纈沙坦穩(wěn)定性試驗(yàn)RSD值為0.23%,氫氯噻嗪穩(wěn)定性試驗(yàn)RSD值為0.39%,結(jié)果表明供試品溶液在48 h內(nèi)基本穩(wěn)定,均小于2%,符合規(guī)定。

    2.6 重現(xiàn)性 纈沙坦重現(xiàn)性試驗(yàn)RSD值為0.55%,氫氯噻嗪重現(xiàn)性試驗(yàn)RSD值為1.74%,表明樣品溶液中兩種藥物重現(xiàn)性良好,均小于2%,符合規(guī)定。

    2.7 回收率 纈沙坦和氫氯噻嗪的回收率均在98.00%~102.00%之間,相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差均小于2%,符合規(guī)定,測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表1~2。

    表1 纈沙坦回收率試驗(yàn)結(jié)果(n=9)Tab1 Resultsof recovery testof valsartan(n=9)

    表2 氫氯噻嗪回收率試驗(yàn)(n=9)Tab2 Resultsof recovery testof hydrochlor othiazide(n=9)

    2.8 含量測(cè)定 結(jié)果見(jiàn)表3。根據(jù)2010年版《中國(guó)藥典》(二部)規(guī)定,纈沙坦含量應(yīng)在90.00%~110.00%之間,氫氯噻嗪含量應(yīng)在93.00%~107.00%之間,本試驗(yàn)測(cè)得復(fù)方氫氯噻嗪片劑中纈沙坦的平均含量為94.55%,氫氯噻嗪的平均含量為96.63%,相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差均小于2%,符合要求。

    表3 纈沙坦、氫氯噻嗪含量測(cè)定結(jié)果(n=3)Tab3 Content determ ination ofvalsartan and hydrochlorothiazide

    3 討論

    3.1 增大第1次的稀釋倍數(shù) 試驗(yàn)過(guò)程中,分別稱(chēng)取樣品于50mL和100mL量瓶中,加流動(dòng)相稀釋。結(jié)果表明:稀釋至100mL量瓶中的樣品纈沙坦提取較完全,含量明顯高于稀釋至50mL。

    3.2 超聲時(shí)間 試驗(yàn)過(guò)程中,分別選擇超聲5min、10min、20min,結(jié)果表明:超聲20min的纈沙坦的含量高于其他兩種方法,由此可見(jiàn)超聲時(shí)間越長(zhǎng)樣品中纈沙坦提取越充分。

    3.3 改變?nèi)軇?選擇乙腈、甲醇、乙腈∶甲醇=1∶1、乙腈∶水=1∶1、乙腈∶水=8∶2、丙酮、丙酮∶水=1∶1、流動(dòng)相分別為提取溶劑。結(jié)果顯示乙腈、甲醇、丙酮為提取溶劑時(shí),對(duì)纈沙坦主峰有干擾,其他幾種提取溶劑提取率無(wú)差異,為了試驗(yàn)的方便,因此選擇流動(dòng)相為提取溶劑。

    3.4 色譜條件的選擇 以乙腈-水-冰醋酸(500:500:1)為流動(dòng)相可以作為分析氫氯噻嗪和纈沙坦的流動(dòng)相,因兩種藥物的檢測(cè)波長(zhǎng)接近,選擇λ=230nm。

    本試驗(yàn)建立了高效液相色譜法測(cè)定復(fù)方氫氯噻嗪片劑中各主藥的含量。結(jié)果顯示本試驗(yàn)方法簡(jiǎn)便可行、重復(fù)性好,適用于復(fù)方氫氯噻嗪片劑的質(zhì)量控制。

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    [5]國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典(二部)[S].2010版.北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2010:1136

    [6]國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典(二部)[S].2010版.北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2010:附錄ⅩE:附錄88

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