多模式MRI指導(dǎo)缺血性腦卒中靜脈溶栓降低出血轉(zhuǎn)化的研究

林悅涵，樓 敏，朱仁洋，嚴(yán)余清，陳智才，丁美萍

多模式MRI指導(dǎo)缺血性腦卒中靜脈溶栓降低出血轉(zhuǎn)化的研究

林悅涵，樓 敏，朱仁洋，嚴(yán)余清，陳智才，丁美萍

(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院神經(jīng)科，浙江杭州310009)

目的：對比CT與多模式MRI指導(dǎo)下缺血性腦卒中靜脈溶栓治療后出血轉(zhuǎn)化的差異，明確多模式MRI指導(dǎo)溶栓的安全性。方法：回顧分析2009年6月-2011年10月期間接受靜脈重組組織型纖溶酶原激活劑(rtPA)溶栓治療的缺血性腦卒中患者資料，包括性別、年齡、既往史、溶栓時間、基線NIHSS、血壓、血糖、電解質(zhì)、凝血譜和心電圖，以及溶栓后CT與MRI檢查等，按照中國缺血性卒中亞型(CISS)標(biāo)準(zhǔn)予以病因分組。結(jié)果：共113例患者接受靜脈rtPA治療，平均年齡：(66±12)歲，男性74例，占65.5%，溶栓前美國國立衛(wèi)生院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)評分12.4 ±6.5，發(fā)病至溶栓時間：(259.7 ±131.7)min;溶栓后 24 h 復(fù)查發(fā)現(xiàn)，34 例(30.1%)出現(xiàn)溶栓后出血轉(zhuǎn)化，其中9例(8%)為癥狀性出血。Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，多模式MRI指導(dǎo)下溶栓后的出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險明顯減少(OR=0.599，95%CI：0.373 ～0.962;P=0.034)。結(jié)論：多模式MRI指導(dǎo)溶栓相對于CT篩查，在靜脈rtPA溶栓治療后顯示更低的出血轉(zhuǎn)化率。

磁共振成像;腦缺血/藥物療法;腦梗死/藥物療法;血栓溶解療法;多模式MRI;靜脈溶栓;腦梗死;rtPA;出血轉(zhuǎn)化;臨床研究

［JZhejiang Univ(Medical Sci)，2012，41(6):665-671.］

缺血性腦卒中靜脈溶栓的主要并發(fā)癥是出血轉(zhuǎn)化(hemorrhagic transformation，HT)［1］，影響溶栓療效和安全性，尤其是癥狀性顱內(nèi)出血會加重腦組織損傷，對預(yù)后不利［2］。由于不同患者的血管基礎(chǔ)病變、側(cè)支循環(huán)、血流儲備以及缺血耐受性各異，因此，目前臨床應(yīng)用較廣的單純依靠溶栓時間窗和CT檢查無法判斷患者的病理生理狀況［3］。隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，依據(jù)磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)灌注加權(quán)成像(perfusion weighted imaging，PWI)和彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，

DWI)不匹配這一客觀的影像，來判斷有無缺血半暗帶從而指導(dǎo)溶栓，已成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)［4］。因此，我們假設(shè)多模式MRI指導(dǎo)的靜脈溶栓可能較常規(guī)的CT指導(dǎo)的溶栓更安全，減少出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險。本研究利用我們收集的溶栓數(shù)據(jù)庫，對比CT和多模式MRI指導(dǎo)下靜脈重組組織型纖溶酶原激活劑(rtPA)溶栓治療后出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率的差異，明確多模式MRI指導(dǎo)溶栓的安全性。

1 對象與方法

1.1 對象 2009年6月-2011年10月期間，本科收集的急性腦梗死靜脈rtPA溶栓治療患者113例，納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡18～80歲;②腦功能損害的體征持續(xù)存在超過1 h，且比較嚴(yán)重(NIHSS 4～27分)或NIHSS＜4分但功能損害嚴(yán)重影響日常工作生活;③發(fā)病在3 h(2010年3月以前)和4.5 h(2010年3月中國急性缺血性腦卒中診治指南發(fā)布以后)以內(nèi)，頭顱CT排除顱內(nèi)出血;④發(fā)病在3～6 h或4.5～6 h者，頭顱多模式MRI，包括彌散加權(quán)成像(DWI)、灌注加權(quán)成像(PWI)、磁敏感成像(SWI)、磁共振血管成像(MRA)提示存在不匹配區(qū)(PW/DWI(1.2)［5］且大血管狹窄或閉塞，并排除出血;⑤患者或家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):①既往有顱內(nèi)出血，包括可疑蛛網(wǎng)膜下腔出血;近3個月有頭顱外傷史;近3周內(nèi)胃腸或泌尿系統(tǒng)出血;近2周內(nèi)進(jìn)行過大的外科手術(shù);近1周內(nèi)有不可壓迫部位的動脈穿刺;②近3個月有腦梗死或心肌梗死史，但陳舊小腔隙未遺留神經(jīng)功能體征者除外;③嚴(yán)重心、腎、肝功能不全或嚴(yán)重糖尿病者;④體檢發(fā)現(xiàn)有活動性出血或外傷(如骨折)的證據(jù);⑤已口服抗凝藥，且INR＞1.5;48 h內(nèi)接受過肝素治療(aPTT超出正常范圍);⑥血小板計數(shù)＜100 000/mm3，血糖＜2.7mmol/L(50 mg/dL);⑦處理后的收縮壓＞180 mmHg，或舒張壓＞100 mmHg;⑧妊娠。

1.2 治療方法 溶栓治療均選用德國勃林格英格翰國際公司生產(chǎn)的rtPA(商品名愛通立)，為規(guī)格50 mg/支和20 mg/支的干粉制劑。溶栓劑量按照指南規(guī)定的0.9 mg/kg體重，首劑為10%靜脈推注。

1.3 病因分組標(biāo)準(zhǔn) 溶栓治療后患者接受心電圖、心臟超聲、顱內(nèi)外 MRA(或 CTA)、TCD以及頸部動脈B超等檢查尋找病因，病因分型參照中國缺血性卒中亞型(CISS)標(biāo)準(zhǔn)［6］。

1.4 神經(jīng)功能評分 在入院時應(yīng)用美國國立衛(wèi)生院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)評價神經(jīng)功能［7］。

1.5 出血轉(zhuǎn)化的評價 所有患者溶栓后24 h內(nèi)復(fù)查頭顱CT或MRI，神經(jīng)功能惡化患者及時行頭顱影像學(xué)檢查。參照ECASSⅡ標(biāo)準(zhǔn)［8］將出血轉(zhuǎn)化(hemorrhagic transformation，HT)分為以下4個類型:1)HI-1:梗塞灶邊緣少量滲血;2)HI-2:梗塞范圍內(nèi)呈片狀出血灶，但無占位效應(yīng);3)PH-1:血腫大小不超過30%的梗塞面積，伴輕微占位效應(yīng);4)PH-2:血腫大小超過30%梗塞面積，伴明顯占位效應(yīng)。癥狀性腦出血(SICH)［9］定義為引起神經(jīng)系統(tǒng)功能惡化(NIHSS增高4分或更多)的腦實(shí)質(zhì)出血。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件，計量資料數(shù)據(jù)以ˉx±s表示，行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或非參數(shù)檢驗(yàn)，計數(shù)資料行卡方檢驗(yàn)，統(tǒng)計學(xué)顯著性水平定為雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。出血轉(zhuǎn)化的危險因素采用逐步Logistic回歸分析，單因素分析中 P值 ＜0.20的變量作為自變量，進(jìn)入標(biāo)準(zhǔn)為P＜0.05。

2 結(jié)果

共113例患者接受靜脈rtPA治療，平均年齡(66.0 ±12.3)歲，男性 74 例，占 65.5%，溶栓前 NIHSS 12.4 ±6.5(中位數(shù) 12)，發(fā)病至溶栓時間(259.7 ±131.7)min。108 例(96%)患者在溶栓后24 h接受多模式MRI復(fù)查，5例(4%)因MRI禁忌而行常規(guī)CT復(fù)查。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，34例(30.1%)出現(xiàn)溶栓后出血轉(zhuǎn)化，其中9例(8%)為癥狀性出血，18例(15.9%)出血表現(xiàn)為 HI型，16例(14.2%)表現(xiàn)為 PH型。期間2例患者因并發(fā)腦疝而死亡，但24 h復(fù)查未見出血轉(zhuǎn)化。

2.1 CT和多模式MRI指導(dǎo)溶栓的基線特征及出血轉(zhuǎn)化比較 CT指導(dǎo)下溶栓有57例(50.4%)，與多模式MRI指導(dǎo)下溶栓患者基線特征比較發(fā)現(xiàn)，兩者基線NIHSS有統(tǒng)計學(xué)差異(14±6 vs11±7，P ＜0.01)，發(fā)病溶栓時間無顯著差異(263±147 vs 253 ±120，P=0.701)，詳見表1。通過比較兩組病例出血轉(zhuǎn)化情況，發(fā)現(xiàn)CT指導(dǎo)下溶栓患者中22例(38.6%)出現(xiàn)出血轉(zhuǎn)化，13(22.8%)例為PH型;多模式MRI指導(dǎo)溶栓中12例(21.4%)發(fā)生出血轉(zhuǎn)化，PH型3例(5.4%)，CT指導(dǎo)下溶栓的出血轉(zhuǎn)化和PH型出血均較多模式MRI指導(dǎo)者顯著增加(P＜0.05)，詳見表2。

表1 兩組溶栓患者的基線特征比較Table 1 The baseline characteristics of the two groups

表2 CT和多模式MRI指導(dǎo)溶栓后出血轉(zhuǎn)化的對比Table 2 The comparison of hemorrhagic transformation between two groups

2.2 溶栓后出血轉(zhuǎn)化的單因素分析 對溶栓后出血轉(zhuǎn)化的單因素分析發(fā)現(xiàn)，發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的患者基線NIHSS高(神經(jīng)功能缺失嚴(yán)重)，而既往高血脂病史、服用阿司匹林以及穿支動脈病變患者出血轉(zhuǎn)化低(表3)。

表3 溶栓后出血轉(zhuǎn)化的單因素分析Table 3 Univariate analysis of hemorrhagic transformation after thrombolytic therapy

2.3 溶栓后出血轉(zhuǎn)化的Logistic回歸分析Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，基線NIHSS評分(OR=1.189，95%CI:1.091 ～1.290;P=0)是溶栓后出血轉(zhuǎn)化的一項(xiàng)獨(dú)立影響因素，多模式MRI指導(dǎo)下溶栓后的出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險明顯減少(OR=0.599，95%CI:0.373 ～ 0.962;P=0.034)，既往高血脂病史(OR=0.434，95%CI:0.221 ～0.852;P=0.015)、服用阿司匹林(OR=0.327，95%CI:0.112 ～0.958;P=0.041)以及穿支動脈病變(OR=0.075，95%CI:0.008 ～0.663;P=0.020)，也是降低出血轉(zhuǎn)化的影響因素。

3 討論

3.1 多模式MRI在指導(dǎo)溶栓治療中的安全性優(yōu)勢 我們的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，多模式MRI檢查后篩選溶栓患者的出血轉(zhuǎn)化率低，尤其是PH型出血明顯降低，提示多模式MRI檢查在剔除有出血轉(zhuǎn)化的溶栓患者中有明顯的安全性優(yōu)勢。該結(jié)果和K?hrmann等研究類似，他們報道多模式MRI指導(dǎo)的溶栓后癥狀性出血的發(fā)生率和死亡率均較CT指導(dǎo)下溶栓明顯降低，而治療時間對結(jié)局無明顯影響［10］。Sehellinger等也報道了1210例多模式MRI指導(dǎo)擴(kuò)大時間窗(＞3 h)與普通CT指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)時間窗(＜3 h)靜脈溶栓的比較研究，發(fā)現(xiàn)采用多模式MRI指導(dǎo)溶栓較CT指導(dǎo)溶栓能提高34.9%獲得良好預(yù)后的可能［11］。也有報道表明，對于發(fā)病3～6 h的患者，經(jīng)過MRI選擇的患者轉(zhuǎn)歸良好率顯著提高，顱內(nèi)出血發(fā)生率顯著降低［12，13］。

常規(guī)的CT掃描篩選溶栓患者時，僅根據(jù)腦梗死發(fā)生的時間和臨床癥狀，以及CT檢查排除腦出血及無明顯早期腦梗死低密度改變等，而缺乏顱內(nèi)血液動力學(xué)變化和組織存活狀態(tài)，如腦組織灌注狀態(tài)和缺血核心范圍等，因此溶栓治療前評估不夠全面。多項(xiàng)研究表明，聯(lián)合使用PWI、DWI在6 h內(nèi)能準(zhǔn)確判斷急性腦梗死及確定缺血半暗帶的范圍［14］。PWI異常區(qū)域代表腦組織灌注降低區(qū)，而DWI異常范圍與核心梗死區(qū)范圍基本一致。在急性缺血性卒中發(fā)生的12 h之內(nèi)，50% ～80%的患者存在著兩者的不匹配，未經(jīng)治療卒中患者DWI所代表的梗死范圍將逐步擴(kuò)大為早期灌注異常范圍。聯(lián)合使用PWI和DWI，可出現(xiàn)如下幾種影像學(xué)情況:①PWI＞DWI提示存在缺血半暗帶，這類患者的溶栓治療可取得良效;②PWI=DWI提示腦血管閉塞后側(cè)支循環(huán)差，形成了不可逆梗死區(qū);③PWI＜DWI時，提示梗死已達(dá)到最大范圍，血管已部分再通;④PWI異常DWI正常者，提示血流已有障礙，但還沒有下降到造成組織缺血性損傷的程度，常見于臨床上的TIA;⑤PWI正常DWI異常表明血管已經(jīng)再通，但受損的組織尚未完全恢復(fù)。Sorensen等認(rèn)為，如果后4種情況進(jìn)行溶栓治療，會增加患者顱內(nèi)出血的風(fēng)險，而不影響最終梗死區(qū)。因此我們推測，在基于CT溶栓的患者中，如果行多模式MRI檢查，可能存在 PWI=DWI、PWI＜ DWI等不適合溶栓治療的情況，但我們已經(jīng)單純依據(jù)CT進(jìn)行了溶栓，從而可能增加了患者顱內(nèi)出血的風(fēng)險。這也解釋了CT指導(dǎo)溶栓組患者的出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率明顯高于多模式MRI指導(dǎo)溶栓患者組的原因。

多模式MRI序列也可早期預(yù)測溶栓后出血轉(zhuǎn)化。研究證實(shí)，早期MR增強(qiáng)上顯示實(shí)質(zhì)強(qiáng)化與溶栓后出血轉(zhuǎn)化顯著相關(guān)［15］，機(jī)制可能是腦血管屏障的內(nèi)皮細(xì)胞缺血性損傷，導(dǎo)致小分子物質(zhì)如Gd-DTPA從受損的血管漏出。較多報道中使用表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)研究 DWI預(yù)測 HT的可能，與非HT區(qū)相比，HT區(qū)ADC值較低，提示ADC值高低可預(yù)測溶栓后出血［16］。OC等對645例溶栓病例的影像學(xué)分析中發(fā)現(xiàn)，溶栓前DWI病變體積≥100 ml者溶栓后癥狀性出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險高達(dá)16.1%［17］。PWI參數(shù)變化(包括腦血流量CBF、腦血容量CBV及峰值時間TTP)均可能預(yù)測出血［18，19］。最近，Campbell等提出腦局部極低的血容量(VLCBV)能更好的預(yù)測HT［20］。此外，SWI還可以發(fā)現(xiàn)一些CT無法顯示的海綿狀血管瘤、動靜脈畸形等溶栓禁忌的隱匿性血管?。?1］，因此SWI檢查可篩除此類患者。在我們的臨床實(shí)踐中，我們很大程度依賴了多模式MRI這些序列的綜合判斷，從而有助于降低溶栓后出血轉(zhuǎn)化率。

3.2 其他因素對溶栓后出血轉(zhuǎn)化的影響 我們的研究發(fā)現(xiàn)CISS分型中的穿支動脈病變導(dǎo)致的缺血性卒中經(jīng)溶栓后無1例出血，該結(jié)果和我們的前期發(fā)現(xiàn)是一致的［22］。另外本研究還發(fā)現(xiàn)了一個有趣的現(xiàn)象:既往高脂血癥和服用阿司匹林對溶栓后出血轉(zhuǎn)化有保護(hù)作用。這可能和膽固醇可維持腦小血管壁完整性有關(guān)［23，24］，還可能和既往高血脂長期使用他汀類藥物有關(guān)［25］。而阿司匹林可能促進(jìn)rtPA溶栓后的早期血管再通，減少再灌注損傷，從而降低出血轉(zhuǎn)化，該結(jié)果與最近的SITS研究結(jié)果相似［26］。近期一項(xiàng)關(guān)于溶栓聯(lián)合300 mg阿司匹林是否改善卒中預(yù)后的ARTIS試驗(yàn)也正在進(jìn)行中［27］。

3.3 多模式MRI指導(dǎo)溶栓對溶栓時間窗的影響 多模式MRI檢查時間的延長是主要的擔(dān)心，但是我們的研究中，兩組的發(fā)病溶栓時間并無顯著差異，這主要因?yàn)槲覀冊谂R床溶栓時，一旦患者的DWI顯示急性梗死，我們就立即和家屬進(jìn)行知情談話和簽字，在MRI結(jié)束后就直接進(jìn)行了溶栓治療，從而將常規(guī)CT檢查后的談話時間融入了MRI檢查時間內(nèi)，最終不增加院內(nèi)溶栓時間。

綜上所述，多模式MRI檢查有利于更全面的評價腦缺血患者的組織狀況，有效擴(kuò)大溶栓時間窗的同時，剔除不能從溶栓治療獲益的患者和存在出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險的患者，從而降低溶栓后出血轉(zhuǎn)化，明顯提高溶栓的安全性。多模式MRI應(yīng)用于臨床急性缺血性腦卒中患者的溶栓治療指導(dǎo)，將使更多的急性腦梗死患者受益。

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Multi-mode MRI-based intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator(rtPA)reduces hemorrhagic transformation in ischemic stroke patients

LIN Yue-han，LOU Min，ZHU Ren-yang，YAN Yu-qing，CHEN Zhi-cai，Ding Mei-ping
(Department of Neurology，The Second Affiliated Hospital，Zhejiang University School of Medicine，Hangzhou 310009，China)

Objective:To compare the safety of intravenous thrombolytic therapy with recombinant tissue plasminogen activator(rtPA)in ischemic patients under the guidance of CT and multi-mode MRI.Methods:The clinical，laboratory，and radiologic data from 113 consecutive hyperacute ischemic patients who

intravenous rtPA therapy from June 2009 to October 2011 was retrospectively reviewed.The rate of hemorrhagic transformation(HT)and the clinical outcome between CT and multi-mode MRI was compared.Etiological subgroups were classified according to Chinese ischemic stroke subclassification(CISS).Results:Among 113 patients treated with intravenous rtPA，the mean age was 66 ±12 years，74(65.5%)were man，the pretreatment National Institutes of Health Stroke Scale score(NIHSS)was 12.4±6.5，and time from symptom onset to therapy was 259.7 ±131.7 min.Postlytic radiological HT was found in 34 patients(30.1%).Symptomatic ICH occurred in 9 patients(8%).Logistic regression analysis suggested that multi-mode MRI was an independent predictor of reduced risk of HT.Conclusion:The risk of hemorrhagic complications is lower in patients receiving intravenous thrombolytic therapy with rtPA guided by multi-mode MRI than those guided by CT scan.

Magnetic resonance imaging;Brain ischemia/drug therapy;Brain infarction/drug therapy;Thrombolytic therapy;Multi-mode MRI;Intravenous thrombolysis;Cerebral infarct; Recombinant tissue plasminogen activator (rtPA); Hemorrhagic transformation(HT);Clinical study

R 743.33

A

1008-9292(2012)06-0665-07

http:∥www.journals.zju.edu.cn/med

10.3785/j.issn.1008-9292.2012.06.010

2011-12-09

2012-04-18

浙江省重大科技專項(xiàng)國際科技合作項(xiàng)目(2008C14078);浙江省衛(wèi)生廳省部共建項(xiàng)目(WKJ2010-2-010)

林悅涵(1986-)，女，神經(jīng)病學(xué)在讀研究生.

樓 敏(1976-)，女，副主任醫(yī)師，從事神經(jīng)病學(xué)研究;E-mail:loumingxc@vip.sina.com

［責(zé)任編輯 張榮連］