小劑量地塞米松抑制試驗對庫欣綜合征診斷價值探討

高 明，谷偉軍，鄒效漫，呂朝暉，楊國慶，金 楠，杜 錦，郭清華，王先令，楊麗娟，巴建明，母義明，陸菊明，竇京濤

解放軍總醫(yī)院 內(nèi)分泌科，北京 100853

庫欣綜合征(CS)是各種病因?qū)е履I上腺皮質(zhì)分泌過多糖皮質(zhì)激素所致病癥的總稱，易并發(fā)高血壓、骨質(zhì)疏松、糖代謝紊亂、脂代謝紊亂、生長發(fā)育遲緩等，致殘和致死率較高，早期診治有利于糾正上述代謝異常[1]。臨床中常用小劑量地塞米松抑制試驗對庫欣綜合征進(jìn)行確診，但其診斷標(biāo)準(zhǔn)一直存在爭議。國內(nèi)常以口服地塞米松后血清皮質(zhì)醇抑制50%或尿游離皮質(zhì)醇的正常參考值下限作為診斷標(biāo)準(zhǔn)[2-3]，國外曾以抑制后血清皮質(zhì)醇138nmol/L(5μg/dl)作為庫欣綜合征的診斷切點(diǎn)[4]，2008年美國內(nèi)分泌協(xié)會臨床指南將切點(diǎn)由138nmol/L(5μg/dl)降為50nmol/L(1.8μg/dl)[5]。不同診斷標(biāo)準(zhǔn)對中國人群的適用情況如何，指南將切點(diǎn)降為50nmol/L(1.8μg/dl)診斷準(zhǔn)確性如何，國內(nèi)少有相關(guān)研究報道。本研究總結(jié)我院近20年來285例經(jīng)術(shù)后病理學(xué)檢查證實(shí)的庫欣綜合征患者與146例假庫欣狀態(tài)患者的臨床資料，對LDDST診斷庫欣綜合征的最佳診斷指標(biāo)和診斷切點(diǎn)問題進(jìn)行探討。

對象和方法

1 研究對象 1991年1月-2011年9月本院內(nèi)分泌科住院患者。經(jīng)臨床診斷和術(shù)后病理學(xué)檢查證實(shí)的庫欣綜合征患者285例，同期臨床懷疑后經(jīng)試驗排除庫欣綜合征患者146例。

2 小劑量地塞米松抑制試驗 所有患者入院后重新進(jìn)行內(nèi)分泌激素水平測定，數(shù)據(jù)由解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科實(shí)驗室提供。所有化驗均在避免飲酒、饑餓、過度飽食、勞累、創(chuàng)傷、精神刺激及口服影響檢測結(jié)果藥物的情況下進(jìn)行。患者每6h口服地塞米松0.5mg(7：00-13：00-19：00-01：00)連續(xù)2d，服藥后第2天開始留尿，第3天08：00抽血測血清ACTH、皮質(zhì)醇，留尿測24h UFC。

3 計算LDDST抑制率 血清皮質(zhì)醇抑制率=[(試驗前8：00血清皮質(zhì)醇水平－試驗后8：00血清皮質(zhì)醇水平)/試驗前8：00血清皮質(zhì)醇水平]×100%。尿游離皮質(zhì)醇抑制率=[(試驗前24h尿游離皮質(zhì)醇水平－試驗后24h尿游離皮質(zhì)醇水平)/試驗前24h尿游離皮質(zhì)醇水平]×100%。

4 試驗準(zhǔn)確性評價 通過ROC曲線下面積判斷最佳診斷指標(biāo)，通過Youden指數(shù)計算得出最佳診斷切點(diǎn)。

5 皮質(zhì)醇測定方法 先后采用放射免疫分析法(RIA)和化學(xué)發(fā)光法檢測血清皮質(zhì)醇水平，兩種檢測方法激素的正常參考范圍略有不同，但其效能相似[6]。

6 統(tǒng)計學(xué)分析 數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行。計量資料以-x±s表示，計數(shù)資料以構(gòu)成比表示，構(gòu)成比之間比較采用χ2檢驗。以ROC曲線找出敏感性與特異性之和最高的切點(diǎn)值。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1 一般情況 285例庫欣綜合征患者中男性62例，女性223例，男∶女為1∶3.6；確診時年齡7-76(37.7±12.5)歲；就診時病程0.5-420(24±50.6)月。146例假庫欣狀態(tài)患者中男性49例，女性97例，男∶女為1∶1.98；就診時年齡9-72(27.8±15.5)歲。庫欣綜合征組比假庫欣組的就診年齡大，女性比例高，體重指數(shù)(BMI)低，血壓水平高，見表1。2 病因分類 285例庫欣綜合征中庫欣病154例(54%)，腎上腺皮質(zhì)腺瘤96例(33.7%)，非ACTH依賴性雙側(cè)腎上腺大結(jié)節(jié)增生(AIMAH)16例(5.6%)，異位促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)綜合征14例(4.9%)，腎上腺皮質(zhì)癌3例(1.05%)，異位腎上腺皮質(zhì)腺瘤1例(0.35%)，原發(fā)性色素性結(jié)節(jié)性腎上腺增生不良(PPNAD)1例(0.35%)。假庫欣狀態(tài)患者的臨床診斷包括單純性肥胖、原發(fā)性高血壓、多囊卵巢綜合征、血糖調(diào)節(jié)受損、高胰島素血癥、繼發(fā)性閉經(jīng)等。見表2。

表1 兩組人群一般情況特征Tab 1 General data about patients in two groups(-x±s)

表2 285例庫欣綜合征病例病因分類Tab 2 Etiology of 285 patients with Cushing's syndrome

3 ROC曲線比較 以確診庫欣綜合征患者作為試驗組，假庫欣狀態(tài)患者作為對照組，比較服用地塞米松4mg 48h后血清皮質(zhì)醇(F)的絕對值和抑制率、尿游離皮質(zhì)醇(UFC)的絕對值和抑制率為診斷指標(biāo)的ROC曲線下面積。曲線下面積>0.9統(tǒng)計學(xué)上認(rèn)為該診斷指標(biāo)準(zhǔn)確性好。抑制后F絕對值及抑制率、UFC絕對值及抑制率作為診斷指標(biāo)的曲線下面積均>0.9，其中以抑制后F絕對值曲線下面積最大。見表3。

4 不同診斷切點(diǎn)的敏感性和特異性比較 抑制后血清皮質(zhì)醇以146.5nmol/L為切點(diǎn)試驗的敏感性與特異性之和(Youden指數(shù))最大，診斷價值最高，詳見表4，同時列出美國內(nèi)分泌協(xié)會臨床指南先后推薦的切點(diǎn)138nmol/L和50nmol/L對應(yīng)的敏感性、特異性。

5 血清皮質(zhì)醇不同切點(diǎn)的比較 以美國內(nèi)分泌協(xié)會臨床指南推薦的50nmol/L為切點(diǎn)，假庫欣狀態(tài)組有10例患者因血清皮質(zhì)醇>50nmol/L會被誤診，假陽性率11%；庫欣綜合征組有1例患者因血清皮質(zhì)醇<50nmol/L而被漏診，假陰性率0.4%。以本研究計算所得146.5nmol/L為切點(diǎn)，假庫欣狀態(tài)組有1例患者血清皮質(zhì)醇>146.5nmol/L，誤診的可能性小，假陽性率低1.1%；庫欣綜合征組有8例患者LDDST后血清皮質(zhì)醇<146.5nmol/L，漏診可能性較大，假陰性率3%。兩組患者LDDST后血清皮質(zhì)醇的不同分布及指南推薦切點(diǎn)50nmol/L和本研究計算切點(diǎn)146.5nmol/L在兩組人群中的診斷情況見圖1。

表3 各診斷指標(biāo)ROC曲線下面積比較Tab 3 Areas under ROC curve for different diagnostic indications

表4 LDDST的診斷切點(diǎn)及敏感性和特異性Tab 4 Cutoff value, sensitivity and specificity of LDDST

圖1 小劑量地塞米松抑制試驗后不同血清皮質(zhì)醇水平在假庫欣組(PCS)和庫欣綜合征組(CS)中的分布兩組分別以指南推薦50nmol/L和本研究所得146.5nmol/L為切點(diǎn)對庫欣綜合征的診斷情況Fig 1 Distribution of serum cortisol level in two groups after LDDST Cutoff point 50nmol/L and 146.5nmol/L was drew in the figure

討 論

庫欣綜合征根據(jù)是否依賴促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)分為兩大類，即ACTH依賴性和非ACTH依賴性。本院庫欣綜合征患者中庫欣病154例占庫欣綜合征患者總?cè)藬?shù)54%，與既往文獻(xiàn)報道相比(庫欣病約占73.3%-85.3%)[1,7]，本研究包含的庫欣病患者比例較低，庫欣綜合征患者病因構(gòu)成的不同可能會對切點(diǎn)值計算產(chǎn)生一定影響。

一些非內(nèi)分泌代謝的疾病也會產(chǎn)生類似皮質(zhì)醇增多癥的臨床表現(xiàn)和生化異常，如慢性酒精中毒、抑郁癥、2型糖尿病、肥胖等，稱為假庫欣狀態(tài)(pseudo-cushing states，PCS)。如何將庫欣綜合征特別是非典型庫欣綜合征(包括輕度庫欣綜合征、亞臨床庫欣綜合征、周期性庫欣綜合征)從假庫欣狀態(tài)中甄別出來是臨床內(nèi)分泌醫(yī)生的一大挑戰(zhàn)。本研究PCS組中很多是因單純肥胖、胰島素抵抗、多囊卵巢就診的青少年患者，因而PCS組就診年齡偏小，體重指數(shù)較大，但其肥胖多呈均勻性，而CS組以向心性肥胖為主。軀干肥胖，四肢相對纖瘦是庫欣綜合征最常見的臨床癥狀，其次為多血質(zhì)面容和性欲減退[5]。本院庫欣綜合征患者男∶女為1∶3.6，女性顯著多于男性，該結(jié)果與文獻(xiàn)報道相符，推測女性易患病的原因與雌激素水平升高有關(guān)。庫欣綜合征的高皮質(zhì)醇狀態(tài)會對血糖、血壓、血脂等代謝指標(biāo)產(chǎn)生重大影響，因而CS組比PCS組人群患糖尿病、高血壓、血脂異常的幾率更大。

小劑量地塞米松抑制試驗(low dose dexamethasone suppression test，LDDST)是診斷庫欣綜合征的主要方法之一。最初Liddle等將尿17-羥皮質(zhì)類固醇作為LDDST診斷庫欣綜合征的標(biāo)準(zhǔn)；1973年，Burke等[8]提出將24h尿游離皮質(zhì)醇(UFC)作為LDDST對庫欣綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但敏感性僅為70%-80%。隨著血清皮質(zhì)醇測定技術(shù)的發(fā)展，Ashcraft等[4]提出將抑制后血清皮質(zhì)醇138nmol/L(5μg/dl)作為LDDST診斷庫欣綜合征的切點(diǎn)。也有研究者[9]將抑制后血清皮質(zhì)醇100-200nmol/L(3.6-7.2μg/dl)作為庫欣綜合征的診斷切點(diǎn)。而美國最新內(nèi)分泌協(xié)會臨床指南[5]為提高試驗敏感性將庫欣綜合征診斷切點(diǎn)由138nmol/L(5μg/dl)降為50nmol/L(1.8μg/dl)，此時敏感性高達(dá)98%-100%，但特異性降低。有關(guān)地塞米松抑制試驗對庫欣綜合征的診斷切點(diǎn)一直存在爭議，雖然指南推薦50nmol/L，但Kungpanichkul等[10]的研究認(rèn)為切點(diǎn)由138nmol/L降至50nmol/L非但未增加試驗的準(zhǔn)確性反而降低了試驗的特異性，認(rèn)為LDDST診斷庫欣綜合征切點(diǎn)定為138nmol/L更為適宜。

本研究以病理學(xué)診斷為金標(biāo)準(zhǔn)，采用大規(guī)模病例對照研究，通過計算ROC曲線下面積得出LDDST以抑制后血清皮質(zhì)醇、血清皮質(zhì)醇抑制率、24hUFC、24hUFC抑制率作為診斷指標(biāo)均有較高診斷價值(四項指標(biāo)ROC曲線下面積>0.9，統(tǒng)計學(xué)上認(rèn)為診斷價值高)，其中以抑制后血清皮質(zhì)醇曲線下面積最大0.997，診斷價值最高。進(jìn)一步計算得出敏感性與特異性之和最大的切點(diǎn)146.5nmo/L，敏感性97%，特異性98.9%，認(rèn)為是最佳診斷切點(diǎn)。本研究計算所得146.5nmol/L(5.3μg/dl)與最新指南推薦切點(diǎn)50nmol/L(1.8μg/dl)存在一定差距，考慮有以下原因：1)庫欣綜合征病因構(gòu)成不同。國外報道的研究中庫欣病比例73.3%-85.3%，本研究中庫欣病所占比例僅為54%，因庫欣病患者血清皮質(zhì)醇易被DST抑制到較低水平，所以國外得出的切點(diǎn)水平較低；2)對照人群不同。有研究以健康正常人作對照，本研究以假庫欣狀態(tài)人群為對照組，該組皮質(zhì)醇水平高于正常人，因而切點(diǎn)值亦可能較高；3)敏感性與特異性側(cè)重不同。美國指南降低切點(diǎn)是為增強(qiáng)敏感性，但增加了假陽性率，本研究同時關(guān)注敏感性與特異性；4)實(shí)驗室的檢驗方法、試劑、儀器不同；5)研究例數(shù)及隨訪時間有限，本研究對照組中個別患者應(yīng)進(jìn)行長期隨訪，進(jìn)一步排除庫欣綜合征可能。

本組資料將50nmol/L和146.5nmol/L進(jìn)行比較，切點(diǎn)為50nmol/L的敏感性為99.6%，接近100%，幾乎不會有漏診患者，對臨床懷疑庫欣綜合征尤其是早期庫欣綜合征及輕度庫欣綜合征的患者可做到早期診斷，避免延誤病情。但一味地增加敏感性勢必會降低特異性。切點(diǎn)50nmol/L特異性差，假陽性率高達(dá)11%，實(shí)際工作中還需結(jié)合其他試驗檢查結(jié)果綜合判斷。切點(diǎn)146.5nmol/L的敏感性97%，對庫欣綜合征的檢出能力雖不如50nmol/L高，但特異性高達(dá)98.9%，是兼顧敏感性與特異性而得出的切點(diǎn)，臨床中診斷符合率可能更高。

綜上所述，兼顧試驗敏感性與特異性，在我院的實(shí)驗條件下，LDDST抑制后血清皮質(zhì)醇146.5nmol/L推薦作為診斷庫欣綜合征的切點(diǎn)。

1 Newell-Price J，Bertagna X，Grossman A，et al. Cushing's syndrome. Lancet 2006，367（13）：1605-1617.

2 葉任高，陸再英. 內(nèi)科學(xué)［M］. 6版. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2004：910-914.

3 盧琳，曾正陪，陶紅，等. 聯(lián)合法與經(jīng)典法地塞米松抑制試驗診斷Cushing綜合征價值的比較［J］. 中國實(shí)用內(nèi)科雜志，2006，26（22）：1784-1787.

4 Ashcraft MW，Van Herle AJ，Vener SL，et al. Serum cortisol levels in Cushing's syndrome after low- and high-dose dexamethasone suppression［J］. Ann Intern Med，1982，97（1）：21-26.

5 Nieman LK，Biller BM，F(xiàn)indling JW，et al. The diagnosis of Cushing's syndrome：an Endocrine Society Clinical Practice Guideline［J］. J Clin Endocrinol Metab，2008，93（5）：1526-1540.

6 Papanicolaou DA，Yanovski JA，Cutler GB Jr，et al. A single midnight serum cortisol measurement distinguishes Cushing's syndrome from pseudo-Cushing states［J］. J Clin Endocrinol Metab，1998，83（4）：1163-1167.

7 Boscaro M，Barzon L，Sonino N. The diagnosis of Cushing's syndrome：atypical presentations and laboratory shortcomings［J］.Arch Intern Med，2000，160（20）：3045-3053.

8 Burke CW，Beardwell CG. Cushing's syndrome. An evaluation of the clinical usefulness of urinary free cortisol and other urinary steroid measurements in diagnosis［J］. Q J Med，1973，42（165）：175-204.

9 Cronin C，Igoe D，Duffy MJ，et al. The overnight dexamethasone test is a worthwhile screening procedure［J］. Clin Endocrinol （Oxf），1990，33（1）：27-33.

10 Kungpanichkul N. Comparison of efficacy between 1 mg overnight dexamethasone suppression test and 2-day low dose dexamethasone suppression test for diagnosis of Cushing’s syndrome［J］. J Med Assoc Thai，2010，93（1）：27-33.