阿那曲唑替代他莫昔芬對(duì)絕經(jīng)期后乳腺癌術(shù)后患者子宮內(nèi)膜的影響

王孟麗

乳腺癌(breast cancer，BC)常發(fā)生在絕經(jīng)期前后的女性中，男性罕見。BC不僅會(huì)損害女性的身心健康，還會(huì)影響到家庭生活的和諧幸福。因此，對(duì)其的相關(guān)治療研究成為目前的臨床熱點(diǎn)，其主要治療目的是延長(zhǎng)疾病無進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)。他莫昔芬(TAM)是BC患者內(nèi)分泌治療的首選藥物，然而，Demichele等［1］研究認(rèn)為TAM會(huì)增加患者發(fā)生子宮內(nèi)膜癌(endometrium cancer)的風(fēng)險(xiǎn)。Garuti等［2］的臨床試驗(yàn)表明，第3代芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitors，AI)對(duì)絕經(jīng)后期BC患者的療效優(yōu)于他莫西芬，且療效更為安全。阿曲那唑是一種新型高選擇性的非甾體類AI，臨床應(yīng)用于絕經(jīng)后晚期BC患者的治療。本研究回顧性分析我科收治的絕經(jīng)后早期BC患者采用他莫西芬及阿曲那唑治療前后的子宮內(nèi)膜變化情況，分析阿曲那唑替代他莫西芬后對(duì)患者子宮內(nèi)膜的影響，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 抽取2004年1月至2009年1月我院收治的絕經(jīng)期后早期BC患者80例臨床資料進(jìn)行回顧性分析，并隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組40例，2組的患者雌激素均為陽性，年齡20～45歲。觀察組給予阿那曲唑替代TAM治療，對(duì)照組給予全程TAM治療。2組患者的年齡、體重指數(shù)和阿那曲唑換藥前子宮內(nèi)膜厚度及TAM用藥時(shí)間等比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。

1.2 方法 對(duì)照組全程僅給予TAM治療，口服，20 mg/d，治療周期5年，并每月行陰道超聲檢測(cè)子宮內(nèi)膜厚度;觀察組在給予TAM治療口服，20 mg/d，當(dāng)每月行陰道超聲檢測(cè)子宮內(nèi)膜厚度，當(dāng)子宮內(nèi)膜厚度≥5 mm且活體組織檢查排除癌變可能后改用阿那曲唑，口服，1 mg/d。治療周期5年。換用藥物治療的隨訪時(shí)間＞18個(gè)月。根據(jù)阿那曲唑的服用時(shí)間長(zhǎng)短將研究對(duì)象分為4組:A組服藥≥4個(gè)月;B組服藥≥6個(gè)月;C組服藥≥12個(gè)月;D組服藥≥18個(gè)月。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以±s表示，采用q檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，相關(guān)性采用直線相關(guān)分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 TAM和阿那曲唑治療期間子宮內(nèi)膜病變比較 對(duì)照組在服用時(shí)間＞48個(gè)月者，TAM治療期間發(fā)生子宮息肉、囊腺性萎縮、內(nèi)膜增生過長(zhǎng)的子宮內(nèi)膜病變19例，發(fā)生率47.5%;在觀察組的40例病例中，阿那曲唑治療期間發(fā)生子宮內(nèi)膜病變3例，發(fā)生率7.5%。TAM和阿那曲唑治療期間子宮內(nèi)膜病變發(fā)生率比較，子宮內(nèi)膜病變發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=16.050，P=0.000)。

2.2 TAM和阿那曲唑治療期間子宮內(nèi)膜厚度比較 阿那曲唑治療期間A、B、C、D 4組患者子宮內(nèi)膜厚度均較TAM治療期間有所降低(P ＜0.05)。見表1。

2.3 TAM治療時(shí)間與子宮內(nèi)膜厚度的關(guān)系 經(jīng)直線相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，TAM治療時(shí)間與子宮內(nèi)膜厚度無相關(guān)性(r=0.071，P＞0.05)。

表1 換藥治療前后子宮內(nèi)膜厚度mm，±s

表1 換藥治療前后子宮內(nèi)膜厚度mm，±s

組別 TAM 阿那曲唑 q值 P值A(chǔ)組(n=10)9.7 ±3.2 6.7 ±3.0 6.521 0.037 B 組(n=9) 11.8 ±3.4 6.8 ±3.3 7.238 0.029 C 組(n=12) 12.6 ±3.3 5.7 ±2.5 8.327 0.019 D組(n=9)13.1 ±3.5 6.0 ±2.7 7.981 0.024

2.4 阿那曲唑與子宮內(nèi)膜降低厚度的相關(guān)性 子宮內(nèi)膜降低厚度與阿那曲唑治療時(shí)間有相關(guān)性(r=0.968，P ＜0.05)。見圖1。

圖1 阿那曲唑與子宮內(nèi)膜降低厚度的相關(guān)性

3 討論

BC的生長(zhǎng)與機(jī)體內(nèi)分泌有關(guān)。因此，目前臨床已經(jīng)不提倡通過卵巢切除方法對(duì)雌激素陽性的絕經(jīng)期后早期BC患者的雌激素來源進(jìn)行阻斷。內(nèi)分泌治療作為該類患者的重要治療手段。

3.1 應(yīng)用TAM治療機(jī)制 TAM具有抗雌激素的作用，常用于絕經(jīng)后的晚期BC患者。其作用機(jī)理是在雌激素低的條件下，TAM同時(shí)也具有較弱的類似雌激素的作用，在長(zhǎng)期服用TAM的情況下，會(huì)導(dǎo)致子宮內(nèi)膜的進(jìn)一步增生。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，在絕經(jīng)后服用TAM的患者，會(huì)有20.7%的患者出現(xiàn)內(nèi)膜性病變，其內(nèi)膜病變的發(fā)生率與服用TAM的期限呈正向的相關(guān)性，數(shù)據(jù)顯示在患者服用 TAM的時(shí)間 ＞48個(gè)月者的時(shí)候，約出現(xiàn)30.8%的內(nèi)膜病變，其中以子宮內(nèi)膜單純性增生及復(fù)雜增生的主，同時(shí)也有個(gè)別內(nèi)膜癌發(fā)生的報(bào)道。

3.2 應(yīng)用阿那曲唑替代TAM的治療機(jī)制 阿那曲唑的作用機(jī)制在于阻斷絕經(jīng)后女性雌激素的內(nèi)源性合成，降低人體內(nèi)雌激素的循環(huán)水平，從而達(dá)到阻滯腫瘤組織生長(zhǎng)，甚至癌癥細(xì)胞死亡的作用。其消除半衰期長(zhǎng)達(dá)30～50 h，吸收完全迅速，每天口服1次，即可達(dá)到雌二醇的最大抑制作用。Love等［5］研究發(fā)現(xiàn)，TAM治療期間子宮內(nèi)膜厚度越大，換用阿那曲唑治療后其厚度下降越明顯，與本研究結(jié)果一致。但其具體機(jī)制尚未明確。Menada等［6］發(fā)現(xiàn)，有過長(zhǎng)期口服TAM經(jīng)歷的絕經(jīng)期后BC患者，其子宮內(nèi)膜在停藥后變薄。

3.3 TAM是目前內(nèi)分泌治療的首選藥物，其作用機(jī)制為抑制激素依賴性腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。但是TAM對(duì)子宮內(nèi)膜會(huì)發(fā)揮雌激素樣作用，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜增厚［3］。Seoud等［4］的研究表明，子宮內(nèi)膜的厚度隨著TAM用藥時(shí)間的增長(zhǎng)而增厚。但本研究發(fā)現(xiàn)二者之間無明顯相關(guān)性。當(dāng)然由于本次研究樣本量較少，尚不能下確切結(jié)論。

本次研究顯示，阿那曲唑可以逆轉(zhuǎn)TAM誘導(dǎo)的子宮內(nèi)膜增厚及病變，與Markovitch等［7］的研究結(jié)果一致。阿那曲唑逆轉(zhuǎn)子宮內(nèi)膜增厚的作用在服藥后12個(gè)月時(shí)最為明顯，服藥18個(gè)月時(shí)子宮內(nèi)膜厚度略高于12個(gè)月時(shí)，這可能是由于低雌激素水平的長(zhǎng)期刺激導(dǎo)致子宮內(nèi)膜雌激素?cái)?shù)量上調(diào)，對(duì)激素敏感性增強(qiáng)所導(dǎo)致。但該結(jié)論尚需進(jìn)一步臨床研究證實(shí)。

既往研究表明，對(duì)于絕經(jīng)后BC的患者而言，阿那曲唑的療效和耐受性均優(yōu)于 TAM［8，9］。隨著阿那曲唑合成工藝的改進(jìn)［10］，其在臨床上的應(yīng)用也日益廣泛［11］，雖然有臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)有患者過程中出現(xiàn)了惡心嘔吐、腹瀉、厭食等胃腸道反應(yīng)、皮膚潮紅、皮疹、乏力、頭痛憂郁、肥胖、出汗、外周組織水腫、陰道干燥、子宮出血等藥物不良反應(yīng)，但因程度多為輕至中度，極少有患者因?yàn)椴涣挤磻?yīng)而停止治療，耐受性較好［12］。

總之，阿那曲唑具有良好的臨床應(yīng)用前景。對(duì)于絕經(jīng)后長(zhǎng)期口服他莫昔芬的BC患者，應(yīng)定期檢測(cè)子宮內(nèi)膜厚度，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行活體組織檢查。當(dāng)患者出現(xiàn)子宮內(nèi)膜病變或者增厚時(shí)，使用阿那曲唑不僅能夠逆轉(zhuǎn)TAM導(dǎo)致的不良反應(yīng)，還可降低子宮內(nèi)膜癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。建議臨床做進(jìn)一步研究證實(shí)，以便更好的保證絕經(jīng)期后BC術(shù)后患者的身心健康。

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