甲狀腺內(nèi)局部注射免疫調(diào)節(jié)劑治療Graves眼病的臨床研究

甘華俠，朱凌燕，劉 峰，劉建英，袁新春

（南昌大學(xué)a.第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科；b.第一附屬醫(yī)院超聲診斷科，南昌 330006）

Graves眼?。℅O）又稱內(nèi)分泌突眼，是以眼球后及眶周組織的浸潤性病變?yōu)樘卣鞯淖陨砻庖咝约膊。?］，其早期組織學(xué)變化為大量淋巴細(xì)胞浸潤、氨基葡聚糖（GAG）沉積和水腫，晚期表現(xiàn)為眼球后組織纖維化［2］。目前GO的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，臨床治療效果欠佳，眼睛局部癥狀影響患者的生活質(zhì)量，嚴(yán)重者可導(dǎo)致失明。筆者對20例GO患者在口服抗甲狀腺藥物（甲巰咪唑）治療基礎(chǔ)上，采用經(jīng)皮B超引導(dǎo)下甲狀腺內(nèi)局部注射地塞米松和生長抑素類似物（善寧）治療，取得良好效果，報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2008—2010年南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科門診或住院收治的40例GO患者，男11例，女29例，年齡19～51歲，平均34.2歲，甲亢病程2～32個月；GO分級均≥2級。有單側(cè)突眼者行CT檢查排外球后占位性病變，所有患者均經(jīng)FT3、FT4、TSH、TGAb、TPOAb測定，活動度評分及突眼度測定，確診為GO。采用美國甲狀腺協(xié)會對GO的診斷與分級標(biāo)準(zhǔn)［3］:0 級（無癥狀和體征）0 例，1 級（無癥狀有體征，僅限于上視時前額皮膚不能皺起，少瞬目，眼裂增寬，輻輳不良）0例，2級（有軟組織受累的相關(guān)癥狀和體征，如怕光、流淚、異物感、球后不適等）7例，3級（突眼度＞18 mm）20例，4級（眼外肌受累）9例，5級（角膜受累）2例，6級（視神經(jīng)受累）2例。將40例患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組各20例，2組一般資料相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

所有患者均行低碘飲食。對照組予以口服抗甲狀腺藥物（甲巰咪唑），時間1年，根據(jù)血清甲狀腺激素水平及時調(diào)整甲巰咪唑用量。觀察組在口服甲巰咪唑基礎(chǔ)上，B超引導(dǎo)下甲狀腺局部注射地塞米松5 mg及生長抑素類似物（商品名善寧，瑞士諾華制藥有限公司，批號:S0058）0.1 mg，每周 1次，共 4次。

1.3 觀察指標(biāo)與評定標(biāo)準(zhǔn)

1）臨床療效:顯效為自覺癥狀基本消失，分級降低2級以上或眼突度回縮 2 mm以上；有效為自覺癥狀好轉(zhuǎn)，分級降低1～2級或眼突度回縮1～2 mm；無效為自覺癥狀無改善 ,分級和眼突度無變化?？傆行?顯效+有效。2）突眼度:由專人使用YZ9眼球突出計（蘇州六六視覺科技股份有限公司生產(chǎn)）測量，治療前及治療后2、12個月各測1次。3）術(shù)中、術(shù)后不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2組臨床療效比較見表1；2組患者突眼度治療前與治療后比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），2組治療前后突眼度比較差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表 2。

表1 2組臨床療效比較 例

表2 2組治療前后突眼度變化比較 ，l/mm

表2 2組治療前后突眼度變化比較 ，l/mm

組別 n 2個月 12個月治療前 治療后對照組 20 19.3±2.2 19.2±2.4 19.1±1.9觀察組 20 19.4±2.5 19.3±2.0 19.2±2.1

觀察組多數(shù)患者感覺注射部位輕度疼痛，均在術(shù)后數(shù)分鐘至數(shù)小時內(nèi)逐漸緩解；惡心、嘔吐、腹瀉等消化道癥狀7例，輕者未給予處理，1例癥狀稍重者口服雷尼替丁和嗎叮啉等治療后癥狀消失；治療前后肝腎功能、血糖等指標(biāo)未見異常；未發(fā)生注射部位大出血及喉返神經(jīng)損傷等嚴(yán)重并發(fā)癥。

3 討論

GO是一種自身免疫性眼眶疾病，發(fā)病率高，與機(jī)體內(nèi)分泌系統(tǒng)相關(guān)，確切的發(fā)病機(jī)制不甚清楚，病變常累及眼部多種組織，癥狀及體征相對復(fù)雜，GO患者病情和對治療效果的反應(yīng)個體差異較大［4-5］。而近年一些研究［6］認(rèn)為，合并重度 Graves眼病的甲亢患者使用常規(guī)抗甲狀腺藥物很容易復(fù)發(fā)，且難以長期保持甲狀腺功能的正常。目前常見治療GO的方法有，1）口服或靜脈應(yīng)用糖皮質(zhì)激素:通常劑量較大，維持時間較長，可帶來一系列副作用，如醫(yī)源性庫欣綜合征、類固醇性糖尿病、骨質(zhì)疏松、高血壓等，停藥后易復(fù)發(fā)；一項(xiàng)國外研究中發(fā)現(xiàn)靜脈大劑量使用糖皮質(zhì)激素可能導(dǎo)致嚴(yán)重的急性肝功能衰竭，甚至死亡（發(fā)生率約 0.8%）［7］。 2）眶部放療:對軟組織炎癥及近期眼外肌活動性受限者效果較好，而對伴有神經(jīng)壓迫和視野缺損則更難奏效，有發(fā)生放射性視網(wǎng)膜病及誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生的風(fēng)險。3）手術(shù)治療:通常是在藥物治療1年以上無活動性、也無明顯炎癥，但仍有嚴(yán)重突眼、復(fù)視、眼瞼不能閉合的情況下進(jìn)行，且需要有經(jīng)驗(yàn)的眼科醫(yī)師主刀，需嚴(yán)格把握手術(shù)適應(yīng)證。4）血漿置換:被認(rèn)為可清除免疫球蛋白、免疫循環(huán)復(fù)合物及其他對GO有作用的體液免疫因素，但費(fèi)用較貴，臨床病例數(shù)少，其療效尚難評估。每種治療方法各有利弊，效果均不甚理想。

本研究結(jié)果顯示在口服甲巰咪唑治療基礎(chǔ)上，采用經(jīng)皮B超引導(dǎo)下甲狀腺內(nèi)局部注射地塞米松和善寧治療GO，可有效減輕眼部局部刺激癥狀，明顯降低GO分級，臨床總有效率60%，顯著高于單純口服甲巰咪唑治療的總有效率（P＜0.01）。其可能機(jī)制有:1）GO的發(fā)病與自身免疫相關(guān)，而甲狀腺又是產(chǎn)生免疫紊亂的主要部位，有多種細(xì)胞因子參與發(fā)病，所以本研究通過在口服抗甲狀腺藥物（甲巰咪唑）基礎(chǔ)上，經(jīng)皮B超引導(dǎo)下甲狀腺內(nèi)局部注射地塞米松和生長抑素類似物（善寧）免疫調(diào)節(jié)治療Graves眼病，該方法彌補(bǔ)了上述治療的不足，其利用藥物在局部的高濃度狀態(tài),通過直接接觸和緩慢浸潤作用,而穩(wěn)定甲狀腺細(xì)胞膜結(jié)構(gòu),抑制炎癥及減輕免疫反應(yīng),調(diào)節(jié)免疫功能紊亂。2）糖皮質(zhì)激素能夠誘導(dǎo)T細(xì)胞和B細(xì)胞凋亡、抑制免疫球蛋白的合成以及抑制核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）的活性，從而抑制許多細(xì)胞因子的基因轉(zhuǎn)錄［8］。也就是說，糖皮質(zhì)激素具有免疫抑制作用和抗炎的作用。有研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素可能抑制TRAb的產(chǎn)生，也能明顯改善Graves眼病的眼部癥狀［9］。 3）生長抑素（Somatostain）是一種循環(huán)中內(nèi)源性肽類物質(zhì)，它具有抑制多種系統(tǒng)活性的功能［10］。 生長抑素類似物（Somatostain analogs）通過抑制淋巴細(xì)胞激活和增殖以及細(xì)胞因子包括TRAb的產(chǎn)生，在Graves病尤其是Graves眼病的治療中起著一定的作用［11］。許多研究表明，生長抑素類似物能夠明顯改善Graves病處于活動期的眼部癥狀，并能降低循環(huán)中 TRAb水平［12-13］。

本研究結(jié)果還顯示該方法對患者突眼度無明顯改善，這可能與樣本量較小，甲狀腺介入治療次數(shù)較少有關(guān)，還有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

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