磷酸肌酸鈉與神經(jīng)節(jié)苷脂早期治療重度窒息新生兒療效觀察

李永鳳 劉春艷 陳 瑩

鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院兒科 鄭州 450014

新生兒窒息是圍生期新生兒最常見的癥狀和主要死亡原因。窒息時缺氧使全身多臟器受損。缺氧缺血性腦?。℉IE）是由圍生期缺氧所致的顱腦損傷，是新生兒死亡和嬰幼兒神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的主要原因。基于HIE發(fā)生的可能機(jī)制，在窒息復(fù)蘇后盡早采取一些干預(yù)措施有可能減輕器官損傷程度。神經(jīng)節(jié)苷脂在缺氧缺血性腦損傷中具有保護(hù)細(xì)胞膜功能，拮抗興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性，對腦組織具有神經(jīng)保護(hù)作用；同時神經(jīng)節(jié)苷脂可作為神經(jīng)營養(yǎng)因子的增強(qiáng)劑，可促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。近年來我們對重度窒息新生兒復(fù)蘇后盡早采用磷酸肌酸鈉、單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂（GM1）進(jìn)行干預(yù)，取得良好療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對象和方法

1.1對象2008－01－2010－05我科收治的重度窒息新生兒，均為足月新生兒，胎齡37～42周，出生體質(zhì)量2 560～4 080g。均系我院產(chǎn)科出生后6h內(nèi)轉(zhuǎn)入新生兒重癥監(jiān)護(hù)病區(qū)，均無腦干癥狀。隨機(jī)分為2組：常規(guī)治療組（對照組）28例，男14例，女14例；治療組28例，男14例，女14例。2組患兒出生體質(zhì)量、窒息程度、胎齡經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)重度窒息診斷標(biāo)準(zhǔn)：生后5min Apgar評分1～3分或出生時臍動脈血pH＜7.0，排除因藥物因素引起的新生兒抑制或心、腦、肺等先天畸形所致重度窒息兒。

1.3方法2組采用相同的支持和對癥處理：維持血pH值在正常范圍，維持良好的血壓灌注，維持血糖在正常范圍內(nèi)，控制驚厥，降低顱內(nèi)壓，消除腦干癥狀。對照組在上述治療基礎(chǔ)上，于入院后6h內(nèi)即用5%葡萄糖注射液10mL加磷酸肌酸鈉（英聯(lián)）250mg／（kg·d），用注射泵泵入30min，連用10～14d；出生后24h內(nèi)加用（博司捷）GM1 20mg／d，靜脈注射1h，連用10～14d。

1.4檢測和評價指標(biāo)所有病例均有專人逐日檢查并記錄體溫、呼吸、心率、尿量、意識狀態(tài)、原始反射、肌張力及新生兒神經(jīng)評分，操作者接受過專業(yè)培訓(xùn)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（s）和率表示。均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，2組間率比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料用t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床表現(xiàn)恢復(fù)時間比較治療組和對照組患兒的意識、肌張力和神經(jīng)反射恢復(fù)正常時間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

2.2 2組各臟器損傷發(fā)生率比較治療組中重度腦病發(fā)生率、心肌損傷發(fā)生率、胃腸功能障礙發(fā)生率及腎臟損傷發(fā)生率均較對照組明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

2.3治療后不同時間行為神經(jīng)評分比較治療組患者生后7d的NBNA評分＜35分者占25%，與對照組（57.14%）比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝5.976，P＜0.05）；生后14d的NBNA評分＜35分者占3.77%，與對照組（28.57%）比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝6.487，P＜0.05）。見表3。

表1 臨床癥狀恢復(fù)時間 （s，d）

表1 臨床癥狀恢復(fù)時間 （s，d）

組別 n 意識 肌張力 反射治療組28 4.8±1.6 3.5±1.5 4.5±1.2對照組 28 5.9±1.8 4.8±1.8 5.5±1.5 t值2.417 2.936 2.755 P值0.019 0.0049 0.008

表2 各臟器損傷發(fā)生率比較

表3 治療后7d、14d行為神經(jīng)評分比較 ［n（%）］

3 討論

新生兒窒息常常導(dǎo)致多個系統(tǒng)、器官的功能障礙，尤以腦部神經(jīng)系統(tǒng)最為嚴(yán)重，其次心、腎、肺等。劉捷等［1］報(bào)道窒息后器官損傷發(fā)生率高達(dá)90.1%，多臟器損傷發(fā)生率71.6%，窒息仍是導(dǎo)致新生兒死亡的首要因素，是造成新生兒死亡或傷殘的重要原因。近年來，隨著產(chǎn)科新生兒復(fù)蘇技術(shù)提高和新生兒科成立，新生兒窒息復(fù)蘇成功率較前大大提高，而HIE發(fā)生率仍高。有報(bào)道中重度窒息HIE新生兒后遺癥發(fā)生率達(dá)37%～40%，可見早期干預(yù)重度窒息患兒具有重要意義。應(yīng)該明確中重度HIE患兒是治療的重點(diǎn)，輕度HIE患兒預(yù)后較好，除一般的支持療法外，無需特殊神經(jīng)保護(hù)措施。因此，對于臨床醫(yī)師而言，盡早識別那些處于中重度HIE危險的患兒十分重要。僅根據(jù)臨床病史及體征，要在6h內(nèi)早期診斷HIE并對其嚴(yán)重程度進(jìn)行判斷是有一定難度的［1］。

新生兒窒息造成的短暫缺氧缺血損傷后，復(fù)蘇后短時間內(nèi)相對正常，數(shù)小時后病情加重，出現(xiàn)遲發(fā)性心、腦損傷，以細(xì)胞凋亡為主。發(fā)病機(jī)制最關(guān)鍵的環(huán)節(jié)是二次能量衰竭的發(fā)生，特別是遲發(fā)性能量衰竭，后者可啟動一系列生化級聯(lián)反應(yīng)“瀑布”式發(fā)生，引起或加重神經(jīng)元死亡。二次能量衰竭期間也就是所謂的治療時間窗，是減輕腦損傷的神經(jīng)保護(hù)措施能成功應(yīng)用的最佳時期。治療時間窗在動物模型為6～15h，在人類新生兒中可能更短，約為6h［2］。能量障礙是腦缺氧缺血后最早產(chǎn)生的病理生理改變，隨后發(fā)生一系列瀑布反應(yīng)，如氧自由基生成增加、細(xì)胞內(nèi)鈣超載以及興奮性氨基酸毒性作用等，并激活一系列細(xì)胞死亡相關(guān)基因，促使受損神經(jīng)細(xì)胞趨向死亡［3］。

由于細(xì)胞凋亡通常自缺氧缺血后6～12h開始，因此，在圍生期窒息復(fù)蘇后盡早采取干預(yù)措施有可能阻斷或減輕凋亡過程，從而減輕腦損傷程度，減少神經(jīng)后遺癥。鑒于此，我們早期給予營養(yǎng)神經(jīng)藥物神經(jīng)節(jié)苷脂及能量補(bǔ)給藥物磷酸肌酸治療重度新生兒窒息。本研究我們在重度窒息新生兒復(fù)蘇后6h內(nèi)早期應(yīng)用CP供給能量，阻斷二次能量障礙。24h內(nèi)應(yīng)用GM1，盡早修復(fù)受損腦細(xì)胞，抑制細(xì)胞凋亡。結(jié)果顯示，GM1聯(lián)合CP治療組臨床癥狀如意識、肌張力、反射恢復(fù)時間均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；HIE及器官功能障礙發(fā)生率均較對照組低（P＜0.05），效果顯著；NBNA評分在出生后1周和2周＜35分者所占百分比明顯低于對照組（P＜0.05）。本研究中治療組未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，提示兩藥聯(lián)合應(yīng)用安全。

GM1聯(lián)合CP治療組臨床療效明顯優(yōu)于對照組，機(jī)制考慮為：磷酸肌酸鈉是臨床上常用的一種為ATP缺乏時體內(nèi)細(xì)胞提供能源的藥物，給予外源性磷酸肌酸，通過參與各種代謝途徑維持ATP水平，使氧自由基生成減少，增加膜穩(wěn)定性以免受氧自由基的損害；神經(jīng)節(jié)苷脂在缺氧缺血性腦損傷中具有保護(hù)細(xì)胞膜功能，拮抗興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性，對腦組織具有神經(jīng)保護(hù)作用；同時神經(jīng)節(jié)苷脂可作為神經(jīng)營養(yǎng)因子的增強(qiáng)劑，促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)［4］。神經(jīng)節(jié)苷脂作為神經(jīng)保護(hù)劑在治療成人腦卒中、帕金森病等疾病方面已取得明顯療效，且神經(jīng)節(jié)苷脂可修復(fù)損傷神經(jīng)，重建神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，早期、長期、大劑量使用對兒童腦癱療效顯著［5］。

以上研究提示，對中重度窒息新生兒，在對癥支持治療基礎(chǔ)上盡早使用CP及GM1，能有效減輕缺氧缺血腦損傷及器官損傷，降低致殘率，提高患兒生存質(zhì)量。

［1］劉捷，曾超美 .窒息新生兒器官功能損傷的臨床研究［J］.實(shí)用兒科臨床雜志，2004，19（6）：462－464.

［2］朱長連，Back SA，Levison SW，等 .與新生兒缺氧缺血性腦病相關(guān)的熱點(diǎn)問題［J］.中國循證兒科醫(yī)學(xué)，2009，4（5）：401－402.

［3］張惠元，周偉 .磷酸肌酸早期干預(yù)對重度新生兒腦損傷程度的影響［J］.中國婦幼保健，2008，23（18）：2534.

［4］曹云，邵肖梅 .神經(jīng)節(jié)苷脂對缺氧缺血性腦損傷的保護(hù)作用［J］.新生兒雜志，2002，17（3）：133－136.

［5］守令瑄 .神經(jīng)節(jié)苷脂輔助治療小兒腦癱的臨床研究［J］.中國實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2009，12（1），063－64.