托品酮及其衍生物卓柯卡因的合成
——介紹一個(gè)中級有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)

關(guān)玲 徐烜峰 張奇涵

(北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院 北京 100871)

托品酮的合成被認(rèn)為是首個(gè)由簡單底物出發(fā)的天然產(chǎn)物全合成。其合成法(Robinson-Schopf反應(yīng))被廣泛用于合成托品酮類化合物，而該類化合物又被進(jìn)一步用于其他天然產(chǎn)物的合成。該反應(yīng)是一個(gè)高效反應(yīng)，在一步反應(yīng)中同時(shí)形成4個(gè)化學(xué)鍵。我們選取這樣一個(gè)合成示例，作為面向大學(xué)二年級本科生的中級有機(jī)實(shí)驗(yàn)課的學(xué)生實(shí)驗(yàn)，希望學(xué)生通過了解托品酮合成方法的研究進(jìn)展，體會(huì)其中蘊(yùn)含的研究思想；通過廣泛查閱文獻(xiàn)，培養(yǎng)學(xué)生選擇適宜的反應(yīng)方法和反應(yīng)條件的能力；實(shí)驗(yàn)中的1,3-丙酮二羧酸和托品酮兩個(gè)化合物的制備實(shí)驗(yàn)?zāi)軌蚝芎玫赜?xùn)練學(xué)生精確控制反應(yīng)條件和分析不同條件對反應(yīng)的影響的能力。本實(shí)驗(yàn)還涉及了多種條件下柱層析分離純化產(chǎn)物方法的綜合訓(xùn)練。

1 實(shí)驗(yàn)原理

托品酮2(又稱顛茄酮、莨菪酮)是從茄科植物顛茄(AtropabelladonnaL.)等分離得到的生物堿，是托烷類生物堿的重要母體化合物。托烷類生物堿多具有明顯的生物活性和重要的藥用價(jià)值，因此其化學(xué)合成備受重視。托品酮的合成是有機(jī)合成史上的重要事件。1902年，德國化學(xué)家Willstatter從環(huán)庚酮出發(fā)，經(jīng)鹵化、氨解、甲基化、消除等十幾步反應(yīng)成功合成了托品酮[1]。1917年，英國著名有機(jī)化學(xué)家R.Robinson(1947年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)獲得者)從生源學(xué)說出發(fā)，模擬自然界植物體合成莨菪堿的過程，以丁二醛、甲胺、丙酮二羧酸為原料，經(jīng)曼尼希反應(yīng)，巧妙地一步縮合成環(huán)。反應(yīng)在緩沖水溶液中進(jìn)行，采用的反應(yīng)溫度及溶液pH均接近天然條件，經(jīng)改進(jìn)后的總收率達(dá)90%，這一反應(yīng)被命名為Robinson托品酮合成法(又稱Robinson-Schopf反應(yīng))[2-3]。 R.Robinson的托品酮合成是迄今天然產(chǎn)物生源合成最著名和最為成功的事例。有機(jī)化學(xué)家在近年來也陸續(xù)發(fā)展了一些其他合成托品酮的方法[4-5]，但總體上仍以Robinson托品酮合成法為佳。1997年，John M.McGill等報(bào)道了對 Robinson托品酮合成方法的改進(jìn)，使用 2，5-二甲氧基四氫呋喃水解原位生成丁二醛，在緩沖體系中控制進(jìn)行反應(yīng)，使得反應(yīng)的穩(wěn)定性大為改善，更適于托品酮的規(guī)模性合成制備[6]。

圖1 托品酮及衍生物卓柯卡因的合成

本實(shí)驗(yàn)基于上述工作，參考相關(guān)文獻(xiàn)，由檸檬酸制備1,3-丙酮二羧酸(1)，繼而按照J(rèn)ohn M.McGill等的改進(jìn)方法合成托品酮(2)，經(jīng)硼氫化鈉還原得到托品醇(假托品(3)和托品(3′)的混合物，羥基分別為β和α構(gòu)型)，再與苯甲酰氯進(jìn)行酯化反應(yīng)制得卓柯卡因(4)。卓柯卡因是從爪哇產(chǎn)的古柯葉中分離得到的托烷類生物堿[7]。

2 儀器試劑

2.1 儀器

電磁攪拌器，pH計(jì)，紫外檢測儀，層析柱，耐酸玻璃漏斗，磨口玻璃儀器一套。

2.2 試劑

檸檬酸，20%發(fā)煙硫酸，2,5-二甲氧基四氫呋喃，33%甲胺水溶液(或甲胺鹽酸鹽)，NaBH4，苯甲酰氯，三乙胺，乙酸乙酯，無水乙醇，甲苯，二氯甲烷，石油醚，堿性Al2O3，無水乙酸鈉，氫氧化鈉，鹽酸，硅膠H,無水硫酸鈉，無水硫酸鎂。

3 實(shí)驗(yàn)步驟

3.1 1,3-丙酮二羧酸的制備[8]

在400mL燒杯中加入 45mL 20%發(fā)煙硫酸，用冰鹽浴充分冷卻至-5℃以下，攪拌下緩慢加入21.0g研碎的檸檬酸。緩慢升溫使反應(yīng)混合物升溫到30℃左右，并保持到不再有泡沫發(fā)生為止。冰鹽浴冷至0℃以下，將72g碎冰分成小部分,分批加入到混合物中。加冰完畢后重新冷卻至0℃，用玻璃砂芯漏斗迅速抽濾，經(jīng)乙酸乙酯充分洗滌、抽干后得到白色疏松固體。

3.2 托品酮的制備[6]

(1) 在4.86g 2,5-二甲氧基四氫呋喃的20mL水溶液中加入0.6mL濃鹽酸，于70～75℃加熱30分鐘，所得溶液冷至室溫備用。

(2) 在100mL三口瓶中加入11.7g乙酸鈉、30mL去離子水、3.75g 33%甲胺水溶液、5.70g丙酮二羧酸，冰水浴冷至10℃, 調(diào)pH至5.1，慢慢滴加前述備用的丁二醛溶液。撤去冰水浴，約10分鐘升溫到40℃并恒溫反應(yīng)1小時(shí)。冷卻至20℃，加入6mol·L-1NaOH溶液至反應(yīng)液的pH約為10，加入9.2g NaCl。用CH2Cl2萃取反應(yīng)液，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，除去干燥劑，旋蒸除去溶劑。

(3) 殘余物以堿性氧化鋁柱層析純化，石油醚-乙酸乙酯梯度洗脫。薄板檢測收集洗脫液，旋蒸除去溶劑，冷凍得近白色或淡黃色托品酮結(jié)晶。1H NMR(CDCl3):δ1.62(m,2H),2.05～2.29(m,4H),2.50(s,3H),2.66(m,2H),3.43～3.47(m,2H)。13C NMR(CDCl3):δ27.67,38.27,47.50,60.67,209.67。

3.3 托品醇的制備

將2.4g托品酮溶于25mL乙醇中，攪拌下加入1.9g NaBH4，室溫(或40～60℃)下反應(yīng)至還原完全。加入適量水，旋蒸除去乙醇。用CH2Cl2萃取水相，無水Na2SO4干燥萃取液，除去干燥劑，旋蒸除去溶劑。殘余物以堿性氧化鋁柱層析純化，乙酸乙酯洗脫，薄板檢測收集洗脫液，旋干后冷凍得近白色或微黃色托品醇晶體。

3.4 卓柯卡因的制備

4 注意事項(xiàng)

(1) 1,3-丙酮二羧酸制備中釋放大量一氧化碳，反應(yīng)必須在通風(fēng)櫥中進(jìn)行。

(2) 1,3-丙酮二羧酸在室溫下很容易分解，應(yīng)密封低溫保存。

(3) 托品酮、托品醇在空氣中室溫下均易變質(zhì)，宜密封低溫保存。

(4) 托品酮合成反應(yīng)中pH的精密控制十分重要，反應(yīng)最好用pH計(jì)監(jiān)控，精密pH試紙亦可用但效果稍差。

5 分析討論

(1) 托品酮及托品醇中的雜質(zhì)對后續(xù)反應(yīng)的影響：合成得到的粗品顏色較深，薄板檢測僅含少量其他雜質(zhì)，柱層析純化對產(chǎn)率影響較為明顯，但學(xué)生實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明柱層析純化是必要的。① 層析純化所得產(chǎn)物經(jīng)冷凍后均可結(jié)晶，未經(jīng)層析純化則否。② 直接用未經(jīng)層析純化產(chǎn)物進(jìn)行后續(xù)反應(yīng)，產(chǎn)物不易純化且收率明顯降低。

(2) 柱層析純化條件的選擇：托品酮、托品醇分子中存在氨基，不適合進(jìn)行硅膠柱層析分離純化，而以堿性氧化鋁柱層析可以得到較好結(jié)果；托品醇洗脫過程較長，但增大洗脫劑極性會(huì)明顯影響純度。同樣由于胺基的影響，硅膠柱層析純化卓柯卡因時(shí)洗脫劑中需加入適量三乙胺。

(3) 托品醇、偽托品醇的分離：二者采用柱層析分離較為困難，繼續(xù)反應(yīng)生成苯甲酸酯后較易分離。作為中間產(chǎn)物，本實(shí)驗(yàn)可以只純化得到二者的混合物。

6 思考題

(1) 查閱文獻(xiàn)了解托品酮合成進(jìn)展，并與本實(shí)驗(yàn)建議的合成方法進(jìn)行比較。

(2) 比較檸檬酸脫水生成烏頭酸與本實(shí)驗(yàn)中由檸檬酸生成1,3-丙酮二羧酸兩個(gè)反應(yīng)的差異。

(3) 查閱有關(guān)托品酮還原反應(yīng)的文獻(xiàn)，分析以不同比例選擇性生成α、β型產(chǎn)物的原因。

(4) 寫出Robinson-Schopf環(huán)合反應(yīng)的機(jī)理。

(5) 本實(shí)驗(yàn)制備1,3-丙酮二羧酸使用了20%發(fā)煙硫酸，如使用50%發(fā)煙硫酸是否可行?請查閱有關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。

感謝自2007年本實(shí)驗(yàn)開設(shè)以來參加實(shí)驗(yàn)教學(xué)的梁勇、葉思宇、張慧君、李茜、馬子玥、余達(dá)剛、張?jiān)剖?、周焱、郭子豪、李亦舟、王恒等研究生助教?5～09級選課同學(xué)的參與合作。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] Willstatter R.JustusLiebigsAnnalenderChemie,1903,326:23

[2] Robinson R.JChemSoc,1917,762

[3] Schopf C.AngewChem,1937,50:779

[4] Koichi M,Hirofumi O.ChemCommun,2002,38(22):2626

[5] Nicolaou K C,Montagnon T,Baran P S,etal.JAmChemSoc,2002,124:2245

[6] Burks J E,Espinosa L,LaBell E S,etal.OrgProcessResDev,1997(1):198

[7] O′Neil M J,Smith A,Heckelman P E,etal.The Merck Index.13rd ed.Whitehouse Station,NJ:MERCK & CO,INC,2001

[8] Adams R,Gilman H.Acetonedicarboxylic Acid∥Organic Syntheses.Coll.1941(1):10

[9] Maksay G,Nemes P,Bro T.JMedChem,2004,47:6384