合成角鯊烯的新方法

曾慶宇 張劍平 李小軍 王旭明 石煉剛

（新和成上虞生物化工有限公司，浙江 上虞 312369）

醫(yī)藥化工

合成角鯊烯的新方法

曾慶宇 張劍平 李小軍 王旭明 石煉剛

（新和成上虞生物化工有限公司，浙江 上虞 312369）

對角鯊烯的合成方法作出重要改進，新的合成路線包括以1，4-二氯丁烷為起始原料，經(jīng)Arbuzov反應、wittig-horner反應合成角鯊烯。反應選擇性好，副產(chǎn)物少，工藝較簡單，操作方便。

角鯊烯；Arbuzov反應；wittig-horner反應

角鯊烯的化學名稱為：2，6，10，15，19，23-六甲基-2，6，10，14，18，22-二十四碳六烯[1]，為長鏈三萜類化合物，無色或微黃色油狀液體，具有令人愉快的氣味，吸氧變粘成亞麻油狀，溶于乙醚、石油醚、丙酮和四氯化碳，微溶于乙醇和冰醋酸，不溶于水。

角鯊烯是一種脂質(zhì)不皂化物，具有提高體內(nèi)超氧化物岐化酶（SOD）活性、增強機體免疫能力、抗衰老、抗腫瘤等多種生理功能，在營養(yǎng)學上具有很重要的保健作用。

1906年首次從霞鯊肝油中發(fā)現(xiàn)角鯊烯，此后深海鯊魚一直成為角鯊烯的主要來源，隨著角鯊烯用途越來越廣泛，僅僅依靠從鯊魚中提取角鯊烯已經(jīng)不能滿足人們的需要，所以，找到一條合理的角鯊烯合成路線具有很迫切的現(xiàn)實意義[2-3]。

自從1931年Karrer和Helfenstein首先化學合成出角鯊烯，同時也證實其化學結構的正確性以來，出現(xiàn)了許多合成角鯊烯的工藝途徑，有代表性的有：

（1）1970年，Johson和Werthemann[4-6]等人利用業(yè)已工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)的2,5-二甲氧四氫呋喃，在60℃的1 mol/L磷酸溶液中，水解2.5 h制得的丁二醛為原料，經(jīng)兩次Claisen重排以及隨后的Wittig反應，得到角鯊烯，合成路線如下：

可以看出，上述合成路線中使用了有機鋰化合物，致使成本急劇上升，且路線過長，要求極低溫度操作，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

（2）1980年，Scott[7]等人從香葉基丙酮開始，經(jīng)下列途徑合成出角鯊烯，合成路線如下：

同樣，該路線所用的乙炔鈉對反應要求苛刻，偶聯(lián)反應時，有發(fā)生聚合反應爆炸的危險，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

上述路線不是步驟繁瑣，就是得到的產(chǎn)物難以提純，或者要求極低溫度條件，難以實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。針對上述路線存在的問題，以及從Scott等的工作得到啟發(fā)，筆者提出一條簡便的合成路線：以二氯丁烷為起始原料，先與亞磷酸三乙酯通過Arbuzov反應[8]得到膦酸酯中間體，然后在堿作用下得到葉立德，再與公司自產(chǎn)的香葉基丙酮通過Wittig-horner縮合得到角鯊烯。通過小試驗證了該路線的可行性，為進一步改進合成方法，優(yōu)化合成工藝并最終實現(xiàn)大生產(chǎn)提供了借鑒。

1 試驗部分

1.1 實驗試劑與儀器

香葉基丙酮（新和成公司），乙醇、二氯丁烷、亞磷酸三乙酯、甲醇鈉、氫氧化鈉、甲醇鉀、氨基鈉、碳酸鉀、氯化鈉、無水硫酸鎂為分析純，分析儀器為福立9790型氣相色譜儀；色譜柱為SE-30。

1.2 雙膦酸酯的制備

將127 g（1 mol）二氯丁烷滴入到382 g(2.3 mol)亞磷酸三乙酯中，加熱至140℃~150℃，滴畢，升溫至180℃~200℃，保溫反應4~8 h，反應結束后直接在反應體系中將未反應的亞磷酸三乙酯和反應生成的氯乙烷通過真空蒸餾移除，避免上述物質(zhì)對后續(xù)反應產(chǎn)生不利影響，得到的粗油320 g，氣相含量93%，直接用于下步反應。

1.3 角鯊烯的制備

將甲醇鈉固體6.5 g（0.12 mol）溶解在200 mL乙醇中，緩慢加入上述粗油34 g（0.1 mol），冷卻至0℃~10℃，滴加香葉基丙酮46.56 g（0.24 mol），劇烈攪拌，保持溫度在20℃~30℃，固體投加完畢后繼續(xù)在50℃保溫反應3.0 h，然后將冰水滴入反應容器中，分去水層，有機層經(jīng)水洗、鹽水洗、無水硫酸鎂干燥、濃縮得粗品，精餾得成品角鯊烯23 g。

2 結果與討論

由于亞磷酸三乙酯本身是液體，在反應中它可以起到溶劑的作用，故在雙膦酸酯的制備中我們將其過量投加，又因為它的沸點是156℃，我們選用140℃~150℃反應，回流平穩(wěn)，產(chǎn)生的氯乙烷氣體不至于造成沖料。后期將反應溫度提高到180℃~200℃，可以將剩余的少量原料反應完全。由于反應中沒有加入其它的原料，后處理我們直接減壓蒸餾，將過量的亞磷酸三乙酯和一些其它的低沸點雜質(zhì)除去。由于該雙膦酸酯本身的沸點較高，因此我們將得到的粗油未經(jīng)精餾而直接用于下一步反應，避免了操作上的麻煩。

Wittig-horner反應中，除了反應底物本身的結構因素，堿的種類對最終收率的影響是非常明顯的，常用于Wittig-horner反應的堿有甲醇鈉、氫氧化鈉、甲醇鉀、氨基鈉、碳酸鉀。其中氨基鈉價格較貴，對無水無氧操作要求比較嚴格，甲醇鉀與甲醇鈉效果相近但價格上甲醇鈉更有優(yōu)勢。因此，我們通過比較后，最終確定甲醇鈉作為形成膦酸酯負離子的堿。因底物結構的特點，該膦酸酯負離子的形成比較困難，當使用甲醇鈉作為堿進行反應時，應適當提高反應溫度，才可以使反應順利進行。但溫度過高將導致分解，副產(chǎn)物增加，產(chǎn)率下降。因此，我們使用固體甲醇鈉，盡量提高甲醇鈉在體系中的濃度，而且，我們將甲醇鈉事先溶解在乙醇中，滴加雙膦酸酯，最后再加入香葉基丙酮，也是為了使得雙膦酸酯在最有利的情況下生成膦酸酯負離子，待滴加完香葉基丙酮后，隨著溫度的自然升高，我們將體系保持在一個稍高的溫度反應，結果表明，當溫度在20℃~30℃，固體投加完畢后繼續(xù)在50℃保溫時，反應比較完全，產(chǎn)率也比較高。

表1 堿的種類對最終收率的影響

3 結論

利用Wittig-horner反應合成角鯊烯有一定優(yōu)勢，原輔料容易得到，反應條件溫和，操作簡便，產(chǎn)品純度好，收率尚可，是一條值得深入研究的有工業(yè)化前景的路線。

[1]趙振東，孫震.生物活性物質(zhì)角鯊烯的資源及其應用研究進展[J].林產(chǎn)化學與工業(yè),2004,24(3):107-112.

[2]趙振東，孫震.角鯊烯化學及生物合成研究現(xiàn)狀[J].林產(chǎn)化學與工業(yè),2003,23(4):95-98.

[3]趙振東.松節(jié)油合成生物活性角鯊烯反應路線的研究[J].林產(chǎn)化學與工業(yè),2004,24(增):20-24.

[4]Johnson W S,Werthemann L,Bartlett W R,et al.A simple stereoselective version ofthe Claisen rearrangementleading to transtrisubstituted olefinic bonds[J].J Am Chem Soc,1970,92(3):741-743.

[5]Werthemann L,Johnson W S.Application of the chloro ketal Claisen rearrangement to the total synthesis of squalene [J].Proc Nat Acad Sci US,1970,67(3):1465-1467.

[6]Werthemann L,Johnson W S.Application of the chloro ketal Claisen reaction to the total synthesis of squalene.Experimental details [J].Proc Nat Acad Sci U S,1970,67(4):1810-1813.

[7]Scott J W,Valentine D J.Facile catalytic syntheses of squalene[J].Org Prep Proced Int,1980,12(1-2):7-11.

[8]Harvey,G R Sombre.E R De,Topics in Phosphorus Chemistry.Vol,1.Interscience[M],New York,1964.

New Synthesis Method for Squalene

ZENG Qing-yu,ZHANG Jiang-Ping,LI Xiao-Jun,WANG Xu-Ming,SHI Lian-Gang
(Shangyu NHU Bio-Chem Co.,Ltd.,Shangyu,Zhejiang,312369,China)

The new synthesis method for Squalene was discussed.Using 1,4-dichloro-butane as the starting material,via Arbuzov reaction,Witting-horner reaction,Squalene was obtained.The new method has advantages such as high reaction selectivity,less by-product,simple process and easy control.

Squalene;Arbuzov reaction;Witting-horner reaction

1006-4184（2012）07-0022-03

2012-04-05

曾慶宇（1979-），男，江西吉安人，工程師，從事化學工藝研究工作。