老年惡性血液病患者化療后急性心力衰竭的危險因素

曲 雙 廖麗昇 魏天南 林 蕓 陳碧云 陳為民

(福建醫(yī)科大學(xué)省立臨床醫(yī)學(xué)院 福建省立醫(yī)院血液科，福建 福州 350001)

惡性血液病患者急性心力衰竭的發(fā)生是化療后嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，死亡率較高，處理不當(dāng)可直接導(dǎo)致治療相關(guān)死亡率的提高，影響多藥聯(lián)合化療及大劑量化療的實(shí)施。我們通過回顧性分析178例接受化療的惡性血液病患者的臨床資料，探討影響化療后并發(fā)急性心力衰竭的危險因素，以助盡早施行相關(guān)的干預(yù)性治療。

1 資料與方法

1.1 患者的選擇及一般資料 納入標(biāo)準(zhǔn):在2004年7月至2011年12月期間在本院收治的確診為惡性血液病的患者，年齡≥60歲，化療前接受常規(guī)肝腎功能、BNP、心肌酶學(xué)、ECG等檢查，排除重要臟器功能障礙及重度感染等化療禁忌并接受化療的患者。根據(jù)化療后3 w內(nèi)是否發(fā)生急性心力衰竭將上述患者分為急性心力衰竭組和心功能正常組，急性心力衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照:急性心力衰竭診斷和治療指南〔1〕。排除標(biāo)準(zhǔn):由于惡性腫瘤局部壓迫侵犯心血管或發(fā)生心力衰竭3 w內(nèi)曾同時接受放療等其他可能影響心功能的治療。臨床資料:共有178例患者進(jìn)入該研究。其中男性102例，女性76例，中位年齡69(60～82)歲?；A(chǔ)病為急性淋巴細(xì)胞白血病9例，急性髓細(xì)胞白血病23例，多發(fā)性骨髓瘤26例，骨髓增生異常綜合征18例，淋巴瘤66例，其他惡性血液病36例?；颊呔邮軉嗡幓驕p低劑量多藥聯(lián)合化療或標(biāo)準(zhǔn)/大劑量化療。

1.2 影響患者左心功能衰竭的相關(guān)因素 本研究對入選患者的性別、呼吸衰竭、腎功能不全、心臟病史、粒細(xì)胞缺乏、血紅蛋白值、化療后平均液體平衡量、膿毒血癥/感染性休克、化療總療程、末次化療劑量等指標(biāo)進(jìn)行了回顧性分析，其中，化療后平均液體平衡量在心力衰竭組取發(fā)生心力衰竭前的3 d內(nèi)平均液體平衡量，在心功能正常組取化療后1 w內(nèi)的日平均液體平衡量，“+”代表正平衡;血紅蛋白水平在心力衰竭組取發(fā)生心力衰竭3 d內(nèi)平均水平，在心功能正常組取化療后8～10 d內(nèi)的平均水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。先對計(jì)量資料以±s表示，組間比較使用Students t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)，將單因素分析中P＜0.05的變量納入Logistic多因素回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 急性心力衰竭發(fā)生情況 共有178例患者進(jìn)入本項(xiàng)研究，急性心力衰竭組29例，非急性心力衰竭組149例，急性心力衰竭的總發(fā)生率為16.29%，其中13例發(fā)生在化療后第1周，16例發(fā)生在化療后第2周，平均發(fā)生時間為化療后第8天。

2.2 急性心力衰竭發(fā)生的單因素分析 單因素分析顯示，粒細(xì)胞缺乏、心臟病史、血紅蛋白值、化療后平均液體平衡量及膿毒血癥/感染性休克在急性心力衰竭組和非急性急性心力衰竭組兩組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。性別、呼吸衰竭、腎功能不全在兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

表1 急性心力衰竭發(fā)生的單因素分析(n)

2.3 急性心力衰竭發(fā)生相關(guān)因素的Logistic回歸分析 粒細(xì)胞缺乏、心臟病史、血紅蛋白值、化療后平均液體平衡量及膿毒血癥/感染性休克納入Logistic多因素回歸分析后發(fā)現(xiàn):血紅蛋白值、化療后平均液體平衡量、膿毒血癥/感染性休克等3項(xiàng)因素是引起急性心力衰竭的獨(dú)立危險因素(P＜0.05，表2);而患者粒細(xì)胞缺乏、心臟病史在兩組之間的差異經(jīng)統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)不具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

表2 急性心力衰竭發(fā)生相關(guān)因素的Logistic回歸分析

3 討論

近幾年，由于化療、放療、細(xì)胞靶向和分子靶向治療取得了長足的進(jìn)步，惡性血液病患者的疾病緩解率和長期存活率均有了顯著的提高。但是，老年患者臟器功能的下降及不良細(xì)胞、分子遺傳學(xué)異常，導(dǎo)致對化療的耐受性及敏感性降低，治療相關(guān)并發(fā)癥如急性心力衰竭的發(fā)生，直接影響到臨床療效、疾病預(yù)后的提高，對臨床治療策略的選擇提出巨大的挑戰(zhàn)〔2，3〕。

本文回顧性分析發(fā)現(xiàn)，膿毒血癥/感染性休克是化療后急性心力衰竭獨(dú)立的預(yù)后因素。膿毒血癥是重度感染引起的全身炎性反應(yīng)綜合征，可發(fā)展為感染性休克、多臟器衰竭，最常見的并發(fā)癥之一就是急性心力衰竭，臨床死亡率高，其中腫瘤患者發(fā)生膿毒癥的危險性是非腫瘤患者的9.77倍〔4〕。研究表明，在感染誘發(fā)的全身的炎性反應(yīng)過程中，除病原菌釋放外毒素或內(nèi)毒素造成血管擴(kuò)張引起心臟后負(fù)荷下降和毒素對心肌細(xì)胞的直接損害外，過量生成的細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子(TNF)、白介素1、NO以及活性氧等能抑制線粒體呼吸鏈反應(yīng)，引起心臟功能失調(diào)，收縮功能下降，即泵衰竭〔5，6〕。另外，近來，有學(xué)者還發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮系統(tǒng)激活、組織因子釋放、促凝血因子抑制物活性和功能降低，同時纖維蛋白溶解活性降低，可導(dǎo)致微循環(huán)障礙，器官灌注不足，加重心肌細(xì)胞缺血〔7〕。由于化療后患者處于骨髓抑制期，免疫功能缺陷，局部感染短時間內(nèi)易播散進(jìn)展導(dǎo)致病情急劇惡化。因此，盡早在化療后骨髓抑制繼發(fā)感染早期聯(lián)合應(yīng)用廣譜抗生素經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療，輔以GCSF升白、提高免疫功能、糾正血流動力學(xué)紊亂等，能夠阻止感染誘發(fā)的瀑布式炎性反應(yīng)，降低心力衰竭的發(fā)生。

化療藥物引起的心肌毒性根據(jù)心臟相關(guān)事件發(fā)生時間的不同分為急性、亞急性和慢性。心肌毒性與患者單次化療總劑量和多次化療累加劑量均有關(guān)〔8，9〕。近年來很多學(xué)者對干細(xì)胞移植及常規(guī)化療等對惡性血液病患者心肌毒性進(jìn)行了系列研究。Chung等〔10〕通過監(jiān)測造血干細(xì)胞移植患者術(shù)后心功能，發(fā)現(xiàn)術(shù)前心功能正常32名患者31%在移植后平均8 d出現(xiàn)不同程度的左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)下降等亞急性心臟毒性。2例出現(xiàn)急性肺水腫，其中1例死亡。Chow等〔11〕對1 491例干細(xì)胞移植術(shù)后2年的患者隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，心肌梗死、心律失常等心血管疾病的發(fā)生率較對照組明顯增高。Amigoni等〔12〕對62例曾接受蒽環(huán)類藥物治療(累積劑量228.2±42.3 mg/m2)的ALL患者進(jìn)行心功能評估，結(jié)果顯示治療結(jié)束平均12年后出現(xiàn)不同程度的心肌毒性，表現(xiàn)為左心室容積下降及室間隔及后壁變薄，上述容易引起心臟儲備功能下降、增加擴(kuò)張性心肌病的發(fā)生。但本文資料的分析結(jié)果顯示末次化療劑量和總化療療程對急性心衰的發(fā)生無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析與化療前體能等評估，選擇脂質(zhì)體阿霉素、限制累積劑量、避免大劑量多療程化療有關(guān)。

對化療藥物的心肌毒性早期診斷及干預(yù)有助于降低臨床化療相關(guān)心臟不良事件發(fā)生。有學(xué)者研究顯示應(yīng)變率顯像技術(shù)可作為一種新的成像技術(shù)，能夠定量分析局部心肌的變形，直接反映心肌的局部功能，相對的不受呼吸和心臟整體運(yùn)動以及周圍心肌牽拉效應(yīng)的影響。Baur等〔13〕建議利用該技術(shù)對時間和空間的分辨率高的優(yōu)勢，聯(lián)合B型利鈉肽和肌鈣蛋白有助于更早期發(fā)現(xiàn)心臟功能的損傷，盡早對化療引起的心肌毒性干預(yù)。Cardinale等〔14〕建議接受大劑量化療的患者同時進(jìn)行血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑治療，該藥物可以明顯降低心臟后負(fù)荷、收縮期室壁張力，提高心臟輸出量，還兼有抗氧化、清除自由基等作用，能預(yù)防化療藥物的心臟毒性，影響心臟不良事件的發(fā)生結(jié)果。

另外，貧血經(jīng)研究顯示是心力衰竭患者獨(dú)立的危險因素和治療靶點(diǎn)，這與本組資料分析結(jié)果相符〔15〕?；熀笥捎诒静』蚬撬枰种埔鸬呢氀?xì)胞攜氧能力降低，心臟可以通過提高心率和每搏射血量增加心臟總輸出量，維持組織氧輸送，但同時心肌或組織低氧血癥導(dǎo)致交感神經(jīng)興奮，神經(jīng)內(nèi)分泌激活，細(xì)胞因子釋放，誘發(fā)并加重心衰進(jìn)程?；熐昂蠹盎熯^程中應(yīng)積極糾正貧血，同時協(xié)調(diào)出入液體平衡量，避免補(bǔ)液輸血的同時加重心臟容量負(fù)荷，使心功能惡化。

總之，為降低化療后急性心力衰竭的發(fā)生，真正發(fā)揮聯(lián)合多藥或大劑量化療的優(yōu)勢，及早發(fā)現(xiàn)危險因素并及時進(jìn)行相關(guān)的干預(yù)性治療是非常必要的。

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