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    艾塞那肽治療2型糖尿病對患者血脂影響的系統(tǒng)評價

    2012-09-18 12:43:00蔡玉立文重遠黃兵
    醫(yī)學研究雜志 2012年10期
    關鍵詞:艾塞那安慰劑異質性

    蔡玉 立文重 遠黃兵

    艾塞那肽治療2型糖尿病對患者血脂影響的系統(tǒng)評價

    蔡玉 立文重 遠黃兵

    目的全面評價艾塞那肽在治療2型糖尿病患者時對患者血脂的影響情況,為指導臨床用藥提供可靠證據(jù)。方法計算機檢索PubMed、EMBASE、Cochrane圖書館(2006~2011)和維普、萬方和中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(2006~2011)中關于艾塞那肽治療2型糖尿病的隨機對照實驗(RCTs),對納入的文獻進行質量評價,并利用RevMan5.0軟件對符合質量標準的RCTs進行meta分析。結果經搜索共納入4篇RCTs,Meta分析結果顯示:與安慰劑相比,5μg和10μg的艾塞那肽均能顯著降低2型糖尿病患者血清總膽固醇(TC)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的水平;5μg和10μg艾塞那肽均有降低血清高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)的趨勢,10μg劑量組達到統(tǒng)計學差異(P=0.001);10μg艾塞那肽對血清甘油三酯(TG)水平的影響無統(tǒng)計學差異(P=0.5)。結論本系統(tǒng)評價結果顯示,艾塞那肽在治療2型糖尿病患者時,主要降低血清TC和LDL-C水平,對血清HDLC和TG無明顯改善作用,而且高劑量(10μg)的艾塞那肽會引起血清HDL-C下降的不良影響。

    艾塞那肽糖尿病血脂系統(tǒng)評價Meta分析

    資料和方法

    1.檢索策略:(1)資料來源:本系統(tǒng)評價檢索了中文/英文公開發(fā)表的隨機對照實驗(RCT)。計算機檢索Pubmed(2006~2011)、EMBASE(2006~2011)、Cochrane圖書館(2006~2011)、維普(2006~2011)、萬方(2006~2011)和中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(2006~2011),語種為英語和漢語。(2)檢索式:中文數(shù)據(jù)庫以“艾塞那肽,百泌達,2型糖尿病”為中文檢索詞。英文數(shù)據(jù)庫以“exebatide,exendin-4,byetta,Ex4 Peptide,type 2 diabetes mellitus”為英文檢索詞檢索。

    2.文獻納入和排除標準:(1)研究設計:全世界發(fā)表的所有關于艾塞那肽與安慰劑治療2型糖尿病并涉及到對血脂影響的隨機對照實驗(RCT),無論是多中心或單中心及是否采用盲法。(2)納入對象類型:納入2型糖尿病成年患者,診斷標準符合WHO的標準,之前口服二甲雙胍等口服降糖藥不能有效的控制血糖。排除標準包括妊娠,患有嚴重的心臟疾病或肝腎功能損害。(3)干預措施:試驗組采用艾塞那肽(5μg,10μg),對照組采用安慰劑,療程不限。

    3.結局指標:主要結局指標包括:①血清總膽固醇(TC);②血清高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C);③血清低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C);④血清甘油三酯(TG)。

    4.文獻篩選及質量評價:先閱讀檢索得到的文獻標題及摘要,初步篩選并納入相關研究。進一步閱讀初篩納入試驗的全文,明確試驗設計的細節(jié),評價是否最終納入。納入研究的方法學質量評價參考cochrane handbook for systematic reviews of intervention質量評價標準對每篇RCT的質量進行評價:①隨機方法是否正確;②是否做到分配隱藏;③是否采用盲法;④對退出或失訪的報道,包括失訪人數(shù)和原因;⑤是否采用意向治療分析;⑥基線可比性。完全滿足上述標準,發(fā)生各種偏倚的可能最小,為A級;部分滿足上述治療標準,發(fā)生偏倚的可能性為中度,為B級;完全不滿足上述治療標準,發(fā)生偏倚的可能性為高度,為C級。

    5.資料提取:閱讀全文后進行資料提取,內容包括實驗設計、研究對象的基線情況、干預措施的具體方法、試驗終點指標。

    6.資料分析:采用RevMan 5.0軟件對資料進行Meta分析。首先通過卡方檢驗確定研究間是否存在異質性,若P>0.10時,可以認為多個同類研究具有同質性,可選用固定效應模型(fixed effect model)進行Meta分析;如果P≤0.10,多個研究不具有同質性,首先應進行異質性分析和處理,若仍無法消除異質性的資料,可選擇隨機效應模型(random effect model)。本研究資料屬于連續(xù)性資料,采用加權均數(shù)差值(WMD)分析,所有分析均計算均差(mean difference,MD)和95%可信區(qū)間(95%CI)。

    結果

    1.納入研究的一般情況:檢索各數(shù)據(jù)庫,初檢出相關文獻207篇,其中中文23篇,英文184篇。經閱讀文題、摘要和全文后,按照納入標準進一步篩選,最終納入4篇RCTs,均為英文文獻。納入RCTs的基本信息詳見表1[5~8]。

    表1 納入RCTs的基本信息

    2.納入試驗的質量評價:根據(jù)cochrane handbook for systematic reviews of intervention質量評價標準對每篇RCT的質量進行評價并分級。納入的4篇RCTs均為B級,具體評價指標和結果見表2。

    表2 納入研究的質量評價

    3.艾塞那肽與安慰劑(結局指標):(1)血清總膽固醇:分別有2篇、3篇納入的研究評價了5μg、10μg艾塞那肽對血清TC的影響。異質性檢驗P均<0.001,說明研究間不同質,選擇隨機效應模型。Meta分析結果顯示:與安慰劑相比,5μg、10μg艾塞那肽均顯著降低了血清TC含量(5μg:MD=-7.26,95% CI:-14.51~-0.01,P=0.05;10μg:MD=-8.65,95%CI:-11.24~-6.05,P<0.001)(圖1)。(2)血清高密度脂蛋白膽固醇:分別有3篇、4篇納入的研究評價了5μg、10μg艾塞那肽對血清HDL-C的影響。異質性檢驗P均<0.001,說明研究間不同質,選擇隨機效應模型。Meta分析結果顯示:與安慰劑相比,5μg艾塞那肽對血清HDL-C水平的影響沒有達到顯著性(5μg:MD=-2.49,95%CI:-6.82~1.83,P=0.26);10μg艾塞那肽顯著降低了HDL-C的水平(10μg:MD=-2.12,95%CI:-3.38~-0.86,P=0.001)(圖2)。(3)血清低密度脂蛋白膽固醇:分別有2篇、3篇納入的研究評價了5μg、10μg艾塞那肽對血清LDL-C的影響。異質性檢驗P均<0.001,說明研究間不同質,選擇隨機效應模型。Meta分析結果顯示:與安慰劑相比,5μg、10μg艾塞那肽均顯著降低了血清LDL-C水平(5μg:MD=-4.18,95%CI:-5.92~-2.43,P<0.001;10μg:MD=-4.09,95%CI:-7.87~-0.31,P=0.03)(圖3)。(4)血清甘油三酯:僅有1篇研究等評價了5μg艾塞那肽對血清TG的影響,結果顯示5μg艾塞那肽顯著降低血清TG水平(P<0.05)[6];有2篇研究評價了10μg艾塞那肽對血清TG水平的影響,異質性分析P<0.001,說明研究間不同質,選擇隨機效應模型;Meta分析結果顯示:與安慰劑相比,10μg艾塞那肽對血清TG水平的影響無統(tǒng)計學差異(10μg:MD=-14.89,95%CI:-58.16~28.37,P=0.50)(圖4)。

    4.發(fā)表偏倚分析:因為本研究納入研究較少,無法用漏斗圖或是去安全系數(shù)分析發(fā)表偏倚。

    討論

    1.納入研究特點分析:本研究納入的文獻全部是英文文獻。從文獻質量評價的結果來看,納入的研究均為RCT,質量等級均為B級,主要是因為分配隱藏不清楚,退出/失訪率>10%。因艾塞那肽是近幾年開發(fā)的降糖藥物,最佳劑量范圍尚處于研究中,故大多數(shù)研究采用了5μg和10μg兩個治療組,本文即系統(tǒng)評價了與安慰劑組相比,兩種不同劑量的艾塞那肽對糖尿病患者血脂的影響。其中有1篇持續(xù)26周的研究,艾塞那肽治療組以5μg劑量治療4周,然后以10μg劑量維持治療剩余療程,本文將此研究數(shù)據(jù)歸為10μg艾塞那肽治療組[7]。從研究人群來看,2個研究為北美白種人,2個研究主要為日本人,人種差異可能對研究結果產生一定的影響[5~8]。

    2.結局指標分析:雖然各個研究間均無臨床異質性(表2),但本次Meta分析選擇的4個結局指標的各研究間均有統(tǒng)計學異質性(P≤0.01),故用隨機效應模型分析。從Meta分析的結果可以看出,與安慰劑相比,5μg和10μg的艾塞那肽均能顯著降低2型糖尿病患者血清總膽固醇和低密度脂蛋白的水平; 5μg和10μg艾塞那肽均有降低高密度脂蛋白的趨勢,其中10μg劑量組達到統(tǒng)計學意義(P=0.001); 10μg艾塞那肽對血清TG的影響無統(tǒng)計學差異(P= 0.50)??偟膩碚f,艾塞那肽在治療2型糖尿病患者時,主要降低血清TC和LDL-C水平,對血清HDL-C和TG無明顯改善作用,而且高劑量(10μg)的艾塞那肽會引起HDL-C下降的不良影響。艾塞那肽治療2型糖尿病的有效性和安全性已被廣泛證實[2~4]。2型糖尿病患者多半合并有血脂異常、血壓升高、腹型肥胖等代謝危險因素,常稱為代謝綜合征(MS),與心血管疾病的發(fā)生以及死亡風險升高密切相關[9]。多個研究發(fā)現(xiàn)艾塞那肽在治療2型糖尿病時有可能改善患者血脂、血壓和肥胖,但缺乏多中心、臨床隨機對照試驗證實。本文回顧近5年來艾塞那肽與安慰劑對照治療2型糖尿病的隨機對照試驗,系統(tǒng)評價艾塞那肽對患者血脂的影響,Meta分析結果顯示艾塞那肽在治療2型糖尿病時僅能顯著改善患者血清TC和LDL-C的異常,對HDL-C和TG無明顯改善作用。而2型糖尿病患者血脂譜以血清TG升高和HDL-C降低為主要特征,因此,艾塞那肽在治療2型糖尿病時對患者血脂異常的改善作用有限。

    3.本研究的局限性以及對未來研究的啟示:艾塞那肽治療2型糖尿病的RCTs中有血脂數(shù)據(jù)的研究太少,本文僅納入4篇RCTs,研究數(shù)目偏少,分析得到的結果需要謹慎對待;北美和日本地區(qū)研究數(shù)據(jù)差異較大,這可能是導致最后資料統(tǒng)計學異質性的主要原因。

    在未來,艾塞那肽治療2型糖尿病患者的RCTs應同時關注對患者血脂的影響,一旦有新的隨機對照試驗結束應及時更新本文評價得出新的結論。

    1Yang W,Lu J,Weng J,et al.Prevalence of diabetes among men and women in China[J].N Engl J Med,2010,362(12):1090-1101

    2Buse JB,Henry RR,Han J,et al.Effects of exenatide(exendin-4)on glycemic control over 30 weeks in sulfonylurea-treated patients with type 2 diabetes[J].Diabetes Care,2004,27(11):2628-2635

    3DeFronzo RA,Ratner RE,Han J,et al.Effects of exenatide(exendin-4)on glycemic control and weight over 30 weeks in metformintreated patients with type 2 diabetes[J].Diabetes Care,2005,28(5): 1092-1100

    4Gao Y,Yoon KH,Chuang LM,et al.Efficacy and safety of exenatide in patients of Asian descent with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin or metformin and a sulphonylurea[J].Diabetes Res Clin Pract,2009,83(1):69-76

    5Moretto TJ,Milton DR,Ridqe TD,et al.Efficacy and tolerability of exenatide monotherapy over 24 weeks in antidiabetic drug-naive patients with type 2 diabetes:A randomized,double-blind,placebocontrolled,parallel-group study[J].Clin Ther,2008,30(8):1448-1460

    6Kadowaki T,Namba M,Yamamure A,et al.Exenatide exhibits dosedependent effects on glycemic control over 12 weeks in Japanese patients with suboptimally controlled type 2 diabetes[J].Endocr J, 2009,56(3):415-424

    7Liutkus J,Rosas Guzman J,Norwood P,et al.A placebo-controlled trial of exenatide twice-daily added to thiazolidinediones alone or in combination with metformin[J].Diabetes Obes Metab,2010,12 (12):1058-1065

    8Kadowaki T,Namba M,Imaoka T,et al.Improved glycemic control and reduced bodyweight with exenatide:A double-blind,randomized,phase 3 study in Japanese patients with suboptimally controlled type 2 diabetes over 24 weeks[J].Journal of Diabetes Investigation,2011,2(3):210-217

    9Nisson PM,Engstrom G,Hedblad B.The metabolic syndrome and incidence of cardiovascular disease in non-diabetic subjects-a population-based study comparing three different definitions[J].Diabet Med,2007,24(5):464-472

    (收稿:2011-12-28)

    (修回:2012-01-10)

    Effects of Exenatide on Blood Lipids in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus:A Systematic Review.

    Cai Yuli,Wen Zhongyuan,Huang Bing.Department of Endocrinology,Renmin Hospital of Wuhan University,Hubei 430060,China

    ObjectiveTo investigate the effects of exenatide on blood lipids in the treatment of type 2 diabetes.MethodsThe PubMed,EMBASE,Cochrane library(2006-2011)and VIP,WanFang,CNKI databases(2006-2011)were searched.The qualities of included randomized controlled trails(RCTs)were evaluated and meta-analysis was performed with the RevMan 5.0 software.Results Four studies were included.The results of meta-anaysia demonstrated that 5μg/10μg exenatide was associated with greater decreases in total cholesterol(TC)and low-density lipoprotein cholesterol(LDL-C)compared with placebo.10μg exenatide showed a significant effect of reducing the level of high-density lipoprotein cholesterol(HDL-C)in comparison to placebo(P=0.001)and this trend was also noticed in 5μg exenatide.However,the effect of 10μg exenatide on the level of triglyceride(TG)was not significant compared with placebo(P=0.50).ConclusionThis systematic review suggests that exenatide mainly reduces the level of serum TC and LDL-C in the treatment of type 2 diabetes without significant improvement on serum HDL-C and TG,and high-dose(10μg)of exenatide may lead to harmful effects for decreasing serum HDL-C.

    Exenatide;Diabetes mellitus;Blood lipids;Systematic review;Meta-analysis

    2型糖尿病的患病率在我國逐漸增長,目前我國糖尿病患病人數(shù)已成為世界上糖尿病人口最多的國家[1]。近年來胰高血糖素肽1(GLP-1)成為糖尿病治療研究的熱點,艾塞那肽(exenatide)是首個由美國食品及藥物管理局(FDA)批準用于臨床的GLP-1類似物,并已于2009年8月在中國上市(商品名byetta,百泌達)。已有許多多中心完全隨機試驗證實了艾塞那肽控制2型糖尿病患者血糖的有效性和安全性[2~4]。2型糖尿病患者多半合并有血脂異常,艾塞那肽在治療2型糖尿病時對患者血脂的影響各個研究報道不完全一致,尚無確切定論。本系統(tǒng)評價旨在全面客觀的評價艾塞那肽治療2型糖尿病時對患者血脂影響情況。

    430060武漢大學人民醫(yī)院內分泌科(蔡玉立、文重遠);心內科(黃兵)

    文重遠,教授,主任醫(yī)師,電子信箱:wenzhongyuan@vip.sohu.com

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