應(yīng)用ISO 10993-7:2008確定醫(yī)療器械中環(huán)氧乙烷殘留限量

劉成虎 施燕平 吳平 國家食品藥品監(jiān)督管理局濟(jì)南醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)中心 山東省醫(yī)療器械生物學(xué)評價重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 (濟(jì)南 250101)

應(yīng)用ISO 10993-7:2008確定醫(yī)療器械中環(huán)氧乙烷殘留限量

劉成虎 施燕平 吳平
國家食品藥品監(jiān)督管理局濟(jì)南醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)中心 山東省醫(yī)療器械生物學(xué)評價重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 (濟(jì)南 250101)

醫(yī)療器械的環(huán)氧乙烷（EO）滅菌因其操作簡便、滅菌效果好、對所滅菌器械性能影響較小等優(yōu)點(diǎn)，多年來深受醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)的青睞。同時，滅菌后器械中殘留的EO對人體健康的影響也是人們一直關(guān)注的話題。ISO/TC 194于2008年推出新版ISO 10993-7，用于替代ISO 10993-7:1995。與前版標(biāo)準(zhǔn)相比，新標(biāo)準(zhǔn)在內(nèi)容上進(jìn)行了較大改動，將短期接觸類器械的EO允許限量由20m g修改為4mg，將2-氯乙醇允許限量由12m g修改為9m g；持久接觸器械的ECH平均日劑量由2m g/d改為0.4m g/d，一生最大劑量由50g改為10g。同時豐富了標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容，應(yīng)用可瀝濾物限量方法及風(fēng)險(xiǎn)評價的理念來對器械中殘留EO的安全性進(jìn)行綜合評價等。與ISO 10993-7:1995相比，新版標(biāo)準(zhǔn)的信息量大，可操作性強(qiáng)，更適于指導(dǎo)我們對器械中殘留EO的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評價和控制。

環(huán)氧乙烷 2-氯乙醇 醫(yī)療器械 安全性

環(huán)氧乙烷（EO）滅菌方法，具有操作方便、成本低、滅菌效果好等優(yōu)點(diǎn)，多年來，一直被廣泛應(yīng)用于大批量醫(yī)療器械產(chǎn)品的滅菌。然而，滅菌后器械中殘留的EO會產(chǎn)生許多生物學(xué)效應(yīng)，如刺激、器官損害、人和動物體內(nèi)的致突變性和致癌性以及動物體內(nèi)的生殖毒性等。因此，如何對滅菌后器械中殘留EO的安全性進(jìn)行控制，是人們一直關(guān)注的話題。世界各國或地區(qū)都有關(guān)于醫(yī)療器械中EO殘留量控制的指南或相關(guān)文件。其中，應(yīng)用最廣泛的應(yīng)屬國際標(biāo)準(zhǔn)化組織（ISO）制定的ISO 10993-7:1995（GB/T 16886.7-2001）。目前，在時隔13年以后，ISO/TC194于2008年推出新版ISO 10993-7，用于代替ISO 10993-7:1995。與前版標(biāo)準(zhǔn)相比，ISO 10993-7:2008在內(nèi)容上進(jìn)行了較大的改動，如修改了短期接觸和持久接觸類器械的允許限量，同時又引用了ISO 10993-17（GB/T 16886.17）的部分內(nèi)容等。以下就新版標(biāo)準(zhǔn)的主要內(nèi)容以及筆者對其中部分要求的理解進(jìn)行介紹，以饗讀者。

1.將可瀝濾物限量的確定方法應(yīng)用到醫(yī)療器械EO殘留量評價之中

一般來說，醫(yī)療器械都是由多種不同的成分組成，特別是高分子類產(chǎn)品。因此，在臨床使用過程中，除了材料本身降解成的小分子外，其在加工過程中所使用的添加劑、增塑劑等也有可能被釋放出來并對人體產(chǎn)生危害。所以，我們在對醫(yī)療器械終產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量檢驗(yàn)時，就需要識別產(chǎn)品中可瀝濾物的限量，對其給患者帶來的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分析和評價，最終對產(chǎn)品使用的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行有效控制。

采用EO滅菌的器械，其EO的解析程度受材料對EO的吸附能力、包裝材料的特性、滅菌后通風(fēng)時間以及存儲環(huán)境等多種因素的影響。其中，材料對EO的吸附能力與器械中EO殘留限量的關(guān)系最為密切，當(dāng)我們對器械中EO殘留量進(jìn)行檢測時，更應(yīng)考慮材料對EO的吸附能力。將可瀝濾物限量的確定方法應(yīng)用到EO殘留限量的評價之中，既豐富了ISO10993-7:2008的內(nèi)容，又增強(qiáng)了ISO 10993系列標(biāo)準(zhǔn)之間的聯(lián)系，為我們更加合理地使用該系列標(biāo)準(zhǔn)提供了新的途徑[1]。

2.單件器械EO和ECH允許限量的變化

與ISO 10993-7:1995相比，新版標(biāo)準(zhǔn)中最大的變化內(nèi)容就是修改了短期接觸類器械的EO和ECH的允許限量，即將EO允許限量由20mg修改為4mg，將ECH允許限量由12mg修改為9mg。同時，將持久接觸器械的ECH平均日劑量由2mg/ d改為0.4mg/d，一生最大劑量由50g改為10g。修改前后的EO和ECH允許限量的對比情況以及部分特殊器械EO和ECH允許限量的舉例見表1。

這里需要說明的是，允許限量（AL）是使用醫(yī)療器械時可接受EO的最大量，依據(jù)可耐受攝入量（TI）來計(jì)算，并考慮減少接觸在技術(shù)上和經(jīng)濟(jì)上的可行性，單位是mg/d。AL適用于風(fēng)險(xiǎn)評定和風(fēng)險(xiǎn)管理，同時很容易轉(zhuǎn)換成單個器械的限量。AL是可耐受接觸（TE）和受益因子（BF）的乘積，即AL=TE×BF。其中， TE等于TI、人體體重（mb）和應(yīng)用因子(UTF)的乘積，即TE=TI×mb×UTF。

TI是來源于科學(xué)研究的數(shù)值，一般只適用于風(fēng)險(xiǎn)評定和臨床前研究。TI的確定應(yīng)從健康危害嚴(yán)重程度的觀點(diǎn)出發(fā)，根據(jù)已確定的NOAEL、LOAEL或其他值，同時應(yīng)盡可能使用修正因子的方法來計(jì)算。即 TI等于NOAEL、LOAEL等除以修正因子（M F）。而M F=UF1（不確定因子1，表示個體間差異）×UF2(不確定因子2，表示種屬間差異) ×UF3(不確定因子3，表示實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的質(zhì)量和相關(guān)性)。多數(shù)情況下，M F的值介于10~1000之間。經(jīng)評價，當(dāng)可獲得的NOAEL值為9 mg/kg/d時，UF1和UF2的值分別取30和1，即M F的值為30。同時，在缺少特定患者人群的資料時，人體體重通常定為70kg。

表1 . EO和ECH允許限量的對比和部分特殊器械允許限量的舉例

眾所周知，在經(jīng)EO滅菌的醫(yī)療器械中，EO的殘留是不可避免的，而使用這些器械可明顯提高健康受益，并且這些健康受益又不容易被測量（相對于采用其他滅菌方式的器械而言）。因此，除了在ISO 10993-7:2008的附錄F中單獨(dú)討論的一些特殊器械外，一律將BF的值規(guī)定為1，即AL等于TE。這里，UTF用來表示同時接觸多個器械釋放的EO或伴隨接觸因子（CEF），和表示不持續(xù)使用器械的因子或比例接觸因子（PEF）的乘積，即UTF=CEF×PEF。 在缺少特定資料時，CEF和PEF的缺省值分別為0.2和1.0，這樣，經(jīng)計(jì)算即可得到器械中殘留EO和ECH的AL值。2.1 短期接觸類器械允許限量的計(jì)算

對于短期接觸類器械，其TE = TI×mb×UTF = NOAEL/(UF1×UF2)×m b×CEF×PEF = 0.30mg/kg/d×70kg×0.2×1.0 = 4.2mg/d，在計(jì)算單個器械限量時確定為4mg/d。因此，EO的日平均限量不得超過4mg。同理，對于ECH，經(jīng)評價得到的NOAEL值為6.4 mg/kg/d，而UF1、UF2和UF3的值分別取10、1和1，即M F的值為10，所以，TE=TI×mb×UTF=0.64mg/kg/ d×70kg×0.2×1.0≈9mg/d。

2.2 長期和持久接觸類器械的允許限量

ISO10993-7:2008中將持久接觸器械的ECH平均日劑量由2 mg/d改為0.4 mg/d，一生最大劑量由50g改為10g。將ECH的平均日劑量的要求加嚴(yán)了5倍，是根據(jù)計(jì)算公式：AL = LOAEL/ M F×mb×UTF = 2.9mg/kg/d/100×70kg×0.2×1≈ 0.4mg/d計(jì)算得出的。而對于持久接觸器械中ECH一生最大劑量AL值的計(jì)算，也是依據(jù)公式AL=LOAEL/M F×mb×UTF=2.9mg/kg/ d/100×70kg×0.2×25000d=10g計(jì)算得出。這些結(jié)果都是在參照接觸ECH發(fā)生潛在不良反應(yīng)的動物研究數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上計(jì)算得出的。該限量為一體重為70 Kg的成年人提供了至少100倍的安全系數(shù)。值得注意的是，ISO10993-7:2008中只對持久接觸器械ECH的平均日劑量和一生最大劑量進(jìn)行調(diào)整，而長期接觸器械ECH的平均日劑量保持不變，標(biāo)準(zhǔn)中給出的解釋是：對于長期接觸類醫(yī)療器械，盡管ISO10993-7:2008中推導(dǎo)出的TI值和相應(yīng)的器械限量支持更高的限量水平，但該標(biāo)準(zhǔn)中的限量仍保留了ISO10993-7:1995中的限量水平，依據(jù)是采用ISO10993-7:1995版標(biāo)準(zhǔn)以來成功的臨床使用記錄以及生產(chǎn)商可執(zhí)行該限量的能力。而且，對于長期接觸類器械，現(xiàn)在還沒有臨床或生產(chǎn)上的原因要求把目前限量提高到新版標(biāo)準(zhǔn)中所評價的水平。

2.3 特殊類器械的允許限量

對于特殊類器械，由于器械本身的特性，或存在的研究數(shù)據(jù)可表明上述計(jì)算方法得出的限量不適用，例如，多次使用血液分離器可使獻(xiàn)血者和患者均對EO敏感，對于這類器械，應(yīng)盡量降低EO允許限量以降低發(fā)生免疫反應(yīng)的可能性。在使用氧合器或血液分離器或心肺旁路器械處理血液時，因?yàn)橐颜J(rèn)定其健康受益大于醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)，所以，對這些器械應(yīng)考慮單獨(dú)提出一可接受的短期限量。而在使用手術(shù)單接觸完好皮膚時，一般不會發(fā)生全身毒性。所以，宜通過符合TCL或刺激試驗(yàn)要求來保護(hù)患者的安全。ISO 10993-7:2008在附錄F中列舉了一些特殊類型器械的EO和ECH允許限量（見表1）。

3.如何理解ISO 10993-7:2008中EO和ECH的允許限量

ISO 10993-7:2008中所規(guī)定的器械允許限量是人體接觸器械時所接受的EO或ECH的限量。這不單要考慮單件器械EO和ECH的限量，即器械使用時的“最差情況”下可能釋放EO和ECH的量，還需要考慮人體在接觸多個器械綜合作用時所接受EO和ECH的量。因此，對于短期接觸器械，EO平均日劑量小于或等于4mg，即在充分考慮當(dāng)前的技術(shù)和經(jīng)濟(jì)等因素的前提下，根據(jù)已有的TI值，從而得出AL的值應(yīng)小于或等于4mg。這并不意味著接觸人體的某一單件器械的EO殘留限量只要符合小于或等于4mg就可以了，而應(yīng)在考慮多器械聯(lián)合使用的基礎(chǔ)上，再將該值轉(zhuǎn)化為單器械的允許限量值。

另外，對持久接觸類器械ECH殘留限量的調(diào)整，一方面是基于已獲得的毒理學(xué)研究資料，另一方面也是依據(jù)醫(yī)療器械在使用過程中的風(fēng)險(xiǎn)和健康受益的判定原則[2]。對大多數(shù)持久接觸類器械而言，在計(jì)算ECH平均日劑量時，是以一生最大劑量除以25000d來計(jì)算的。實(shí)際上，這樣計(jì)算得來的值肯定會小于其臨床實(shí)際接觸量。并且在這種情況下，接觸時間越長的器械，其計(jì)算得到的平均日劑量的值也就越低，而使用器械給患者帶來的潛在風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)地增加，但同時其植入給患者帶來的受益也就越高。所以，ISO 10993-7:2008中將該類器械ECH的平均日劑量由2mg/ d加嚴(yán)至0.4mg/d。這樣的調(diào)整更符合器械使用時的風(fēng)險(xiǎn)和受益的判定原則。事實(shí)上，目前我們在控制器械中EO和ECH殘留量時，人體對其實(shí)際接觸量都要遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于ISO 10993-7:2008中規(guī)定的限量。

4.如何合理利用ISO 10993-7:2008來考慮器械中EO殘留量

目前，國際上對器械中EO殘留限量的認(rèn)知水平還存在很大不同。例如，F(xiàn)DA、歐盟和日本等國家和地區(qū)對具有較強(qiáng)吸附能力的器械或材料中EO殘留限量的要求就存在著很大的差異，或是明確提出禁止使用EO對該類器械進(jìn)行滅菌。理論上，從安全性的角度出發(fā)，我們在考慮器械中EO殘留限量時，一般認(rèn)為是將EO的殘留量水平控制的越低越好。但這并不是一種科學(xué)的做法，因?yàn)檫^度控制在保證了器械安全性的同時也增加了生產(chǎn)和使用器械的成本和代價。從ISO 10993-7:2008的內(nèi)容來看，EO殘留限量是建立在大量毒理學(xué)研究數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)之上，得出TI值、PEF值和CEF值，進(jìn)而根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)中推薦的公式進(jìn)行計(jì)算，同時結(jié)合風(fēng)險(xiǎn)受益分析的原則進(jìn)行綜合判定，最終得出某一器械的允許限量。

5.結(jié)語

與ISO 10993-7:1995相比，新版標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容更加豐富、要求更加科學(xué)，更加有利于指導(dǎo)我們對醫(yī)療器械中殘留EO和ECH的安全性進(jìn)行評價。但是，在利用該標(biāo)準(zhǔn)對醫(yī)療器械中殘留EO和ECH進(jìn)行檢驗(yàn)時，還需綜合考慮產(chǎn)品具體特性等多方面的因素。例如，ISO 10993-7:2008中對于表面接觸器械和植入物的EO和ECH可耐受接觸限量要求均為10μg/cm2，而在實(shí)際試驗(yàn)中，對于不規(guī)則形狀的產(chǎn)品，特別是植入物，則很難按產(chǎn)品表面積制備試驗(yàn)樣品，而通常都是參照GB/T 14233.1-2008中所推薦的檢驗(yàn)液制備方法[3]。同時，正如ISO 10993-7:2008在其引言中所強(qiáng)調(diào)的那樣，生產(chǎn)企業(yè)需在產(chǎn)品設(shè)計(jì)和開發(fā)過程中充分考慮使用替代材料和滅菌過程，同時還應(yīng)將醫(yī)療器械中EO殘留量的要求和其他生物學(xué)評價試驗(yàn)要求放在一起，共同對醫(yī)療器械的安全性進(jìn)行評定和控制。

[1] GB/T 16886.17-2005/ISO10993-17:2002《醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第17部分：可瀝濾物允許限量的建立》

[2] YY/T 0316-2008/ISO 14971:2007《醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》

[3] GB/T14233.1-2008《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗(yàn)方法 第1部分：化學(xué)分析方法》

App lication of ISO 10993-7:2008 to Determ ine Ethy lene Oxide Residual Lim its in m ed ical Devices

LIU Cheng-hu SHI Yan-ping WU Ping
State Food and Drug Adm inistration Jinan Quality Supervision and Inspection Center for Medical Devices, Shandong Key Laboratory of Biological Evaluation for Medical Devices (Ji'nan 250101)

In recent years, ethylene oxide (EO) has been adopted by manufacturer for sterilization of medical devices because of easy operation, effective sterilization and less impact on the performance of medice devices. Meanwhile, Impact by residue in the EO-sterilizing devices on human health has long been a topic of concern. In 2008, ISO/TC 194 released new edition of ISO 10993-7 in order to replace ISO 10993-7:1995. Great changes have been taken place in the content compared to the previous edition. The allowable lim its of EO by short-term exposed device has been changed from 20mg to 4mg, ECH has been changed from 12mg to 9mg. For permanent exposed devices, the average daily dose of ECH to patient has changed from 2mg/d to 0.4mg/d. Furthermore, the maximum ECH dose has also changed from 50g to 10 g in a life time. At the same time, ISO10993-7:2008 also adopted the concepts of limits for leachable substances and took risk evaluation concepts to assess the safety of EO residuals in the related medical devices. In contrast to the former edition, ISO10993-7:2008 has been richer in content and easier to operate. It is therefore much more applicable for us to control the safety of EO residuals in medical devices.

ethylene oxide, ethylene chlorohydrin, medical device, safety

1006-6586(2012)07-0029-05

R197.39

A

劉成虎，工程師

2011-12-07