• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    GD3 synthase與肝癌的研究進(jìn)展

    2012-09-05 09:46:09余勇張玉勝
    海南醫(yī)學(xué) 2012年2期
    關(guān)鍵詞:脂類唾液酸黑色素瘤

    余勇,張玉勝

    (廣東醫(yī)學(xué)院,廣東湛江523808)

    GD3 synthase與肝癌的研究進(jìn)展

    余勇,張玉勝

    (廣東醫(yī)學(xué)院,廣東湛江523808)

    GD3是含唾液酸的神經(jīng)節(jié)糖脂分子,與細(xì)胞的多種功能密切相關(guān),在這個(gè)過程中包含了細(xì)胞凋亡與增殖、細(xì)胞分化、信號傳導(dǎo)和細(xì)胞遷徙等一系列生物行為。本文主要綜述了GD3的分子結(jié)構(gòu),生物學(xué)作用,尤其是在肝癌的發(fā)生與發(fā)展過程的作用及臨床研究成果。

    GD3;肝癌;NF-KB

    脂質(zhì)和糖脂類介質(zhì)是細(xì)胞凋亡過程中重要的信號分子。神經(jīng)節(jié)苷脂類是唾液酸糖苷神經(jīng)鞘脂類的一個(gè)家族,是脊椎動(dòng)物細(xì)胞質(zhì)膜外葉的組成部分,在生物多樣性的進(jìn)程中有著不可或缺的作用,如細(xì)胞間的相互作用、粘附、細(xì)胞分化、生長調(diào)控、受體的功能等等[1-2]。在腫瘤的形成和進(jìn)展中也是很重要的[3],在神經(jīng)外胚葉性腫瘤細(xì)胞、黑色素瘤細(xì)胞、成神經(jīng)瘤細(xì)胞中都有表達(dá)[4-6]。GD3是屬于神經(jīng)節(jié)苷脂類,即唾液酸糖苷神經(jīng)鞘脂類,又稱α-2,8-唾液酸基轉(zhuǎn)移酶。其是B族神經(jīng)苷脂類合成的關(guān)鍵酶,表達(dá)是在細(xì)胞內(nèi)ST8Sia I基因水平調(diào)節(jié)的[7]。GD3不僅是重要的腫瘤標(biāo)記物,也是腫瘤靶向治療的一個(gè)靶點(diǎn)。盡管GD3未定義為癌基因,但是GD3蛋白的表達(dá)量增高在多種組織起源的腫瘤中都有報(bào)道。近年來發(fā)現(xiàn)GD3與肝癌關(guān)系密切,其與肝癌關(guān)系是促進(jìn)還是抑制頗具爭議。GD3與腫瘤關(guān)系的報(bào)道較少,其與肝癌的進(jìn)展及預(yù)后的關(guān)系已經(jīng)吸引了學(xué)術(shù)界的眼球。

    1 GD3的結(jié)構(gòu)和生物學(xué)功能

    GD3是一種含唾液酸的神經(jīng)鞘糖脂。神經(jīng)節(jié)苷脂(Ganglioside,Gg)按唾液酸的殘疾數(shù)目有GM、GD、GT、GQ和GP五個(gè)家族。Gg是兩性分子,既有脂溶性又有水溶性,分子量在1~3 kD。在水溶液里,由許多Gg分子組成球形聚合體,其糖鏈部分朝外,烴鏈部分朝內(nèi),每個(gè)聚合體的分子量約為300 kD。其是脊椎動(dòng)物細(xì)胞質(zhì)膜外葉的組成部分,在大腦灰質(zhì)中含量最高,此外高爾基體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和溶酶體中也含有。Gg有兩個(gè)基本功能:(1)介導(dǎo)細(xì)胞—細(xì)胞,細(xì)胞—微生物以及細(xì)胞與基質(zhì)間的相互作用。(2)調(diào)控細(xì)胞質(zhì)膜中蛋白質(zhì)的功能,如生長因子受體、離子通道等的功能。外源性的Gg可以通過與細(xì)胞表面的Gg結(jié)合蛋白結(jié)合,來改變與Gg相連的激酶活性從而增高或減低細(xì)胞生長速率[8]。而且Gg可以作為細(xì)胞的特定標(biāo)志而被識(shí)別,對細(xì)胞的粘附也起著重要的作用。粘附分子ELAM-1在急性炎癥時(shí)可以介導(dǎo)白細(xì)胞對內(nèi)皮細(xì)胞的粘附。在這一過程中Gg的唾液酸殘基是必需的,ELAM-1只有識(shí)別細(xì)胞上的Gg唾液酸殘基才能發(fā)揮其粘附作用。

    眾所周知,線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基復(fù)合體等亞細(xì)胞器參與了細(xì)胞程序性凋亡,近年的研究揭示了FAS相關(guān)蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡是通過改變線粒體等細(xì)胞器的膜通透性,從而引起線粒體功能紊亂,而這些是通過調(diào)節(jié)Caspases來實(shí)現(xiàn)的。脂筏是由鞘脂類組成,包括神經(jīng)節(jié)苷脂、神經(jīng)鞘磷脂、膽固醇和信號蛋白,這就提示它們參與了介導(dǎo)線粒體的功能紊亂并且參與了細(xì)胞的重塑,引起細(xì)胞程序性凋亡[9]。目前國內(nèi)外對細(xì)胞程序性凋亡的研究主要在通過介導(dǎo)CD95/Fas的T細(xì)胞性凋亡。氧自由基、p53及Bax等產(chǎn)物的增加激活T細(xì)胞,Sa等[10]研究闡述了GD3調(diào)解活性T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。改變線粒體通透性,刺激細(xì)胞色素C釋放以及激活Caspase-9都與GD3有關(guān)聯(lián)。有文獻(xiàn)報(bào)道稱GD3能夠介導(dǎo)細(xì)胞增殖和分化等生物行為,通過改變細(xì)胞水平GD3的定位及結(jié)構(gòu)來影響細(xì)胞的生物學(xué)行為[11]。在線粒體內(nèi),細(xì)胞凋亡前體蛋白間的相互作用激活了凋亡途徑,GD3作為一種新出現(xiàn)的細(xì)胞凋亡脂質(zhì)充當(dāng)介質(zhì),在線粒體內(nèi)負(fù)責(zé)凋亡信號的發(fā)出,García-Ruiz等[12]用激光掃描共焦顯微鏡及免疫電子技術(shù)證明了在鼠肝細(xì)胞中TNF-α能將GD3轉(zhuǎn)移至線粒體內(nèi),GD3通過唾液酸糖蛋白受體共區(qū)域化在肝細(xì)胞的高爾基復(fù)合體和質(zhì)膜中有明顯的定位。

    2 GD3與腫瘤的關(guān)系

    神經(jīng)節(jié)苷脂類的研究在國內(nèi)主要局限于神經(jīng)系統(tǒng),在神經(jīng)傳遞和神經(jīng)受體功能方面其重要作用,對體外培養(yǎng)的神經(jīng)細(xì)胞有營養(yǎng)和促進(jìn)作用,有研究指出神經(jīng)節(jié)苷脂類能減輕實(shí)驗(yàn)動(dòng)物神經(jīng)損傷和缺血后發(fā)生的腦水腫,并加速神經(jīng)功能的回復(fù)。神經(jīng)節(jié)普脂廣泛分布于神經(jīng)系統(tǒng),其濃度及組成因腦、脊柱、末梢神經(jīng)等部位及細(xì)胞種類之不同而異。從動(dòng)物發(fā)育中的中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)節(jié)普脂變化的研究中,作為分化抗原標(biāo)志的神經(jīng)節(jié)普脂已被重視起來。乳糖系神經(jīng)節(jié)苷脂中的唾液酸—Le(CA-19-9)的單克隆抗體(N-19-9)在結(jié)腸癌,胰腺癌,胃癌的患者血清中均出現(xiàn),診斷價(jià)值較高。另一種叫做SSEA-3(Stage-Specific embryonic antigen)的神經(jīng)節(jié)苷脂已經(jīng)在畸胎瘤中發(fā)現(xiàn)。GD3作為一種小分子神經(jīng)節(jié)苷脂,在一些病理學(xué)條件下都有過表達(dá),比如癌癥及神經(jīng)性紊亂。GD3在人類腫瘤,如黑色素瘤、腦癌、前列腺癌、乳腺癌、白血病、肝癌中都有表達(dá),其在這些組織中的表達(dá)呈現(xiàn)的作用不盡相同。目前國內(nèi)外報(bào)道最多的就是GD3在黑色素瘤細(xì)胞中的表達(dá),Kang等[13]闡述了GD3在人黑色素瘤細(xì)胞中的過表達(dá),并證實(shí)了GD3基因表達(dá)的啟動(dòng)區(qū),而且通過實(shí)驗(yàn)提示了NF-KB在黑色素瘤細(xì)胞中表達(dá)GD3的基因轉(zhuǎn)錄激活方面有很重要的作用。且Kwon等[14]研究表明雷公藤內(nèi)酯能夠下調(diào)GD3在黑色素瘤細(xì)胞中的表達(dá)。

    目前對GD3的研究主要是在神經(jīng)損傷方面,有關(guān)GD3在腫瘤發(fā)生過程中的作用相關(guān)報(bào)道較少。Fabbri等[15]發(fā)現(xiàn)用蒽環(huán)類藥物作用的前列腺癌細(xì)胞中有GD3的表達(dá),并進(jìn)一步證明了GD3發(fā)揮抗癌的作用是通過高爾基體而發(fā)揮作用的。2009年Cazet等[16]發(fā)現(xiàn)在乳腺癌中有GD3的過表達(dá),在浸潤性導(dǎo)管癌中大約50%有過表達(dá),并通過GD3、GD2、GT3的對照研究指出GD3可能與癌細(xì)胞的惡性程度有關(guān),但是其與乳腺癌的進(jìn)展關(guān)系不大。2008年Mandal等[17]發(fā)現(xiàn)在早期急性淋巴細(xì)胞白血病中GD3的表達(dá)水平較高。

    3 GD3與肝癌的關(guān)系

    GD3作為一種腫瘤標(biāo)記物,近年來國內(nèi)外學(xué)者對GD3在肝癌組織中的表達(dá)進(jìn)行了一些研究。研究中有實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示GD3在肝癌細(xì)胞中的表達(dá)要高于癌旁組織和正常肝癌組織,有的則持相反論斷,但有一點(diǎn)是肯定的,那就是GD3與肝癌有著密切的聯(lián)系。2002年P(guān)aris等[18]對GD3在肝癌中的作用做了一些研究,研究證明GD3能夠通過阻斷核因子KB (NF-KB)途徑進(jìn)而達(dá)到肝癌治療的目的,但是在組織表達(dá)方面卻存在不確定性。國內(nèi)的一些學(xué)者研究闡述了GD3在肝癌組織中的過表達(dá),并提出了GD3的過表達(dá)可能與GD3合成酶活性增高有關(guān),還與其水解酶唾液酸酶活性的降低有關(guān)[19]。GD3是細(xì)胞凋亡的影響因子,有報(bào)道稱CD95和N-脂酰鞘氨醇誘導(dǎo)的肝細(xì)胞凋亡,這些細(xì)胞中的GD3有過表達(dá)[20]。有報(bào)道指出了GD3與肝癌發(fā)生與發(fā)展的關(guān)系,2007年Chu等[21]的研究指出肝細(xì)胞生長因子是重要的細(xì)胞因子,能引起多種癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲,且能導(dǎo)致血管再生。人神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞中的GD3能刺激人類生長因子(HGF)的分泌,這種作用與轉(zhuǎn)移性生長因子(TGF)-β相似。這說明GD3可能是一種間接的血管生成因子。

    Mesari?等[22]闡述了GD3的激活與肝癌有關(guān)聯(lián),并通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明了在小鼠的肝細(xì)胞中GD3的激活有賴于性激素,但是目前臨床報(bào)道較少。但是也有些文獻(xiàn)指出活性氧介導(dǎo)的GD3能夠抑制細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP-9)的分泌,實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了GD3改變血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)的表型的過程中氧自由基起著重要的作用[23],這就說明GD3能夠影響細(xì)胞間的粘附作用,減少腫瘤血管的生成。如圖1所示,GD3生物作用發(fā)揮與NF-KB/cScr通道有關(guān)[24]。組織缺氧誘導(dǎo)分泌低氧誘導(dǎo)因子1(HIF-1)和NF-KB的激活在癌癥發(fā)生和進(jìn)展,血管發(fā)生及腫瘤侵襲方面都有影響[24]。缺氧為環(huán)境能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,這可能與GD3誘導(dǎo)HIF-1表達(dá)上調(diào)有關(guān)。這些研究說明了GD3在肝癌的發(fā)生發(fā)展中有抑制作用。

    圖1 GD3生物作用途徑

    4 GD3與肝癌浸潤與轉(zhuǎn)移

    浸潤與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是腫瘤細(xì)胞重要的生物學(xué)特征之一,肝癌患者的死亡大多與之有關(guān)。臨床上大多數(shù)腫瘤患者不是死于原發(fā)灶,而是死于不同程度的腫瘤轉(zhuǎn)移。在一個(gè)腫瘤細(xì)胞群體中,細(xì)胞不完全相同,其生物學(xué)特性有不完全相同,這就是所謂的異質(zhì)性。據(jù)此認(rèn)為癌的轉(zhuǎn)移并不是所有的癌細(xì)胞具有的特性,而是腫瘤細(xì)胞群體中一些具有轉(zhuǎn)移能力的癌細(xì)胞所致。其轉(zhuǎn)移過程包含一系列連續(xù)的步驟,引起轉(zhuǎn)移性生長的瘤細(xì)胞,首先必須離開原發(fā)瘤并侵入周圍組織,及瘤細(xì)胞的粘附性降低而活動(dòng)性增高,最后這些細(xì)胞進(jìn)入血液或淋巴系統(tǒng),并由此播散全身。GD3與VSMC的關(guān)系暗示了GD3在腫瘤侵潤方面有一定的抑制作用。但是此類報(bào)道并不多,因此GD3在肝癌組織中的表達(dá)規(guī)律及其在肝癌發(fā)生過程中的作用有待進(jìn)一步的研究證實(shí)。

    5 小結(jié)

    GD3在許多細(xì)胞生物行為包括細(xì)胞分化,細(xì)胞凋亡和信號傳導(dǎo)中都起重要作用。在一些腫瘤細(xì)胞中GD3有很重要的臨床作用。在黑色素瘤中,GD3的過表達(dá)可以作為獨(dú)立診斷標(biāo)準(zhǔn)。但是GD3在肝癌中的作用并不是很清晰,有待深入研究。

    [1]Svennerholm L.Gangliosides and synaptic transmission[J].Adv Exp Med Biol,1980,125:533-544.

    [2]Hakomori S,Igarashi Y.Gangliosides and glycosphingolipids as modulators of cell growth,adhesion,and transmembrane signaling [J].Adv Lipid Res,1993,25:147-162.

    [3]Hakomori S.Tumor malignancy defined by aberrant glycosylation and sphingo(glyco)lipid metabolism[J].Cancer Res,1996,56: 5309-5318.

    [4]Hakomori S.Glycosphingolipids in cellular interaction,differentiation,and oncogenesis[J].Annu Rev Biochem,1981,50:733-764.

    [5]Portoukalian J,Zwingelstein G,Dore JF.Lipid composition of human malignant melanoma tumors at various levels of malignant growth[J].Eur J Biochem,1979,94:19-23.

    [6]Cheung NK,Saarinen UM,Neely JE,et al.Monoclonal antibodies to a glycolipid antigen on human neuroblastoma cells[J].Cancer Res,1985,45:2642-2649.

    [7]Kim JK,Kim SH,Cho HY,et al.GD3 accumulation in cell surface lipid rafts prior to mitochondrial targeting contributes to amyloid-β-induced apoptosis[J].Korean Med Sci,2010,25(10): 1492-1498.

    [8]Schengrund CL.The role(s)of gangliosides in neural differentiation and repair:a perspective[J].Brain Res Bull,1990,24(1):131-141.

    [9]Sorice M,Garofalo T,Misasi R,et al.Ganglioside GD3 as a RAFT component in cell death regulation[J].Anticancer Agents Med Chem,2011,[Epub ahead of print]

    [10]Sa G,Das T,Moon C,et al.GD3,an overexpressed tumor-derived ganglioside,mediates the apoptosis of activated but not resting T cells[J].Cancer Res.2009,69(7):3095-3104.

    [11]Malisan F,Testi R.GD3 ganglioside and apoptosis[J].Biochim BiophysActa,2002,1585(2-3):179-187.

    [12]García-Ruiz C,Colell A,Morales A,et al.Trafficking of ganglioside GD3 to mitochondria by tumor necrosis factor-alpha[J].J Biol Chem,2002,277(39):36443-36448.

    [13]Kang NY,Kim CH,Kim KS,et al.Expression of the human CMP-NeuAc:GM3 α 2,8 sialyltransferase(GD3 synthase)gene through the NF-κB activation in human melanoma SK-MEL-2 cells [J].Biochim BiophysActa,2007,1769:622-630.

    [14]Kwon HY,Kim SJ,Kim CH,et al.Triptolide downregulates human GD3 synthase(hST8Sia I)gene expression in SK-MEL-2 human melanoma cells[J].Exp Mol Med,2010,42(12):849-855.

    [15]Fabbri F,Zoli W,Carloni S,et al.Activity of different anthracycline formulations in hormone-refractory prostate cancer cell lines:role of golgi apparatus[J].J Cell Physiol,2011,doi:10.1002/jcp.22654.

    [16]Cazet A,Groux-Degroote S,Teylaert B,et al.GD3 synthase overexpression enhances proliferation and migration of MDA-MB-231 breast cancer cells[J].Biol Chem,2009,390(7):601-609.

    [17]Mandal C,Srinivasan GV,Chowdhury S,et al.High level of sialate-O-acetyltransferase activity in lymphoblasts of childhood acute lymphoblastic leukaemia(ALL):enzyme characterization and correlation with disease status[J].Glycoconj J,2009,26(1):57-73.

    [18]Paris R,Morales A,Coll O,et al.Ganglioside GD3 sensitizes human hepatoma cells to cancer therapy[J].J Biol Chem,2002,277 (51):49870-49876.

    [19]謝天培,沈鋒,施樂華.肝癌組織中神經(jīng)節(jié)苷脂譜改變的機(jī)理研究[J].上海醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),1996,17(3):213-215.

    [20]Kim JK,Kim SH,Cho HY,et al.GD3 accumulation in cell surface lipid rafts prior to mitochondrial targeting contributes to amyloid-β-induced apoptosis[J].J Korean Med Sci,2010,25(10): 1492-1498.

    [21]Chu SH,Ma YB,Zhang H,et al.Hepatocyte growth factor production is stimulated by gangliosides and TGF-beta isoforms in human glioma cells[J].J Neurooncol,2007,85(1):33-38.

    [22]Mesari? M,Decker K.Activation of GD3 synthase by sex steroid hormones in cultured rat hepatocytes[J].Biochem Biophys Res Commun,1990,28,171(3):1188-1191.

    [23]Moon SK,Kang SK,Kim CH.Reactive oxygen species mediates disialoganglioside GD3-induced inhibition of ERK1/2 and matrix metalloproteinase-9 expression in vascular smooth muscle cells[J]. FASEB J,2006,20(9):1387-1395.

    [24]Lluis JM,Llacuna L,von Montfort C,et al.GD3 synthase overexpression sensitizes hepatocarcinoma cells to hypoxia and reduces tumor growth by suppressing the cSrc/NF-kappaB survival pathway [J].PLoS One,2009,4(11):e8059.

    [25]Cheng J,Yu H,Lau K,et al.Multifunctionality of Campylobacter jejuni sialyltransferase CstⅡ:characterization of GD3/GT3oligosaccharide synthase,GD3 oligosaccharide sialidase,and trans-sialidase activities[J].Glycobiology,2008,18(9):686-697.

    Advances in the research of GD3 synthase and hepatic carcinoma.

    YU Yong.Guangdong Medical College, Zhanjiang 523808,Guangdong,CHINA

    The α 2,8-sialyl-transferase,called GD3 synthase,sialic acid-containing glycosphingolipids,has been historically considered to be involved in the proliferation,differentiation,signal transduction and migration of biological behavior in vertebrates.This review summarizes the molecular structure and biological function of GD3 synthase,especially its function in the genesis and progress of hepatic carcinoma.

    GD3 synthase;Hepatic carcinoma;NF-KB

    R735.7

    A

    1003—6350(2012)02—122—03

    10.3969/j.issn.1003-6350.2012.02.055

    2011-08-04)

    余勇(1985—),男,湖北省黃岡市人,在讀碩士。

    猜你喜歡
    脂類唾液酸黑色素瘤
    調(diào)脂類藥物治療冠心病研究進(jìn)展
    綠茶粉對清遠(yuǎn)麻雞血液脂類代謝的影響研究
    微生物來源的唾液酸轉(zhuǎn)移酶研究進(jìn)展
    原發(fā)性食管惡性黑色素瘤1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)
    兩城鎮(zhèn)陶器的脂類殘留物分析
    東方考古(2016年0期)2016-07-31 17:45:44
    顱內(nèi)黑色素瘤的研究進(jìn)展
    左拇指巨大黑色素瘤1例
    唾液酸在疾病中作用的研究進(jìn)展
    血清唾液酸測定對新生兒及幼兒期細(xì)菌性肺炎的臨床意義
    成軍:從HCV入手,探索脂類代謝分子生物學(xué)新機(jī)制
    国产精品电影一区二区三区| 一级a爱视频在线免费观看| 国产精品日韩av在线免费观看 | 中亚洲国语对白在线视频| 亚洲精品一区av在线观看| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 热99re8久久精品国产| 亚洲七黄色美女视频| 久久久久亚洲av毛片大全| 成年版毛片免费区| 亚洲av成人一区二区三| 成年人黄色毛片网站| 国产av一区二区精品久久| 国产精品一区二区精品视频观看| 在线播放国产精品三级| 一区二区三区精品91| 91精品三级在线观看| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 91九色精品人成在线观看| 热99re8久久精品国产| 一夜夜www| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 精品福利观看| 我的亚洲天堂| 亚洲黑人精品在线| 亚洲国产看品久久| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 亚洲情色 制服丝袜| 一区二区三区精品91| www.999成人在线观看| 午夜视频精品福利| 精品一区二区三区av网在线观看| 99香蕉大伊视频| 亚洲性夜色夜夜综合| 亚洲成人免费av在线播放| 窝窝影院91人妻| 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 亚洲五月婷婷丁香| 国产精华一区二区三区| 久久久精品欧美日韩精品| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 大型黄色视频在线免费观看| 久久婷婷成人综合色麻豆| 级片在线观看| 三级毛片av免费| 这个男人来自地球电影免费观看| 亚洲国产欧美网| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 成人亚洲精品一区在线观看| 啦啦啦免费观看视频1| 三上悠亚av全集在线观看| 国产乱人伦免费视频| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 成人三级做爰电影| 国产精品亚洲av一区麻豆| 久久中文字幕人妻熟女| 久久天堂一区二区三区四区| 激情视频va一区二区三区| 一级毛片高清免费大全| 两个人看的免费小视频| 校园春色视频在线观看| а√天堂www在线а√下载| 美女大奶头视频| 亚洲精品成人av观看孕妇| 黄色毛片三级朝国网站| 亚洲成国产人片在线观看| 超色免费av| 欧美黑人欧美精品刺激| 亚洲熟女毛片儿| 久久精品亚洲熟妇少妇任你| 亚洲一区二区三区不卡视频| 亚洲av片天天在线观看| 韩国av一区二区三区四区| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 老汉色av国产亚洲站长工具| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 国产伦一二天堂av在线观看| 搡老乐熟女国产| 国产精品成人在线| 18禁国产床啪视频网站| av天堂在线播放| 一级毛片高清免费大全| 高潮久久久久久久久久久不卡| 久久热在线av| 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 无人区码免费观看不卡| 男人的好看免费观看在线视频 | 欧美亚洲日本最大视频资源| 亚洲情色 制服丝袜| 国产成人影院久久av| 亚洲av成人av| 日本五十路高清| 亚洲五月色婷婷综合| 99精品在免费线老司机午夜| 久久精品亚洲av国产电影网| 国产精品免费一区二区三区在线| 韩国精品一区二区三区| 岛国在线观看网站| 精品久久久久久久久久免费视频 | 天堂影院成人在线观看| 美女 人体艺术 gogo| 国产黄色免费在线视频| 亚洲性夜色夜夜综合| 日本精品一区二区三区蜜桃| 久久国产乱子伦精品免费另类| 亚洲精品在线美女| 91在线观看av| 久久热在线av| 国产亚洲欧美精品永久| 女警被强在线播放| 电影成人av| 99精国产麻豆久久婷婷| 亚洲,欧美精品.| 国产三级在线视频| 午夜视频精品福利| 国产国语露脸激情在线看| 成人手机av| 男人操女人黄网站| 亚洲人成电影免费在线| 三级毛片av免费| 精品无人区乱码1区二区| 十分钟在线观看高清视频www| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 亚洲精品美女久久av网站| 国产精品久久久av美女十八| 久久久久久人人人人人| 日韩欧美国产一区二区入口| 精品人妻1区二区| 村上凉子中文字幕在线| 在线观看www视频免费| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 一级片免费观看大全| 男人舔女人下体高潮全视频| 国产一区二区三区视频了| 日韩免费av在线播放| 18禁观看日本| 国产视频一区二区在线看| www日本在线高清视频| 国产精品国产高清国产av| 在线观看免费午夜福利视频| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 在线观看免费日韩欧美大片| 交换朋友夫妻互换小说| 国产av精品麻豆| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 岛国视频午夜一区免费看| 久久狼人影院| 美女大奶头视频| 久久久久久人人人人人| 亚洲国产精品合色在线| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 国产精品98久久久久久宅男小说| 在线观看www视频免费| 午夜免费成人在线视频| 丁香欧美五月| 99热只有精品国产| 亚洲国产看品久久| 美女午夜性视频免费| 老司机靠b影院| 大型黄色视频在线免费观看| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 成人国产一区最新在线观看| 国产精品98久久久久久宅男小说| 手机成人av网站| 亚洲av五月六月丁香网| 一区二区三区激情视频| 亚洲成人免费电影在线观看| 久久欧美精品欧美久久欧美| 国产主播在线观看一区二区| 在线免费观看的www视频| 好男人电影高清在线观看| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 成人av一区二区三区在线看| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 一级a爱视频在线免费观看| 国产99白浆流出| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 又紧又爽又黄一区二区| 精品高清国产在线一区| 亚洲 欧美一区二区三区| 成人影院久久| 亚洲成a人片在线一区二区| 99精品久久久久人妻精品| 欧美色视频一区免费| tocl精华| 一区二区三区精品91| 国产精品久久视频播放| 99国产精品一区二区蜜桃av| 午夜免费激情av| 中文字幕人妻熟女乱码| 久久草成人影院| 操美女的视频在线观看| 欧美另类亚洲清纯唯美| 精品无人区乱码1区二区| 欧美成人性av电影在线观看| 国产精华一区二区三区| 无人区码免费观看不卡| 亚洲avbb在线观看| 免费av中文字幕在线| 大码成人一级视频| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 欧美另类亚洲清纯唯美| 久久人妻av系列| 校园春色视频在线观看| 丰满迷人的少妇在线观看| 一区二区三区国产精品乱码| 夜夜躁狠狠躁天天躁| 最新美女视频免费是黄的| 日日爽夜夜爽网站| 淫妇啪啪啪对白视频| 久久久久精品国产欧美久久久| 看片在线看免费视频| 咕卡用的链子| 女性被躁到高潮视频| 91在线观看av| 中文字幕精品免费在线观看视频| 男男h啪啪无遮挡| 精品国产国语对白av| 久久国产精品影院| 国产精品综合久久久久久久免费 | 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 午夜老司机福利片| 国产单亲对白刺激| 精品久久久久久成人av| 淫妇啪啪啪对白视频| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 日韩三级视频一区二区三区| 亚洲黑人精品在线| 无人区码免费观看不卡| 免费在线观看日本一区| 亚洲情色 制服丝袜| 久久青草综合色| 人人澡人人妻人| 欧美国产精品va在线观看不卡| 日本黄色视频三级网站网址| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 成人特级黄色片久久久久久久| 久久香蕉精品热| 免费在线观看影片大全网站| 亚洲国产精品sss在线观看 | 日本欧美视频一区| 免费av毛片视频| 免费观看人在逋| 国产精品偷伦视频观看了| 欧美在线一区亚洲| 久久精品亚洲av国产电影网| 麻豆国产av国片精品| 亚洲人成电影免费在线| 少妇的丰满在线观看| 国产成人av激情在线播放| 欧美不卡视频在线免费观看 | 女人精品久久久久毛片| 亚洲成国产人片在线观看| 国产激情久久老熟女| 国产精品永久免费网站| 精品国内亚洲2022精品成人| 精品卡一卡二卡四卡免费| 国产免费男女视频| 日韩免费高清中文字幕av| 欧美国产精品va在线观看不卡| 在线观看免费视频日本深夜| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 搡老岳熟女国产| 亚洲av美国av| 午夜福利在线免费观看网站| 亚洲av熟女| 欧美日韩视频精品一区| e午夜精品久久久久久久| 免费av中文字幕在线| 我的亚洲天堂| 无限看片的www在线观看| 中文亚洲av片在线观看爽| 亚洲第一av免费看| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区 | 国产一区二区三区在线臀色熟女 | 日本vs欧美在线观看视频| 一进一出抽搐动态| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 午夜福利影视在线免费观看| 精品电影一区二区在线| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 亚洲视频免费观看视频| 露出奶头的视频| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片 | 麻豆国产av国片精品| 国产精品久久电影中文字幕| 国产伦一二天堂av在线观看| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 亚洲熟女毛片儿| 自线自在国产av| 国产一卡二卡三卡精品| 成人免费观看视频高清| 国产精品成人在线| 亚洲在线自拍视频| 亚洲精品在线美女| 两个人免费观看高清视频| 亚洲av电影在线进入| 青草久久国产| 女人被狂操c到高潮| 精品国内亚洲2022精品成人| 欧美精品亚洲一区二区| 久久欧美精品欧美久久欧美| 亚洲,欧美精品.| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 操出白浆在线播放| 久久影院123| 日韩精品中文字幕看吧| 午夜免费成人在线视频| 天堂动漫精品| 老鸭窝网址在线观看| 欧美丝袜亚洲另类 | 国产av一区在线观看免费| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 嫩草影视91久久| 一区二区日韩欧美中文字幕| 一边摸一边做爽爽视频免费| 精品久久久久久成人av| 欧美乱色亚洲激情| 12—13女人毛片做爰片一| 在线观看免费视频网站a站| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区 | 国产免费av片在线观看野外av| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 男女下面进入的视频免费午夜 | 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 九色亚洲精品在线播放| 成人av一区二区三区在线看| 999精品在线视频| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 1024香蕉在线观看| 一夜夜www| 交换朋友夫妻互换小说| 久久人妻熟女aⅴ| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 成人国语在线视频| 高潮久久久久久久久久久不卡| 超碰成人久久| 久久人人97超碰香蕉20202| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 精品一区二区三卡| 老汉色∧v一级毛片| 亚洲精品在线观看二区| 亚洲国产看品久久| 国产欧美日韩一区二区三| 免费在线观看完整版高清| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 51午夜福利影视在线观看| 日本黄色日本黄色录像| 久久久久亚洲av毛片大全| 久久久国产欧美日韩av| 亚洲第一av免费看| 亚洲成人国产一区在线观看| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 国产av精品麻豆| 又大又爽又粗| 国产精品成人在线| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 欧美中文综合在线视频| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 色播在线永久视频| 国产乱人伦免费视频| 男人舔女人的私密视频| 精品一区二区三卡| www.999成人在线观看| 香蕉丝袜av| 久久午夜亚洲精品久久| 久久这里只有精品19| 欧美中文综合在线视频| 亚洲av成人一区二区三| 曰老女人黄片| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 久久天堂一区二区三区四区| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 母亲3免费完整高清在线观看| 色婷婷av一区二区三区视频| 黄片播放在线免费| 亚洲专区国产一区二区| 在线观看免费视频日本深夜| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 亚洲精品在线观看二区| 日韩三级视频一区二区三区| 日韩高清综合在线| 校园春色视频在线观看| 热re99久久国产66热| 9热在线视频观看99| 久久久久久人人人人人| 国产精品国产av在线观看| 欧美激情高清一区二区三区| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 国产亚洲欧美精品永久| 国产精品国产高清国产av| 99热只有精品国产| 国产免费现黄频在线看| 男人的好看免费观看在线视频 | 老熟妇仑乱视频hdxx| 纯流量卡能插随身wifi吗| 少妇被粗大的猛进出69影院| 欧美激情高清一区二区三区| 欧美日韩视频精品一区| 亚洲免费av在线视频| 精品国产乱子伦一区二区三区| 超碰成人久久| 国产又色又爽无遮挡免费看| 久久久国产精品麻豆| 国产精品成人在线| 多毛熟女@视频| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 一级a爱视频在线免费观看| 国产亚洲精品第一综合不卡| 天堂√8在线中文| 一边摸一边抽搐一进一小说| 久久香蕉激情| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 亚洲欧美激情在线| 日韩精品免费视频一区二区三区| 国产成人精品在线电影| 在线观看免费日韩欧美大片| 人人澡人人妻人| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 淫秽高清视频在线观看| 久久久久九九精品影院| 中文字幕人妻熟女乱码| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 国产精品九九99| 日本vs欧美在线观看视频| 日韩欧美在线二视频| 精品电影一区二区在线| 99re在线观看精品视频| 日韩人妻精品一区2区三区| 男女午夜视频在线观看| 亚洲性夜色夜夜综合| 久久精品91无色码中文字幕| 国产高清国产精品国产三级| 不卡av一区二区三区| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 91av网站免费观看| 免费在线观看日本一区| 新久久久久国产一级毛片| 91av网站免费观看| 国产1区2区3区精品| ponron亚洲| 日韩精品免费视频一区二区三区| 久久精品成人免费网站| 国产亚洲欧美98| 香蕉久久夜色| 色在线成人网| 欧美黑人欧美精品刺激| 久久久国产成人免费| 99精品在免费线老司机午夜| 桃红色精品国产亚洲av| 99久久国产精品久久久| 国产成+人综合+亚洲专区| 午夜福利一区二区在线看| 91麻豆av在线| 老汉色∧v一级毛片| 中文字幕人妻丝袜制服| 国产精品电影一区二区三区| 亚洲成人精品中文字幕电影 | 久久天堂一区二区三区四区| 色精品久久人妻99蜜桃| 看免费av毛片| 亚洲精品在线观看二区| 久久久久九九精品影院| 久久这里只有精品19| 国产片内射在线| 在线观看免费视频日本深夜| 他把我摸到了高潮在线观看| 免费人成视频x8x8入口观看| 精品国产乱子伦一区二区三区| 超碰97精品在线观看| 国产一区二区在线av高清观看| 亚洲成a人片在线一区二区| 欧美一区二区精品小视频在线| 91av网站免费观看| 成人精品一区二区免费| 在线观看一区二区三区激情| 一级作爱视频免费观看| 在线观看舔阴道视频| 日本 av在线| 在线观看免费日韩欧美大片| 黄色成人免费大全| 国产亚洲欧美在线一区二区| 夜夜夜夜夜久久久久| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 亚洲av熟女| xxx96com| 在线免费观看的www视频| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 免费在线观看影片大全网站| 国产三级黄色录像| 国产成人啪精品午夜网站| 免费看a级黄色片| av超薄肉色丝袜交足视频| 国产精品一区二区免费欧美| 成人特级黄色片久久久久久久| 天堂动漫精品| 亚洲成a人片在线一区二区| 9热在线视频观看99| 国产有黄有色有爽视频| 国产片内射在线| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 视频在线观看一区二区三区| av国产精品久久久久影院| 欧美+亚洲+日韩+国产| 亚洲五月婷婷丁香| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 久久久精品欧美日韩精品| av网站在线播放免费| 精品人妻1区二区| 69av精品久久久久久| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 在线观看日韩欧美| 久久精品亚洲熟妇少妇任你| 午夜福利在线免费观看网站| 中文字幕最新亚洲高清| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 国产熟女午夜一区二区三区| 咕卡用的链子| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 母亲3免费完整高清在线观看| 亚洲精品久久午夜乱码| 国产免费av片在线观看野外av| 在线观看日韩欧美| 夜夜看夜夜爽夜夜摸 | 1024香蕉在线观看| 在线观看日韩欧美| 高清欧美精品videossex| 90打野战视频偷拍视频| 欧美另类亚洲清纯唯美| 日韩免费av在线播放| 一个人观看的视频www高清免费观看 | 欧美中文日本在线观看视频| 99国产精品一区二区三区| 美女午夜性视频免费| 午夜精品久久久久久毛片777| 中文字幕av电影在线播放| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 日韩有码中文字幕| 又黄又爽又免费观看的视频| 深夜精品福利| 色综合欧美亚洲国产小说| 午夜影院日韩av| 国产黄色免费在线视频| 精品国产国语对白av| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区 | 在线观看免费午夜福利视频| 高清av免费在线| 三上悠亚av全集在线观看| 人成视频在线观看免费观看| 亚洲 欧美一区二区三区| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 国产精品99久久99久久久不卡| 欧美在线黄色| 欧美丝袜亚洲另类 | 三上悠亚av全集在线观看| 国产一区二区在线av高清观看| 女人被狂操c到高潮| 国产精品99久久99久久久不卡| 国产伦人伦偷精品视频| 国产精品一区二区免费欧美| 99久久人妻综合| 免费在线观看黄色视频的| 不卡av一区二区三区| 久久国产乱子伦精品免费另类| 精品国产乱码久久久久久男人| 看片在线看免费视频| 精品电影一区二区在线| 91av网站免费观看| 久久青草综合色| 国产一区二区在线av高清观看| 高清在线国产一区| 欧美一区二区精品小视频在线| 国产成人精品无人区| 国产99久久九九免费精品| 91麻豆精品激情在线观看国产 | 窝窝影院91人妻| 久久亚洲精品不卡| 亚洲男人的天堂狠狠| 国产精品98久久久久久宅男小说| 国产精品免费一区二区三区在线| 桃色一区二区三区在线观看| 欧美+亚洲+日韩+国产| 欧美在线一区亚洲| 国产精品1区2区在线观看.| 日韩欧美免费精品| 啦啦啦在线免费观看视频4| 午夜福利一区二区在线看| av片东京热男人的天堂| 国产成+人综合+亚洲专区| 极品教师在线免费播放| 国产在线精品亚洲第一网站| 在线免费观看的www视频| 久久久国产一区二区| 国产精品99久久99久久久不卡| 99国产综合亚洲精品| 婷婷丁香在线五月| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 黄频高清免费视频| 窝窝影院91人妻| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区 | 1024视频免费在线观看| 精品久久久精品久久久| 亚洲熟妇中文字幕五十中出 | 国产1区2区3区精品| 亚洲欧美日韩无卡精品| 一级,二级,三级黄色视频| 欧美最黄视频在线播放免费 | 少妇 在线观看| 亚洲精品粉嫩美女一区| 成熟少妇高潮喷水视频|