• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    GD3 synthase與肝癌的研究進(jìn)展

    2012-09-05 09:46:09余勇張玉勝
    海南醫(yī)學(xué) 2012年2期
    關(guān)鍵詞:脂類唾液酸黑色素瘤

    余勇,張玉勝

    (廣東醫(yī)學(xué)院,廣東湛江523808)

    GD3 synthase與肝癌的研究進(jìn)展

    余勇,張玉勝

    (廣東醫(yī)學(xué)院,廣東湛江523808)

    GD3是含唾液酸的神經(jīng)節(jié)糖脂分子,與細(xì)胞的多種功能密切相關(guān),在這個(gè)過程中包含了細(xì)胞凋亡與增殖、細(xì)胞分化、信號傳導(dǎo)和細(xì)胞遷徙等一系列生物行為。本文主要綜述了GD3的分子結(jié)構(gòu),生物學(xué)作用,尤其是在肝癌的發(fā)生與發(fā)展過程的作用及臨床研究成果。

    GD3;肝癌;NF-KB

    脂質(zhì)和糖脂類介質(zhì)是細(xì)胞凋亡過程中重要的信號分子。神經(jīng)節(jié)苷脂類是唾液酸糖苷神經(jīng)鞘脂類的一個(gè)家族,是脊椎動(dòng)物細(xì)胞質(zhì)膜外葉的組成部分,在生物多樣性的進(jìn)程中有著不可或缺的作用,如細(xì)胞間的相互作用、粘附、細(xì)胞分化、生長調(diào)控、受體的功能等等[1-2]。在腫瘤的形成和進(jìn)展中也是很重要的[3],在神經(jīng)外胚葉性腫瘤細(xì)胞、黑色素瘤細(xì)胞、成神經(jīng)瘤細(xì)胞中都有表達(dá)[4-6]。GD3是屬于神經(jīng)節(jié)苷脂類,即唾液酸糖苷神經(jīng)鞘脂類,又稱α-2,8-唾液酸基轉(zhuǎn)移酶。其是B族神經(jīng)苷脂類合成的關(guān)鍵酶,表達(dá)是在細(xì)胞內(nèi)ST8Sia I基因水平調(diào)節(jié)的[7]。GD3不僅是重要的腫瘤標(biāo)記物,也是腫瘤靶向治療的一個(gè)靶點(diǎn)。盡管GD3未定義為癌基因,但是GD3蛋白的表達(dá)量增高在多種組織起源的腫瘤中都有報(bào)道。近年來發(fā)現(xiàn)GD3與肝癌關(guān)系密切,其與肝癌關(guān)系是促進(jìn)還是抑制頗具爭議。GD3與腫瘤關(guān)系的報(bào)道較少,其與肝癌的進(jìn)展及預(yù)后的關(guān)系已經(jīng)吸引了學(xué)術(shù)界的眼球。

    1 GD3的結(jié)構(gòu)和生物學(xué)功能

    GD3是一種含唾液酸的神經(jīng)鞘糖脂。神經(jīng)節(jié)苷脂(Ganglioside,Gg)按唾液酸的殘疾數(shù)目有GM、GD、GT、GQ和GP五個(gè)家族。Gg是兩性分子,既有脂溶性又有水溶性,分子量在1~3 kD。在水溶液里,由許多Gg分子組成球形聚合體,其糖鏈部分朝外,烴鏈部分朝內(nèi),每個(gè)聚合體的分子量約為300 kD。其是脊椎動(dòng)物細(xì)胞質(zhì)膜外葉的組成部分,在大腦灰質(zhì)中含量最高,此外高爾基體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和溶酶體中也含有。Gg有兩個(gè)基本功能:(1)介導(dǎo)細(xì)胞—細(xì)胞,細(xì)胞—微生物以及細(xì)胞與基質(zhì)間的相互作用。(2)調(diào)控細(xì)胞質(zhì)膜中蛋白質(zhì)的功能,如生長因子受體、離子通道等的功能。外源性的Gg可以通過與細(xì)胞表面的Gg結(jié)合蛋白結(jié)合,來改變與Gg相連的激酶活性從而增高或減低細(xì)胞生長速率[8]。而且Gg可以作為細(xì)胞的特定標(biāo)志而被識(shí)別,對細(xì)胞的粘附也起著重要的作用。粘附分子ELAM-1在急性炎癥時(shí)可以介導(dǎo)白細(xì)胞對內(nèi)皮細(xì)胞的粘附。在這一過程中Gg的唾液酸殘基是必需的,ELAM-1只有識(shí)別細(xì)胞上的Gg唾液酸殘基才能發(fā)揮其粘附作用。

    眾所周知,線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基復(fù)合體等亞細(xì)胞器參與了細(xì)胞程序性凋亡,近年的研究揭示了FAS相關(guān)蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡是通過改變線粒體等細(xì)胞器的膜通透性,從而引起線粒體功能紊亂,而這些是通過調(diào)節(jié)Caspases來實(shí)現(xiàn)的。脂筏是由鞘脂類組成,包括神經(jīng)節(jié)苷脂、神經(jīng)鞘磷脂、膽固醇和信號蛋白,這就提示它們參與了介導(dǎo)線粒體的功能紊亂并且參與了細(xì)胞的重塑,引起細(xì)胞程序性凋亡[9]。目前國內(nèi)外對細(xì)胞程序性凋亡的研究主要在通過介導(dǎo)CD95/Fas的T細(xì)胞性凋亡。氧自由基、p53及Bax等產(chǎn)物的增加激活T細(xì)胞,Sa等[10]研究闡述了GD3調(diào)解活性T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。改變線粒體通透性,刺激細(xì)胞色素C釋放以及激活Caspase-9都與GD3有關(guān)聯(lián)。有文獻(xiàn)報(bào)道稱GD3能夠介導(dǎo)細(xì)胞增殖和分化等生物行為,通過改變細(xì)胞水平GD3的定位及結(jié)構(gòu)來影響細(xì)胞的生物學(xué)行為[11]。在線粒體內(nèi),細(xì)胞凋亡前體蛋白間的相互作用激活了凋亡途徑,GD3作為一種新出現(xiàn)的細(xì)胞凋亡脂質(zhì)充當(dāng)介質(zhì),在線粒體內(nèi)負(fù)責(zé)凋亡信號的發(fā)出,García-Ruiz等[12]用激光掃描共焦顯微鏡及免疫電子技術(shù)證明了在鼠肝細(xì)胞中TNF-α能將GD3轉(zhuǎn)移至線粒體內(nèi),GD3通過唾液酸糖蛋白受體共區(qū)域化在肝細(xì)胞的高爾基復(fù)合體和質(zhì)膜中有明顯的定位。

    2 GD3與腫瘤的關(guān)系

    神經(jīng)節(jié)苷脂類的研究在國內(nèi)主要局限于神經(jīng)系統(tǒng),在神經(jīng)傳遞和神經(jīng)受體功能方面其重要作用,對體外培養(yǎng)的神經(jīng)細(xì)胞有營養(yǎng)和促進(jìn)作用,有研究指出神經(jīng)節(jié)苷脂類能減輕實(shí)驗(yàn)動(dòng)物神經(jīng)損傷和缺血后發(fā)生的腦水腫,并加速神經(jīng)功能的回復(fù)。神經(jīng)節(jié)普脂廣泛分布于神經(jīng)系統(tǒng),其濃度及組成因腦、脊柱、末梢神經(jīng)等部位及細(xì)胞種類之不同而異。從動(dòng)物發(fā)育中的中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)節(jié)普脂變化的研究中,作為分化抗原標(biāo)志的神經(jīng)節(jié)普脂已被重視起來。乳糖系神經(jīng)節(jié)苷脂中的唾液酸—Le(CA-19-9)的單克隆抗體(N-19-9)在結(jié)腸癌,胰腺癌,胃癌的患者血清中均出現(xiàn),診斷價(jià)值較高。另一種叫做SSEA-3(Stage-Specific embryonic antigen)的神經(jīng)節(jié)苷脂已經(jīng)在畸胎瘤中發(fā)現(xiàn)。GD3作為一種小分子神經(jīng)節(jié)苷脂,在一些病理學(xué)條件下都有過表達(dá),比如癌癥及神經(jīng)性紊亂。GD3在人類腫瘤,如黑色素瘤、腦癌、前列腺癌、乳腺癌、白血病、肝癌中都有表達(dá),其在這些組織中的表達(dá)呈現(xiàn)的作用不盡相同。目前國內(nèi)外報(bào)道最多的就是GD3在黑色素瘤細(xì)胞中的表達(dá),Kang等[13]闡述了GD3在人黑色素瘤細(xì)胞中的過表達(dá),并證實(shí)了GD3基因表達(dá)的啟動(dòng)區(qū),而且通過實(shí)驗(yàn)提示了NF-KB在黑色素瘤細(xì)胞中表達(dá)GD3的基因轉(zhuǎn)錄激活方面有很重要的作用。且Kwon等[14]研究表明雷公藤內(nèi)酯能夠下調(diào)GD3在黑色素瘤細(xì)胞中的表達(dá)。

    目前對GD3的研究主要是在神經(jīng)損傷方面,有關(guān)GD3在腫瘤發(fā)生過程中的作用相關(guān)報(bào)道較少。Fabbri等[15]發(fā)現(xiàn)用蒽環(huán)類藥物作用的前列腺癌細(xì)胞中有GD3的表達(dá),并進(jìn)一步證明了GD3發(fā)揮抗癌的作用是通過高爾基體而發(fā)揮作用的。2009年Cazet等[16]發(fā)現(xiàn)在乳腺癌中有GD3的過表達(dá),在浸潤性導(dǎo)管癌中大約50%有過表達(dá),并通過GD3、GD2、GT3的對照研究指出GD3可能與癌細(xì)胞的惡性程度有關(guān),但是其與乳腺癌的進(jìn)展關(guān)系不大。2008年Mandal等[17]發(fā)現(xiàn)在早期急性淋巴細(xì)胞白血病中GD3的表達(dá)水平較高。

    3 GD3與肝癌的關(guān)系

    GD3作為一種腫瘤標(biāo)記物,近年來國內(nèi)外學(xué)者對GD3在肝癌組織中的表達(dá)進(jìn)行了一些研究。研究中有實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示GD3在肝癌細(xì)胞中的表達(dá)要高于癌旁組織和正常肝癌組織,有的則持相反論斷,但有一點(diǎn)是肯定的,那就是GD3與肝癌有著密切的聯(lián)系。2002年P(guān)aris等[18]對GD3在肝癌中的作用做了一些研究,研究證明GD3能夠通過阻斷核因子KB (NF-KB)途徑進(jìn)而達(dá)到肝癌治療的目的,但是在組織表達(dá)方面卻存在不確定性。國內(nèi)的一些學(xué)者研究闡述了GD3在肝癌組織中的過表達(dá),并提出了GD3的過表達(dá)可能與GD3合成酶活性增高有關(guān),還與其水解酶唾液酸酶活性的降低有關(guān)[19]。GD3是細(xì)胞凋亡的影響因子,有報(bào)道稱CD95和N-脂酰鞘氨醇誘導(dǎo)的肝細(xì)胞凋亡,這些細(xì)胞中的GD3有過表達(dá)[20]。有報(bào)道指出了GD3與肝癌發(fā)生與發(fā)展的關(guān)系,2007年Chu等[21]的研究指出肝細(xì)胞生長因子是重要的細(xì)胞因子,能引起多種癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲,且能導(dǎo)致血管再生。人神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞中的GD3能刺激人類生長因子(HGF)的分泌,這種作用與轉(zhuǎn)移性生長因子(TGF)-β相似。這說明GD3可能是一種間接的血管生成因子。

    Mesari?等[22]闡述了GD3的激活與肝癌有關(guān)聯(lián),并通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明了在小鼠的肝細(xì)胞中GD3的激活有賴于性激素,但是目前臨床報(bào)道較少。但是也有些文獻(xiàn)指出活性氧介導(dǎo)的GD3能夠抑制細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP-9)的分泌,實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了GD3改變血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)的表型的過程中氧自由基起著重要的作用[23],這就說明GD3能夠影響細(xì)胞間的粘附作用,減少腫瘤血管的生成。如圖1所示,GD3生物作用發(fā)揮與NF-KB/cScr通道有關(guān)[24]。組織缺氧誘導(dǎo)分泌低氧誘導(dǎo)因子1(HIF-1)和NF-KB的激活在癌癥發(fā)生和進(jìn)展,血管發(fā)生及腫瘤侵襲方面都有影響[24]。缺氧為環(huán)境能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,這可能與GD3誘導(dǎo)HIF-1表達(dá)上調(diào)有關(guān)。這些研究說明了GD3在肝癌的發(fā)生發(fā)展中有抑制作用。

    圖1 GD3生物作用途徑

    4 GD3與肝癌浸潤與轉(zhuǎn)移

    浸潤與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是腫瘤細(xì)胞重要的生物學(xué)特征之一,肝癌患者的死亡大多與之有關(guān)。臨床上大多數(shù)腫瘤患者不是死于原發(fā)灶,而是死于不同程度的腫瘤轉(zhuǎn)移。在一個(gè)腫瘤細(xì)胞群體中,細(xì)胞不完全相同,其生物學(xué)特性有不完全相同,這就是所謂的異質(zhì)性。據(jù)此認(rèn)為癌的轉(zhuǎn)移并不是所有的癌細(xì)胞具有的特性,而是腫瘤細(xì)胞群體中一些具有轉(zhuǎn)移能力的癌細(xì)胞所致。其轉(zhuǎn)移過程包含一系列連續(xù)的步驟,引起轉(zhuǎn)移性生長的瘤細(xì)胞,首先必須離開原發(fā)瘤并侵入周圍組織,及瘤細(xì)胞的粘附性降低而活動(dòng)性增高,最后這些細(xì)胞進(jìn)入血液或淋巴系統(tǒng),并由此播散全身。GD3與VSMC的關(guān)系暗示了GD3在腫瘤侵潤方面有一定的抑制作用。但是此類報(bào)道并不多,因此GD3在肝癌組織中的表達(dá)規(guī)律及其在肝癌發(fā)生過程中的作用有待進(jìn)一步的研究證實(shí)。

    5 小結(jié)

    GD3在許多細(xì)胞生物行為包括細(xì)胞分化,細(xì)胞凋亡和信號傳導(dǎo)中都起重要作用。在一些腫瘤細(xì)胞中GD3有很重要的臨床作用。在黑色素瘤中,GD3的過表達(dá)可以作為獨(dú)立診斷標(biāo)準(zhǔn)。但是GD3在肝癌中的作用并不是很清晰,有待深入研究。

    [1]Svennerholm L.Gangliosides and synaptic transmission[J].Adv Exp Med Biol,1980,125:533-544.

    [2]Hakomori S,Igarashi Y.Gangliosides and glycosphingolipids as modulators of cell growth,adhesion,and transmembrane signaling [J].Adv Lipid Res,1993,25:147-162.

    [3]Hakomori S.Tumor malignancy defined by aberrant glycosylation and sphingo(glyco)lipid metabolism[J].Cancer Res,1996,56: 5309-5318.

    [4]Hakomori S.Glycosphingolipids in cellular interaction,differentiation,and oncogenesis[J].Annu Rev Biochem,1981,50:733-764.

    [5]Portoukalian J,Zwingelstein G,Dore JF.Lipid composition of human malignant melanoma tumors at various levels of malignant growth[J].Eur J Biochem,1979,94:19-23.

    [6]Cheung NK,Saarinen UM,Neely JE,et al.Monoclonal antibodies to a glycolipid antigen on human neuroblastoma cells[J].Cancer Res,1985,45:2642-2649.

    [7]Kim JK,Kim SH,Cho HY,et al.GD3 accumulation in cell surface lipid rafts prior to mitochondrial targeting contributes to amyloid-β-induced apoptosis[J].Korean Med Sci,2010,25(10): 1492-1498.

    [8]Schengrund CL.The role(s)of gangliosides in neural differentiation and repair:a perspective[J].Brain Res Bull,1990,24(1):131-141.

    [9]Sorice M,Garofalo T,Misasi R,et al.Ganglioside GD3 as a RAFT component in cell death regulation[J].Anticancer Agents Med Chem,2011,[Epub ahead of print]

    [10]Sa G,Das T,Moon C,et al.GD3,an overexpressed tumor-derived ganglioside,mediates the apoptosis of activated but not resting T cells[J].Cancer Res.2009,69(7):3095-3104.

    [11]Malisan F,Testi R.GD3 ganglioside and apoptosis[J].Biochim BiophysActa,2002,1585(2-3):179-187.

    [12]García-Ruiz C,Colell A,Morales A,et al.Trafficking of ganglioside GD3 to mitochondria by tumor necrosis factor-alpha[J].J Biol Chem,2002,277(39):36443-36448.

    [13]Kang NY,Kim CH,Kim KS,et al.Expression of the human CMP-NeuAc:GM3 α 2,8 sialyltransferase(GD3 synthase)gene through the NF-κB activation in human melanoma SK-MEL-2 cells [J].Biochim BiophysActa,2007,1769:622-630.

    [14]Kwon HY,Kim SJ,Kim CH,et al.Triptolide downregulates human GD3 synthase(hST8Sia I)gene expression in SK-MEL-2 human melanoma cells[J].Exp Mol Med,2010,42(12):849-855.

    [15]Fabbri F,Zoli W,Carloni S,et al.Activity of different anthracycline formulations in hormone-refractory prostate cancer cell lines:role of golgi apparatus[J].J Cell Physiol,2011,doi:10.1002/jcp.22654.

    [16]Cazet A,Groux-Degroote S,Teylaert B,et al.GD3 synthase overexpression enhances proliferation and migration of MDA-MB-231 breast cancer cells[J].Biol Chem,2009,390(7):601-609.

    [17]Mandal C,Srinivasan GV,Chowdhury S,et al.High level of sialate-O-acetyltransferase activity in lymphoblasts of childhood acute lymphoblastic leukaemia(ALL):enzyme characterization and correlation with disease status[J].Glycoconj J,2009,26(1):57-73.

    [18]Paris R,Morales A,Coll O,et al.Ganglioside GD3 sensitizes human hepatoma cells to cancer therapy[J].J Biol Chem,2002,277 (51):49870-49876.

    [19]謝天培,沈鋒,施樂華.肝癌組織中神經(jīng)節(jié)苷脂譜改變的機(jī)理研究[J].上海醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),1996,17(3):213-215.

    [20]Kim JK,Kim SH,Cho HY,et al.GD3 accumulation in cell surface lipid rafts prior to mitochondrial targeting contributes to amyloid-β-induced apoptosis[J].J Korean Med Sci,2010,25(10): 1492-1498.

    [21]Chu SH,Ma YB,Zhang H,et al.Hepatocyte growth factor production is stimulated by gangliosides and TGF-beta isoforms in human glioma cells[J].J Neurooncol,2007,85(1):33-38.

    [22]Mesari? M,Decker K.Activation of GD3 synthase by sex steroid hormones in cultured rat hepatocytes[J].Biochem Biophys Res Commun,1990,28,171(3):1188-1191.

    [23]Moon SK,Kang SK,Kim CH.Reactive oxygen species mediates disialoganglioside GD3-induced inhibition of ERK1/2 and matrix metalloproteinase-9 expression in vascular smooth muscle cells[J]. FASEB J,2006,20(9):1387-1395.

    [24]Lluis JM,Llacuna L,von Montfort C,et al.GD3 synthase overexpression sensitizes hepatocarcinoma cells to hypoxia and reduces tumor growth by suppressing the cSrc/NF-kappaB survival pathway [J].PLoS One,2009,4(11):e8059.

    [25]Cheng J,Yu H,Lau K,et al.Multifunctionality of Campylobacter jejuni sialyltransferase CstⅡ:characterization of GD3/GT3oligosaccharide synthase,GD3 oligosaccharide sialidase,and trans-sialidase activities[J].Glycobiology,2008,18(9):686-697.

    Advances in the research of GD3 synthase and hepatic carcinoma.

    YU Yong.Guangdong Medical College, Zhanjiang 523808,Guangdong,CHINA

    The α 2,8-sialyl-transferase,called GD3 synthase,sialic acid-containing glycosphingolipids,has been historically considered to be involved in the proliferation,differentiation,signal transduction and migration of biological behavior in vertebrates.This review summarizes the molecular structure and biological function of GD3 synthase,especially its function in the genesis and progress of hepatic carcinoma.

    GD3 synthase;Hepatic carcinoma;NF-KB

    R735.7

    A

    1003—6350(2012)02—122—03

    10.3969/j.issn.1003-6350.2012.02.055

    2011-08-04)

    余勇(1985—),男,湖北省黃岡市人,在讀碩士。

    猜你喜歡
    脂類唾液酸黑色素瘤
    調(diào)脂類藥物治療冠心病研究進(jìn)展
    綠茶粉對清遠(yuǎn)麻雞血液脂類代謝的影響研究
    微生物來源的唾液酸轉(zhuǎn)移酶研究進(jìn)展
    原發(fā)性食管惡性黑色素瘤1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)
    兩城鎮(zhèn)陶器的脂類殘留物分析
    東方考古(2016年0期)2016-07-31 17:45:44
    顱內(nèi)黑色素瘤的研究進(jìn)展
    左拇指巨大黑色素瘤1例
    唾液酸在疾病中作用的研究進(jìn)展
    血清唾液酸測定對新生兒及幼兒期細(xì)菌性肺炎的臨床意義
    成軍:從HCV入手,探索脂類代謝分子生物學(xué)新機(jī)制
    亚洲人与动物交配视频| 欧美在线一区亚洲| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 波多野结衣高清无吗| 国产一级毛片七仙女欲春2| 亚洲成人久久性| 最好的美女福利视频网| www日本黄色视频网| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 免费av毛片视频| 亚洲成人国产一区在线观看| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 校园春色视频在线观看| 又大又爽又粗| 听说在线观看完整版免费高清| 国产又色又爽无遮挡免费看| 亚洲电影在线观看av| 中文资源天堂在线| 日韩欧美在线二视频| 最近在线观看免费完整版| 国产伦人伦偷精品视频| 深夜精品福利| 精华霜和精华液先用哪个| 亚洲精品在线美女| 亚洲一区二区三区不卡视频| 午夜成年电影在线免费观看| 午夜福利免费观看在线| 国产精品国产高清国产av| 99热这里只有是精品50| 亚洲欧美精品综合久久99| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 亚洲黑人精品在线| 国产精品日韩av在线免费观看| av欧美777| 国产精品影院久久| 亚洲精品中文字幕在线视频| 国产精品98久久久久久宅男小说| 久久久久免费精品人妻一区二区| 精品一区二区三区av网在线观看| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 国产日本99.免费观看| 精品欧美国产一区二区三| 欧美在线一区亚洲| 极品教师在线免费播放| 国产欧美日韩精品亚洲av| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 国产在线观看jvid| 国产三级在线视频| av天堂在线播放| 悠悠久久av| 精品电影一区二区在线| 亚洲精品在线美女| 亚洲欧美日韩无卡精品| 国产av在哪里看| 中文亚洲av片在线观看爽| 婷婷亚洲欧美| 欧美不卡视频在线免费观看 | 国产91精品成人一区二区三区| 国产不卡一卡二| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆 | 日本黄色视频三级网站网址| 日本熟妇午夜| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 99国产精品一区二区三区| 亚洲国产精品合色在线| 91在线观看av| 一级毛片高清免费大全| 两个人看的免费小视频| 99热6这里只有精品| 成人av在线播放网站| 欧美乱妇无乱码| 国产精品 国内视频| 国产成人影院久久av| 国产精品久久视频播放| 欧美在线一区亚洲| 天天添夜夜摸| av有码第一页| 麻豆国产97在线/欧美 | a在线观看视频网站| 毛片女人毛片| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 俺也久久电影网| 俺也久久电影网| 色精品久久人妻99蜜桃| 大型av网站在线播放| 丝袜美腿诱惑在线| av在线天堂中文字幕| cao死你这个sao货| 国产成人精品无人区| 岛国在线免费视频观看| 两个人视频免费观看高清| 制服丝袜大香蕉在线| 免费观看人在逋| 性色av乱码一区二区三区2| 午夜亚洲福利在线播放| 一个人免费在线观看电影 | 国产91精品成人一区二区三区| av在线播放免费不卡| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 日韩欧美国产一区二区入口| av中文乱码字幕在线| 日韩中文字幕欧美一区二区| 欧美精品亚洲一区二区| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 精品福利观看| av福利片在线观看| 欧美精品亚洲一区二区| 一级黄色大片毛片| av福利片在线观看| 久久精品91蜜桃| 中文亚洲av片在线观看爽| 成人特级黄色片久久久久久久| 我的老师免费观看完整版| 日本黄大片高清| 成人av一区二区三区在线看| 老熟妇仑乱视频hdxx| 999久久久国产精品视频| 亚洲专区中文字幕在线| 午夜免费成人在线视频| 亚洲自拍偷在线| 国产一区二区在线观看日韩 | 欧美黑人巨大hd| 午夜免费激情av| 麻豆国产av国片精品| 日本一区二区免费在线视频| 后天国语完整版免费观看| 久9热在线精品视频| 热99re8久久精品国产| 免费在线观看成人毛片| 亚洲成a人片在线一区二区| 久久久国产成人精品二区| 久久久国产成人精品二区| 成人三级做爰电影| √禁漫天堂资源中文www| 最新美女视频免费是黄的| 午夜精品一区二区三区免费看| 看免费av毛片| 国产亚洲精品综合一区在线观看 | 黄色视频不卡| 欧美一区二区国产精品久久精品 | 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 亚洲免费av在线视频| 美女扒开内裤让男人捅视频| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 久久国产精品影院| 亚洲精品在线美女| 999久久久精品免费观看国产| 久久久久久免费高清国产稀缺| 嫩草影视91久久| 久久国产乱子伦精品免费另类| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 国产精品,欧美在线| www.999成人在线观看| a级毛片a级免费在线| 亚洲五月婷婷丁香| 亚洲精华国产精华精| 这个男人来自地球电影免费观看| 久久久久九九精品影院| 操出白浆在线播放| 欧美色欧美亚洲另类二区| x7x7x7水蜜桃| 欧美中文综合在线视频| 高清在线国产一区| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 特级一级黄色大片| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 精品国产亚洲在线| 午夜免费成人在线视频| 一级a爱片免费观看的视频| 美女午夜性视频免费| 亚洲18禁久久av| 90打野战视频偷拍视频| 午夜福利免费观看在线| 黄色视频,在线免费观看| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | 韩国av一区二区三区四区| 国产精品1区2区在线观看.| 我的老师免费观看完整版| 午夜免费成人在线视频| 一级a爱片免费观看的视频| 国产一区二区在线av高清观看| 亚洲av电影在线进入| а√天堂www在线а√下载| 一级片免费观看大全| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 亚洲国产中文字幕在线视频| 欧美大码av| 欧美精品亚洲一区二区| 精品电影一区二区在线| 一级a爱片免费观看的视频| 欧美黄色片欧美黄色片| 精品久久久久久久毛片微露脸| 午夜亚洲福利在线播放| 99精品久久久久人妻精品| 中出人妻视频一区二区| 精品国内亚洲2022精品成人| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 国产精品免费视频内射| 日韩免费av在线播放| 成人三级黄色视频| 一进一出好大好爽视频| 变态另类丝袜制服| av在线天堂中文字幕| 两性夫妻黄色片| 成年女人毛片免费观看观看9| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 91九色精品人成在线观看| 在线观看免费视频日本深夜| 91字幕亚洲| 无遮挡黄片免费观看| 国产欧美日韩一区二区三| 久久香蕉国产精品| 日韩av在线大香蕉| 国产成人精品无人区| 女警被强在线播放| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 制服人妻中文乱码| 麻豆一二三区av精品| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 精品一区二区三区视频在线观看免费| 美女大奶头视频| 免费高清视频大片| 欧美成人性av电影在线观看| 久久久久九九精品影院| 在线看三级毛片| xxx96com| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 女同久久另类99精品国产91| 久久久久亚洲av毛片大全| 黄色女人牲交| 日韩欧美免费精品| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 亚洲天堂国产精品一区在线| 亚洲中文日韩欧美视频| 久久香蕉精品热| 少妇人妻一区二区三区视频| 淫秽高清视频在线观看| 久久精品国产亚洲av高清一级| 成年人黄色毛片网站| 欧美一级毛片孕妇| 久久热在线av| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 久久婷婷成人综合色麻豆| 亚洲美女视频黄频| 叶爱在线成人免费视频播放| 国产欧美日韩一区二区精品| 美女扒开内裤让男人捅视频| 欧美日本视频| 身体一侧抽搐| 精品国产美女av久久久久小说| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 真人一进一出gif抽搐免费| 亚洲国产精品久久男人天堂| 亚洲一区中文字幕在线| www.自偷自拍.com| 男女床上黄色一级片免费看| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 日本一区二区免费在线视频| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 一级毛片精品| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 最好的美女福利视频网| 亚洲熟妇熟女久久| 男插女下体视频免费在线播放| 最新在线观看一区二区三区| 怎么达到女性高潮| 婷婷精品国产亚洲av| 一边摸一边做爽爽视频免费| 男人舔奶头视频| 久久久久久久久久黄片| 久久久久久久精品吃奶| 一进一出抽搐动态| 观看免费一级毛片| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 国产私拍福利视频在线观看| 亚洲五月天丁香| 又爽又黄无遮挡网站| 男男h啪啪无遮挡| 亚洲中文字幕日韩| 亚洲成人中文字幕在线播放| 国产精品爽爽va在线观看网站| 俺也久久电影网| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 亚洲一区二区三区不卡视频| 老司机靠b影院| 亚洲国产欧美人成| 国产真实乱freesex| 久久久久精品国产欧美久久久| 国产精品乱码一区二三区的特点| 嫩草影视91久久| 亚洲熟妇熟女久久| 国产精华一区二区三区| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 亚洲专区字幕在线| 好男人电影高清在线观看| 波多野结衣高清作品| 日韩大码丰满熟妇| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 亚洲专区字幕在线| 亚洲精品在线观看二区| av有码第一页| 好男人在线观看高清免费视频| 国产av一区在线观看免费| 国语自产精品视频在线第100页| 亚洲乱码一区二区免费版| 欧美一区二区国产精品久久精品 | 国产单亲对白刺激| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 老司机靠b影院| 美女黄网站色视频| 精品久久久久久久末码| 亚洲精品国产一区二区精华液| 国产精品亚洲美女久久久| 国产爱豆传媒在线观看 | 女人被狂操c到高潮| 亚洲精品av麻豆狂野| 国产99白浆流出| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 黄色视频,在线免费观看| 精品欧美国产一区二区三| 成人国语在线视频| 日日爽夜夜爽网站| av免费在线观看网站| 99国产极品粉嫩在线观看| 欧美黄色片欧美黄色片| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 午夜精品在线福利| 美女扒开内裤让男人捅视频| 真人做人爱边吃奶动态| 国产高清视频在线播放一区| 亚洲激情在线av| 国产精品爽爽va在线观看网站| 精品欧美国产一区二区三| 精品一区二区三区av网在线观看| 精品不卡国产一区二区三区| 久久这里只有精品中国| 国产精品久久视频播放| 色尼玛亚洲综合影院| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 久久久久亚洲av毛片大全| 波多野结衣高清作品| 亚洲五月天丁香| 欧美成人免费av一区二区三区| 久久热在线av| 亚洲一区中文字幕在线| 国产男靠女视频免费网站| 90打野战视频偷拍视频| 亚洲欧美日韩高清专用| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 国产精品亚洲美女久久久| 亚洲精品中文字幕在线视频| 午夜福利欧美成人| 亚洲九九香蕉| 亚洲成人久久爱视频| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 日本成人三级电影网站| 国产又色又爽无遮挡免费看| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 一进一出抽搐动态| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 欧美日韩精品网址| 日韩成人在线观看一区二区三区| 99在线人妻在线中文字幕| 国模一区二区三区四区视频 | 深夜精品福利| 男插女下体视频免费在线播放| 久久久久久久久免费视频了| 999久久久精品免费观看国产| 欧美黑人欧美精品刺激| 嫁个100分男人电影在线观看| 亚洲精品国产一区二区精华液| 岛国在线观看网站| 99re在线观看精品视频| 精品欧美国产一区二区三| 91麻豆av在线| 一进一出抽搐gif免费好疼| cao死你这个sao货| 亚洲精品av麻豆狂野| 国产私拍福利视频在线观看| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 999久久久国产精品视频| 亚洲九九香蕉| 中文字幕久久专区| 国产又色又爽无遮挡免费看| 99久久国产精品久久久| 黄色成人免费大全| 听说在线观看完整版免费高清| 亚洲人成网站高清观看| 久久久久亚洲av毛片大全| 国产精品爽爽va在线观看网站| 在线看三级毛片| 搞女人的毛片| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 18美女黄网站色大片免费观看| 91老司机精品| 久久久久久人人人人人| 亚洲性夜色夜夜综合| 国产v大片淫在线免费观看| 无人区码免费观看不卡| 欧美一级a爱片免费观看看 | 最近最新中文字幕大全免费视频| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 久久香蕉精品热| 九色成人免费人妻av| 可以在线观看的亚洲视频| 搡老熟女国产l中国老女人| 精华霜和精华液先用哪个| av超薄肉色丝袜交足视频| 国内精品久久久久精免费| 精品人妻1区二区| 色播亚洲综合网| 精品第一国产精品| 久久久久久九九精品二区国产 | 国产又黄又爽又无遮挡在线| 亚洲一区二区三区色噜噜| or卡值多少钱| 国产精品久久电影中文字幕| 久久香蕉精品热| 欧美一区二区国产精品久久精品 | 真人做人爱边吃奶动态| 亚洲国产精品sss在线观看| 欧美成人一区二区免费高清观看 | 国产aⅴ精品一区二区三区波| 我的老师免费观看完整版| av在线天堂中文字幕| 高清在线国产一区| 久久久久久人人人人人| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 在线十欧美十亚洲十日本专区| 国产精品久久久人人做人人爽| 欧美成狂野欧美在线观看| 国产亚洲精品av在线| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 欧美极品一区二区三区四区| 两个人的视频大全免费| 大型av网站在线播放| 日日爽夜夜爽网站| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 人人妻,人人澡人人爽秒播| 真人一进一出gif抽搐免费| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 狠狠狠狠99中文字幕| aaaaa片日本免费| 日本成人三级电影网站| 视频区欧美日本亚洲| 日本三级黄在线观看| 久久久久亚洲av毛片大全| a在线观看视频网站| 亚洲欧美日韩东京热| 欧美一区二区国产精品久久精品 | 看黄色毛片网站| 欧美午夜高清在线| 欧美丝袜亚洲另类 | 久久久久国内视频| 一本综合久久免费| 国产欧美日韩精品亚洲av| 老司机福利观看| 日本免费一区二区三区高清不卡| 亚洲国产精品成人综合色| 久久 成人 亚洲| 两个人免费观看高清视频| 久久这里只有精品19| 精品福利观看| 国产精品日韩av在线免费观看| 校园春色视频在线观看| 久久久久久人人人人人| 男女视频在线观看网站免费 | 国产蜜桃级精品一区二区三区| 亚洲人成电影免费在线| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 淫秽高清视频在线观看| 欧美国产日韩亚洲一区| 午夜福利在线在线| 又大又爽又粗| 757午夜福利合集在线观看| 亚洲熟妇熟女久久| 久久伊人香网站| 村上凉子中文字幕在线| 欧美乱妇无乱码| 欧美激情久久久久久爽电影| av有码第一页| 久久久久久久久免费视频了| 久久这里只有精品中国| 国产日本99.免费观看| 精品不卡国产一区二区三区| а√天堂www在线а√下载| 国产精品野战在线观看| 免费av毛片视频| 女人被狂操c到高潮| 少妇粗大呻吟视频| 免费人成视频x8x8入口观看| 在线国产一区二区在线| 亚洲av成人av| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 无遮挡黄片免费观看| bbb黄色大片| 999久久久精品免费观看国产| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 久久精品国产综合久久久| 91成年电影在线观看| 国产成人啪精品午夜网站| 2021天堂中文幕一二区在线观| 黄色片一级片一级黄色片| 国产精品久久久久久久电影 | 波多野结衣巨乳人妻| 五月玫瑰六月丁香| 亚洲国产精品久久男人天堂| 免费看a级黄色片| 成年人黄色毛片网站| 国产精品免费视频内射| 一个人免费在线观看电影 | 真人做人爱边吃奶动态| 成人精品一区二区免费| 久久精品影院6| 九色国产91popny在线| 在线免费观看的www视频| svipshipincom国产片| 国产三级中文精品| 1024手机看黄色片| 两个人的视频大全免费| tocl精华| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 国产亚洲av嫩草精品影院| 又紧又爽又黄一区二区| 啪啪无遮挡十八禁网站| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 久久国产精品人妻蜜桃| 国产精品久久久人人做人人爽| 麻豆国产av国片精品| 免费在线观看日本一区| 国产主播在线观看一区二区| 亚洲一区高清亚洲精品| 大型黄色视频在线免费观看| 欧美zozozo另类| 国产av一区在线观看免费| 亚洲美女黄片视频| 在线观看免费日韩欧美大片| 国产精品电影一区二区三区| 久久天堂一区二区三区四区| 精品久久蜜臀av无| 国产精品影院久久| 日韩有码中文字幕| 久久精品91蜜桃| 国模一区二区三区四区视频 | 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 久久99热这里只有精品18| 欧美成人免费av一区二区三区| 免费看a级黄色片| 黄色片一级片一级黄色片| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看 | 悠悠久久av| 亚洲五月婷婷丁香| 午夜两性在线视频| 在线观看午夜福利视频| 国语自产精品视频在线第100页| 午夜亚洲福利在线播放| 韩国av一区二区三区四区| 久久久精品欧美日韩精品| 麻豆一二三区av精品| 久久精品综合一区二区三区| 一级毛片女人18水好多| 国产亚洲欧美在线一区二区| 99精品在免费线老司机午夜| 亚洲国产欧洲综合997久久,| 亚洲av成人精品一区久久| 欧美午夜高清在线| www.熟女人妻精品国产| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 国产单亲对白刺激| 一级a爱片免费观看的视频| 亚洲欧美激情综合另类| 好男人电影高清在线观看| 可以在线观看的亚洲视频| 12—13女人毛片做爰片一| 国产av又大| 人妻夜夜爽99麻豆av| 日本一二三区视频观看| 久久国产精品影院| 又大又爽又粗| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| a级毛片在线看网站| 黄色成人免费大全| 欧美成人一区二区免费高清观看 | 亚洲自偷自拍图片 自拍| 丝袜美腿诱惑在线| 搞女人的毛片| 国产高清有码在线观看视频 | 国产一区二区在线观看日韩 | 亚洲av五月六月丁香网| 国产成人精品无人区| 手机成人av网站| a级毛片在线看网站| 国产精品1区2区在线观看.| 最近最新免费中文字幕在线| 欧美精品亚洲一区二区| 1024视频免费在线观看| 全区人妻精品视频| 国产av又大| 一进一出抽搐gif免费好疼| 亚洲成人久久爱视频| 午夜福利在线在线| 成年免费大片在线观看| 久久国产乱子伦精品免费另类| 国产单亲对白刺激| 国产不卡一卡二| 国产精品永久免费网站| 免费电影在线观看免费观看|