他汀類藥物抗膿毒癥作用研究進展

張立濤 趙鶴齡

(河北省人民醫(yī)院急診科，河北 石家莊 050051)

膿毒癥是由于感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征，并常導(dǎo)致組織損傷和器官功能異常，進一步發(fā)展可導(dǎo)致膿毒癥休克、多器官功能障礙綜合征。雖然近些年關(guān)于膿毒癥的治療方法取得一定進展，如重組人活化蛋白C(rh-APC)〔1〕，早期液體目標(biāo)治療等〔2〕，但膿毒癥的發(fā)病率仍在不斷提高，并且是導(dǎo)致危重患者死亡的主要原因之一。他汀類藥物即3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑作為廣泛應(yīng)用的降脂藥物，用于治療高脂血癥，降低患冠心病的風(fēng)險，其有益作用源于其限制膽固醇的生物合成，因此減少體內(nèi)循環(huán)的膽固醇量，這種作用與降低血脂有關(guān)。除此之外，他汀類藥物尚有與降低血脂無關(guān)的作用或者稱為它的多效性，這種多效性包括:抗炎作用、免疫調(diào)節(jié)、抗氧化、抗凝血、穩(wěn)定血管內(nèi)皮等〔3〕(圖 1)〔4〕，此效應(yīng)并不依賴于它的降血脂作用。膿毒癥患者的功能異常就表現(xiàn)在以上幾個方面，因此理論上他汀類藥物有益于膿毒癥患者的預(yù)后。現(xiàn)就他汀類藥物的抗膿毒癥作用進行綜述。

1 他汀類藥物抗膿毒癥作用的機制

1.1 抗炎作用 膿毒癥時感染使機體產(chǎn)生大量炎癥因子，導(dǎo)致巨噬細胞和上皮細胞機能亢進，并釋放更多的細胞因子，使炎癥反應(yīng)加劇。他汀類藥物可以改變多種細胞因子的表達，使細胞因子釋放減少，阻斷了細胞因子的釋放和巨噬細胞、上皮細胞的激活之間的聯(lián)系。Chen等〔5〕發(fā)現(xiàn)氟伐他汀可以使脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的膿毒癥休克小鼠血漿腫瘤壞死因子α(TNF-α)釋放減少，抗炎因子白介素-10(IL-10)增加，但并不影響甘油三酯(TG)，膽固醇水平。他汀類藥物同時還可以抑制白介素-1β(IL-1β)，白介素-6(IL-6)和環(huán)氧化酶2(COX-2)的表達〔6〕。Arnaud等〔7〕對人肝細胞的研究發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀可以顯著減少IL-6所介導(dǎo)的C反應(yīng)蛋白(CRP)的產(chǎn)生，進一步說明他汀類藥物具有抗炎作用。

圖1 他汀類藥物的作用機制，“S”代表可能的作用位點

1.2 抗凝作用 膿毒癥時炎癥反應(yīng)使血栓調(diào)節(jié)素含量下調(diào)，并上調(diào)內(nèi)皮細胞表面的組織因子，導(dǎo)致內(nèi)皮細胞功能異常，有利于血栓形成。他汀類藥物可以提高內(nèi)皮細胞表面的血栓調(diào)節(jié)素，并減少組織因子的表達，因而使凝血酶產(chǎn)生減少。因此理論上他汀類藥物可以改善膿毒癥病人的高凝血狀態(tài)。Steiner等〔8〕在一項對20名健康男性受試者進行的雙盲對照研究中發(fā)現(xiàn)，先用辛伐他汀對受試者進行4 d預(yù)處理，而后當(dāng)機體遭受LPS攻擊后，可觀察到預(yù)處理組血液中超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)和單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)的增加受到顯著抑制，而兩者均被認為是組織因子(TF)的誘導(dǎo)物。

1.3 一氧化氮合酶(NOS) 膿毒癥時內(nèi)皮細胞誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)表達增加，造成體內(nèi)一氧化氮(NO)合成過量，并與過氧陰離子發(fā)生不可逆反應(yīng)生成過氧亞硝酸鹽。過氧亞硝酸鹽是NO在體內(nèi)反應(yīng)生成的一種重要細胞毒性產(chǎn)物，它可使蛋白發(fā)生硝化或氧化，產(chǎn)生強烈細胞毒性效應(yīng)。大量NO還可以使血管擴張、組織水腫、心臟功能抑制。他汀類藥物可以抑制iNOS的表達，Wagner等〔9〕對細胞因子刺激后的大鼠胸主動脈內(nèi)皮細胞的研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀可以減弱內(nèi)皮細胞核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子和轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)的核轉(zhuǎn)運，使iNOS的表達減少。Huang等〔10〕在對LPS和干擾素-γ(IFN-γ)刺激后的小鼠巨噬細胞的研究發(fā)現(xiàn)，洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀可以抑制巨噬細胞iNOS的表達。他汀類藥物同時可以增加內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)的表達〔11〕，降低血管通透性以及白細胞的黏附，改善血管舒張功能，從而起到抗炎及改善微循環(huán)的作用。同時有研究表明他汀類藥物的抗炎作用在eNOS基因敲除小鼠體內(nèi)卻沒有發(fā)揮出來〔12〕，因此推斷膿毒癥時他汀類藥物通過增加eNOS表達水平同時抑制iNOS活性，糾正eNOS與iNOS比例失衡狀態(tài)，起到保護內(nèi)皮功能的作用。

1.4 抗氧化作用 膿毒癥病人體內(nèi)活性氧水平升高。氧化應(yīng)激可以損傷細胞結(jié)構(gòu)，并持續(xù)激活免疫應(yīng)答〔13〕，與膿毒癥和多器官功能障礙患者的發(fā)病率和死亡率有重要關(guān)系。Wassmann等〔14〕通過對體外培養(yǎng)的血管平滑肌細胞的研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀可以抑制血管緊張素Ⅱ所誘導(dǎo)的活性氧的產(chǎn)生。作者在另外一項研究中發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀可以通過抑制血管平滑肌細胞還原型輔酶Ⅱ氧化酶(NADPH oxidase)亞基的mRNA的表達發(fā)揮抗氧化作用〔15〕。

2 他汀類藥物抗膿毒癥作用的動物實驗

Chaudhry等〔16〕發(fā)現(xiàn)西立伐他汀可以明顯降低由LPS所誘導(dǎo)的小鼠促炎因子TNF-α和IL-6的釋放，加快沙門菌，金黃色葡萄球菌感染后的細菌清除，提高小鼠的生存率，因此認為他汀類藥物對細菌性膿毒癥有預(yù)防性作用并可改善其預(yù)后。Merx等〔17〕采用盲腸結(jié)扎穿孔術(shù)(CLP)復(fù)制小鼠膿毒癥模型。研究表明:經(jīng)過他汀類藥物預(yù)處理的小鼠平均存活率是對照組的4倍。作者同樣發(fā)現(xiàn)他汀類藥物對膿毒癥具有治療性作用，小鼠在CLP所誘導(dǎo)的膿毒癥發(fā)生后6 h分別給予辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀。結(jié)果顯示:辛伐他汀組、阿托伐他汀組、普伐他汀組小鼠生存時間明顯延長，氟伐他汀組則未獲統(tǒng)計學(xué)意義〔18〕。Yasuda等〔19〕在一項對 CLP所誘導(dǎo)的膿毒癥小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)辛伐他汀可以逆轉(zhuǎn)膿毒癥小鼠腎臟微血管血液灌注的減少和缺氧，減少腎血管的蛋白滲漏，降低小鼠死亡率和急性腎損傷的發(fā)生。Buerke等〔20〕在一項小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀可以降低α毒素誘導(dǎo)的膿毒癥小鼠p53和TNF-α水平，抑制細胞凋亡和壞死，改善血流動力學(xué)，冠狀動脈灌注壓和心肌功能。Subramani等〔21〕通過對阿托伐他汀預(yù)處理(10 mg/kg)的大鼠的研究發(fā)現(xiàn):阿托伐他汀可以抑制膿毒癥時由NO和內(nèi)皮依賴性超級化因子(EDHF)所介導(dǎo)的血管舒張反應(yīng)，但未能改善低血壓。

綜上所述，大量動物實驗表明:膿毒癥時他汀類藥物可以在不同水平上，不同機制上發(fā)揮臟器保護作用，改善功能障礙，降低膿毒癥模型的死亡率。

3 他汀類藥物抗膿毒癥作用的臨床研究

關(guān)于他汀類藥物對于膿毒癥的預(yù)防作用，Dobesh等〔22〕進行了一項回顧性研究，共包含了188名入住重癥監(jiān)護室的嚴(yán)重膿毒癥的患者。32%的患者服用過他汀類藥物，其死亡率較未服用過他汀類藥物的患者降低35%(31.7%vs 48.4%，P=0.040)。并且發(fā)現(xiàn)APACHEⅡ＞24的患者服用他汀藥后死亡率降低明顯(32.3%vs 57.5%，P=0.031)，而APACHEⅡ≤24的患者死亡率無明顯變化(31%vs 36.4%，P=0.810)。因此他汀類藥物對嚴(yán)重膿毒癥患者具有保護性作用，并且極危重患者受益更明顯。Fogerty等〔23〕對223名燒傷患者的研究發(fā)現(xiàn)服用過他汀類藥物的患者院內(nèi)死亡率較對照組下降83%(P=0.004)，膿毒癥發(fā)生率降低50%。他汀類藥物同時可以降低器官移植患者血行感染的死亡率〔24〕，并能使慢性阻塞性肺疾病急性加重期的患者獲益〔25〕。為了綜合評價他汀類藥物對膿毒癥患者死亡率的影響，O'neal等〔26〕進行了一項大樣本的前瞻性試驗，對象為重癥監(jiān)護室收住的575名危重患者，其中26%于住院前接受他汀類藥物的治療。結(jié)果顯示:服用過他汀藥物的患者發(fā)展成為嚴(yán)重膿毒癥的可能性明顯減少(OR=0.62)，發(fā)展成為急性肺損傷或急性呼吸窘迫綜合征的可能性同樣明顯減少(OR=0.60)，但發(fā)現(xiàn)院前是否服用過他汀類藥物對院內(nèi)死亡率無明顯影響。de Saint Martin等〔27〕同樣發(fā)現(xiàn)他汀藥不能改善感染患者的預(yù)后，并認為是他汀藥物的心血管保護作用而非其抗炎作用使患者獲益。雖然Janda等〔28〕進行的薈萃分析仍然支持他汀類藥物可以降低膿毒癥相關(guān)死亡率，但這一觀點仍然存在爭議，仍然需要大規(guī)模隨機對照試驗進行驗證。

4 他汀類藥物的不良反應(yīng)

4.1 運動系統(tǒng)不良反應(yīng) 多表現(xiàn)為肌肉組織損傷，如肌痛、肌炎、肌無力、橫紋肌綜合征等。其中他汀類藥物引發(fā)橫紋肌綜合征是最為嚴(yán)重的副作用之一。橫紋肌綜合征是指橫紋肌細胞由于各種原因發(fā)生壞死溶解，釋放肌紅蛋白等毒性產(chǎn)物入血所引起的綜合征，病因至今尚不太明確。其中西立伐他汀發(fā)生率最高，普伐他汀與氟伐他汀較低，辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀介于兩者之間〔29〕。當(dāng)肌溶解物質(zhì)堵塞腎小球或腎小管時，可引起急性腎衰竭，甚至死亡。他汀類單藥治療引起肌病的發(fā)生率大約是千分之一，并且與劑量相關(guān)，通常發(fā)生在用藥后8～52 w。如果肌病及時發(fā)現(xiàn)，并及時停藥，是可以逆轉(zhuǎn)的，急性腎衰也不會發(fā)生。因此，當(dāng)患者出現(xiàn)彌散的肌痛、肌軟、肌無力以及肌酸激酶(CK)顯著升高，特別是伴有不適或發(fā)燒，就要考慮肌病的可能性，患者需要立即就醫(yī)。一旦懷疑或確診為肌病應(yīng)立即停藥，多數(shù)情況下均可恢復(fù)。

4.2 消化系統(tǒng) 臨床主要表現(xiàn)為肝功能損害，包括急性肝功能衰竭、肝炎、膽汁淤積、無癥狀性轉(zhuǎn)氨酶升高。其中急性肝功能衰竭是他汀類藥物嚴(yán)重的不良反應(yīng)之一，但發(fā)生率低于百萬分之一。無癥狀性轉(zhuǎn)氨酶升高相對多見，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)或丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)升高通常在用藥后3 w～6個月內(nèi)發(fā)生，減量、停用或改用其他他汀類藥物后肝功能多能自行恢復(fù)。因此，建議在用藥前、開始用藥后和加量后定期檢查肝功能，一旦轉(zhuǎn)氨酶升高，就必須停藥，并經(jīng)常測定肝功能直至恢復(fù)正常。另外，有酗酒、肝病史的患者都要慎用該藥，用藥時應(yīng)密切監(jiān)測，建議從小劑量開始用藥，逐漸加量至達到治療效果。少數(shù)患者在用藥后還會出現(xiàn)腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐、便秘等胃腸道功能紊亂的表現(xiàn)，多數(shù)患者程度較輕，為一過性，不需要停止用藥〔30〕。

4.3 其他 如血管神經(jīng)性水腫、骨關(guān)節(jié)痛、脫發(fā)、皮疹、多尿，性功能障礙等，均屬于臨床不常見癥狀。

5 小結(jié)

目前，由于研究方法的缺陷和互相矛盾的實驗結(jié)果，現(xiàn)有的研究資料還不能為臨床提供一個明確的結(jié)論，仍然需要大規(guī)模隨機對照實驗研究。同時，有關(guān)他汀類藥物應(yīng)用于治療膿毒癥仍有很多亟待解決的問題:如他汀類藥物缺乏靜脈制劑、低蛋白血癥患者他汀類藥物的生物利用度問題、他汀類藥物的安全性以及膿毒癥患者入院后該如何應(yīng)用他汀類藥物治療等。因此尚不推薦他汀類藥物用于膿毒癥的預(yù)防和治療。

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