氟喹諾酮類藥物臨床應(yīng)用的不良反應(yīng)與用藥原則

藺以啟

德宏州醫(yī)療集團，云南德宏 678400

藥物不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）是檢驗合格的藥物在正常劑量用于預(yù)防、診斷、治療疾病或調(diào)節(jié)生理機能時，出現(xiàn)的有害的和與用藥目的無關(guān)的反應(yīng)。氟喹諾酮類藥物是一類全合成抗菌藥物。近年來，開發(fā)了一系列抗菌活性增強了的新氟喹諾酮類藥物，其藥理作用為選擇性抑制微生物拓撲異構(gòu)酶與DNA回旋酶，阻礙微生物的DNA不能正常復(fù)制、轉(zhuǎn)錄而導(dǎo)致細菌死亡[1]。因其抗菌譜廣、抗菌活性強、生物利用度高、組織分布廣泛、半衰期長、存在抗菌后效應(yīng)等優(yōu)點，且有注射液、口服制劑、外用滴眼液和滴耳液等多種劑型，故臨床應(yīng)用廣泛。然而隨著此類藥物臨床的廣泛使用，其不良反應(yīng)的病例報道也增加，大部分的臨床癥狀較為輕微，但也有少數(shù)會導(dǎo)致嚴重后果[2]。故為探討提高此類藥物使用的合理性途徑，預(yù)防減少不良反應(yīng)的發(fā)生幾率，本研究對筆者所在醫(yī)院3年來氟喹諾酮類藥物的不良反應(yīng)進行回顧分析，現(xiàn)報道如下。

1 一般資料

回顧性分析3年來在筆者所在醫(yī)院應(yīng)用氟喹諾酮類藥物出現(xiàn)ADR反應(yīng)的68例患者，其中男36例，女32例，年齡24～58歲，平均（39.9±15.5）歲。篩查標準：依據(jù)衛(wèi)生部藥物不良反應(yīng)篩選標準進行。根據(jù)患者的年齡、性別和引起不良反應(yīng)的藥物種類、臨床表現(xiàn)、涉及系統(tǒng)及給藥途徑等進行分類分析。原發(fā)病為呼吸道感染36例，泌尿生殖系統(tǒng)感染22例，婦科感染6例，急性消化道感染4例?；颊吆喜⒂懈哐獕翰?1例，冠心病14例，糖尿病7例，肺源性心臟病3例，腫瘤5例。不良反應(yīng)程度：輕、中度反應(yīng)為66例，重度反應(yīng)為2例。

2 不良反應(yīng)涉及的藥物品種

筆者所在醫(yī)院使用的氟喹諾酮類藥物品種包括：環(huán)丙沙星、諾氟沙星、左氧氟沙星、加替沙星及培氟沙星等。從表1中可以看出引起不良反應(yīng)占首位的是環(huán)丙沙星，其次是加替沙星，分別為41.18%、29.41%。這與兩藥在筆者所在醫(yī)院的使用較為廣泛有一定關(guān)系。

3 不良反應(yīng)涉及的系統(tǒng)及部位

不良反應(yīng)涉及的系統(tǒng)及部位有：全身性、神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)、肝膽系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、運動系統(tǒng)、皮膚及其附件。從表2中可以看出不良反應(yīng)所涉及的系統(tǒng)及部位占首位的是胃腸系統(tǒng)，其次是皮膚及其附件與循環(huán)系統(tǒng)，分別為52.94%、45.59%、26.47%，其中并發(fā)兩種不良反應(yīng)有33例，占48.53%；并發(fā)3種及以上不良反應(yīng)有16例，占23.53%。

表1 不良反應(yīng)涉及的藥物品種（n=68）

表2 不良反應(yīng)涉及的系統(tǒng)及部位（n=68）

4 不良反應(yīng)的表現(xiàn)

4.1 神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)

患者一般癥狀為頭暈、耳鳴、頭昏、失眠、乏倦、噩夢以及視覺異常、步態(tài)不穩(wěn)等，嚴重的還可能出現(xiàn)類精神病樣反應(yīng)，如躁狂、抑郁、幻視幻聽乃至癲癇樣發(fā)作，對于有既往癲癇病史的則更易誘發(fā)。發(fā)病主要是由于與該類藥物可抑制中樞神經(jīng)介質(zhì)γ-氨基丁酸與其受體結(jié)合相關(guān)。而值得注意的是，氟喹諾酮類藥物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響呈劑量依賴性，即上述不良反應(yīng)在停藥以及經(jīng)對癥治療后會逐漸消失，一般較少留有后遺癥。

4.2 胃腸系統(tǒng)反應(yīng)及肝膽系統(tǒng)反應(yīng)

患者的主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹部不適、食欲減退以及腹痛腹瀉等癥狀，臨床癥狀嚴重的患者還可以發(fā)生急性上消化道出血。據(jù)臨床統(tǒng)計，胃腸系統(tǒng)反應(yīng)是氟喹諾酮類藥物臨床應(yīng)用最常見的不良反應(yīng)。氟喹諾酮類藥物導(dǎo)致肝臟損害常見于大劑量服用或者是長期應(yīng)用，臨床表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高，出現(xiàn)輕中度的藥物性黃疸，如皮膚、黏膜和鞏膜的黃染，這些臨床癥狀發(fā)生的頻率、程度與應(yīng)用不同的氟喹諾酮類藥物種類、用藥劑量、療程以及給藥途徑有關(guān)。據(jù)統(tǒng)計大約有1%～2%的患者因出現(xiàn)嚴重消化道不良反應(yīng)而停止治療，且較多見于環(huán)丙沙星藥物的口服給藥。

4.3 循環(huán)系統(tǒng)反應(yīng)

患者的主要表現(xiàn)為胸悶、心悸、心慌、血壓升高等癥狀，這類不良反應(yīng)較常見于老年患者應(yīng)用左氧氟沙星和環(huán)丙沙星等氟喹諾酮類藥物；而癥狀嚴重的患者還可能出現(xiàn)室性心動過速，此并發(fā)癥多見于應(yīng)用加替沙星或左氧氟沙星的過程中。有少數(shù)臨床報道，部分患者在使用司帕沙星后會可能出現(xiàn)QT間期延長，并且有臨床癥狀出現(xiàn)。故已存在著QT間期延長的患者、已應(yīng)用導(dǎo)致QT間期延長的藥物（如胺碘酮等藥物）以及存在著嚴重電解質(zhì)紊亂（如低鉀血癥）患者應(yīng)禁用或慎用氟喹諾酮類藥物，特別是司帕沙星。

4.4 血液系統(tǒng)反應(yīng)

患者的主要表現(xiàn)為白細胞和血細胞減少，臨床癥狀為低熱、乏力、出血性紫癜、瘀點瘀斑等。同時氟喹諾酮類藥物臨床應(yīng)用中有溶血性貧血等嚴重不良反應(yīng)的報道。故臨床上對于一次大量服用或長期應(yīng)用此類藥物的患者，應(yīng)注意定期復(fù)查血常規(guī)。

4.5 運動系統(tǒng)反應(yīng)

已有動物實驗證明，氟喹諾酮類藥物可對年幼動物的關(guān)節(jié)軟骨產(chǎn)生損害，因而禁用于18歲以下的兒童以及孕婦?；颊呖赡苡捎趯ζ潢P(guān)節(jié)軟骨的直接損害，而導(dǎo)致生長發(fā)育受阻，故青少年患者不宜長期應(yīng)用氟喹諾酮類藥物。同時也有氟喹諾酮類藥物應(yīng)用導(dǎo)致肌腱損害的報道，其癥狀為單側(cè)或雙側(cè)的肌腱腫脹疼痛，少數(shù)患者可致肌腱斷裂而出現(xiàn)功能障礙。此不良反應(yīng)一般多見于60歲以上的老年人，癥狀常見于用藥后3 d ～3個月，多為一過性及可逆性改變，臨床癥狀持續(xù)幾周或數(shù)月，對癥治療或停藥后即可緩解。

4.6 皮膚及其附件反應(yīng)

患者的主要表現(xiàn)為光毒性皮疹及過敏反應(yīng)，這類反應(yīng)也是氟喹諾酮類藥物的不良反應(yīng)出現(xiàn)得較多。光毒性皮疹的臨床癥狀為在應(yīng)用氟喹諾酮類藥物后，經(jīng)日曬后的皮膚部位會出現(xiàn)紅斑、明顯色素沉著、大皰疹及糜爛脫落等表現(xiàn)，多見于春季，且女性較易發(fā)生。臨床的預(yù)后較好，一般不留后遺癥，但給患者帶來極大的痛苦。而過敏反應(yīng)臨床癥狀為皮膚瘙癢、光敏性皮炎、血管神經(jīng)性水腫、脈管炎、哮喘等癥狀，嚴重的會出現(xiàn)過敏性休克，多發(fā)生于用藥后幾天至幾周內(nèi)，停藥后即多可消失。

5 不良反應(yīng)涉及的給藥途徑

不良反應(yīng)涉及的給藥途徑有口服、靜脈給藥、滴眼、滴鼻。從表3中可以看出不良反應(yīng)所涉及的給藥途徑占首位的是靜脈給藥，其次是口服與滴眼，分別為77.94%、14.71%、4.41%。這與住院患者多采用靜脈注射的給藥方式有關(guān)。

表3 不良反應(yīng)涉及的給藥途徑（n=68）

6 討論

氟喹諾酮類藥物為化學(xué)合成的抗感染藥，具有抗菌譜廣、抗菌活性強、給藥方便等特點。氟喹諾酮藥物自被合成以來，其化學(xué)結(jié)構(gòu)在被不斷的修飾，故該類藥物發(fā)展迅猛，新產(chǎn)品問世較多，第三代氟喹諾酮類藥物是目前臨床應(yīng)用最多的，第四代氟喹諾酮類藥物提高了對厭氧菌的抗菌活性，臨床應(yīng)用也漸增多。這兩代藥物的抗菌譜明顯比第一、二代擴大，抗菌活性顯著增強，在組織分布也明顯增廣，且對肺炎球菌、葡萄球菌、衣原體、支原體以及某些厭氧菌均有抑制作用。有研究報道氟喹諾酮類藥物對于綠膿桿菌以及結(jié)核分支桿菌也有抑制作用。因此氟喹諾酮類藥物可以廣泛應(yīng)用于臨床常見的各種細菌感染性疾病[3]。但隨著氟喹諾酮類藥物應(yīng)用的增多，由于此類藥物本身特性及臨床不合理用藥和濫用藥物現(xiàn)象的存在，不良反應(yīng)的報道日漸增多，故此類藥物安全應(yīng)用成為臨床應(yīng)用的重要課題[4]。

臨床在使用氟喹諾酮類藥物時，應(yīng)盡量避免對該類藥物有高危因素的患者使用，同時嚴格控制使用療程，可降低細菌耐藥性，也可以減少不良反應(yīng)發(fā)生率。用藥過程中要注意觀察不良反應(yīng)的臨床早期表現(xiàn)，早期發(fā)現(xiàn)、立即停用藥物，避免嚴重預(yù)后發(fā)生[5]。氟喹諾酮類藥物主要經(jīng)腎臟排泄。若肝、腎功能減退患者，則應(yīng)考慮是否需使用以及使用劑量，以避免出現(xiàn)藥物過度蓄積引起的嚴重不良反應(yīng)。同時有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病史的患者，如癲癇或腦供血不足患者都應(yīng)避免使用此類藥物。動物實驗發(fā)現(xiàn)氟喹諾酮類藥物對關(guān)節(jié)軟骨有毒性，因而認為孕婦、哺乳期以及18歲以下兒童都不適用[6]。

本研究結(jié)果顯示環(huán)丙沙星與加替沙星的不良反應(yīng)率較高，結(jié)合這與兩藥在筆者所在醫(yī)院的使用率較高、應(yīng)用較為廣泛有一定關(guān)系，這是臨床用藥需要注意避免的。同時在歸納不良反應(yīng)所涉及的系統(tǒng)及部位中，以胃腸系統(tǒng)、皮膚及其附件與循環(huán)系統(tǒng)最為多見，臨床顯示這些系統(tǒng)的并發(fā)癥癥狀較輕，停藥后及時對癥處理后即能消除，極少留有后遺癥。而神經(jīng)系統(tǒng)的并發(fā)癥雖然發(fā)生率較低，但是發(fā)生時的臨床癥狀較重，恢復(fù)較慢，故在使用的過程中應(yīng)重點觀察神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的早期表現(xiàn)、早期干預(yù)處理。在總結(jié)不良反應(yīng)涉及的給藥途徑中，研究顯示靜脈途徑導(dǎo)致的不良反應(yīng)占絕大多數(shù)，這與氟喹諾酮類藥物靜脈應(yīng)用不通過肝臟生物轉(zhuǎn)化有關(guān)，故在臨床上氟喹諾酮類藥物應(yīng)盡量選用口服途徑，避免使用靜脈途徑。

因此，臨床上使用氟喹諾酮類藥物時，必須根據(jù)患者病情嚴格掌握適應(yīng)證，做到合理用藥，一旦有不良反應(yīng)發(fā)生，應(yīng)立即停藥、及時處理。而臨床藥師則要做好不良反應(yīng)監(jiān)測，對不合理處方采取干預(yù)措施，協(xié)助臨床醫(yī)師保證患者用藥安全。

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