藺以啟
德宏州醫(yī)療集團,云南德宏 678400
藥物不良反應(yīng)(adverse drug reaction,ADR)是檢驗合格的藥物在正常劑量用于預(yù)防、診斷、治療疾病或調(diào)節(jié)生理機能時,出現(xiàn)的有害的和與用藥目的無關(guān)的反應(yīng)。氟喹諾酮類藥物是一類全合成抗菌藥物。近年來,開發(fā)了一系列抗菌活性增強了的新氟喹諾酮類藥物,其藥理作用為選擇性抑制微生物拓撲異構(gòu)酶與DNA回旋酶,阻礙微生物的DNA不能正常復(fù)制、轉(zhuǎn)錄而導(dǎo)致細菌死亡[1]。因其抗菌譜廣、抗菌活性強、生物利用度高、組織分布廣泛、半衰期長、存在抗菌后效應(yīng)等優(yōu)點,且有注射液、口服制劑、外用滴眼液和滴耳液等多種劑型,故臨床應(yīng)用廣泛。然而隨著此類藥物臨床的廣泛使用,其不良反應(yīng)的病例報道也增加,大部分的臨床癥狀較為輕微,但也有少數(shù)會導(dǎo)致嚴重后果[2]。故為探討提高此類藥物使用的合理性途徑,預(yù)防減少不良反應(yīng)的發(fā)生幾率,本研究對筆者所在醫(yī)院3年來氟喹諾酮類藥物的不良反應(yīng)進行回顧分析,現(xiàn)報道如下。
回顧性分析3年來在筆者所在醫(yī)院應(yīng)用氟喹諾酮類藥物出現(xiàn)ADR反應(yīng)的68例患者,其中男36例,女32例,年齡24~58歲,平均(39.9±15.5)歲。篩查標準:依據(jù)衛(wèi)生部藥物不良反應(yīng)篩選標準進行。根據(jù)患者的年齡、性別和引起不良反應(yīng)的藥物種類、臨床表現(xiàn)、涉及系統(tǒng)及給藥途徑等進行分類分析。原發(fā)病為呼吸道感染36例,泌尿生殖系統(tǒng)感染22例,婦科感染6例,急性消化道感染4例?;颊吆喜⒂懈哐獕翰?1例,冠心病14例,糖尿病7例,肺源性心臟病3例,腫瘤5例。不良反應(yīng)程度:輕、中度反應(yīng)為66例,重度反應(yīng)為2例。
筆者所在醫(yī)院使用的氟喹諾酮類藥物品種包括:環(huán)丙沙星、諾氟沙星、左氧氟沙星、加替沙星及培氟沙星等。從表1中可以看出引起不良反應(yīng)占首位的是環(huán)丙沙星,其次是加替沙星,分別為41.18%、29.41%。這與兩藥在筆者所在醫(yī)院的使用較為廣泛有一定關(guān)系。
不良反應(yīng)涉及的系統(tǒng)及部位有:全身性、神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)、肝膽系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、運動系統(tǒng)、皮膚及其附件。從表2中可以看出不良反應(yīng)所涉及的系統(tǒng)及部位占首位的是胃腸系統(tǒng),其次是皮膚及其附件與循環(huán)系統(tǒng),分別為52.94%、45.59%、26.47%,其中并發(fā)兩種不良反應(yīng)有33例,占48.53%;并發(fā)3種及以上不良反應(yīng)有16例,占23.53%。
表1 不良反應(yīng)涉及的藥物品種(n=68)
表2 不良反應(yīng)涉及的系統(tǒng)及部位(n=68)
患者一般癥狀為頭暈、耳鳴、頭昏、失眠、乏倦、噩夢以及視覺異常、步態(tài)不穩(wěn)等,嚴重的還可能出現(xiàn)類精神病樣反應(yīng),如躁狂、抑郁、幻視幻聽乃至癲癇樣發(fā)作,對于有既往癲癇病史的則更易誘發(fā)。發(fā)病主要是由于與該類藥物可抑制中樞神經(jīng)介質(zhì)γ-氨基丁酸與其受體結(jié)合相關(guān)。而值得注意的是,氟喹諾酮類藥物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響呈劑量依賴性,即上述不良反應(yīng)在停藥以及經(jīng)對癥治療后會逐漸消失,一般較少留有后遺癥。
患者的主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹部不適、食欲減退以及腹痛腹瀉等癥狀,臨床癥狀嚴重的患者還可以發(fā)生急性上消化道出血。據(jù)臨床統(tǒng)計,胃腸系統(tǒng)反應(yīng)是氟喹諾酮類藥物臨床應(yīng)用最常見的不良反應(yīng)。氟喹諾酮類藥物導(dǎo)致肝臟損害常見于大劑量服用或者是長期應(yīng)用,臨床表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高,出現(xiàn)輕中度的藥物性黃疸,如皮膚、黏膜和鞏膜的黃染,這些臨床癥狀發(fā)生的頻率、程度與應(yīng)用不同的氟喹諾酮類藥物種類、用藥劑量、療程以及給藥途徑有關(guān)。據(jù)統(tǒng)計大約有1%~2%的患者因出現(xiàn)嚴重消化道不良反應(yīng)而停止治療,且較多見于環(huán)丙沙星藥物的口服給藥。
患者的主要表現(xiàn)為胸悶、心悸、心慌、血壓升高等癥狀,這類不良反應(yīng)較常見于老年患者應(yīng)用左氧氟沙星和環(huán)丙沙星等氟喹諾酮類藥物;而癥狀嚴重的患者還可能出現(xiàn)室性心動過速,此并發(fā)癥多見于應(yīng)用加替沙星或左氧氟沙星的過程中。有少數(shù)臨床報道,部分患者在使用司帕沙星后會可能出現(xiàn)QT間期延長,并且有臨床癥狀出現(xiàn)。故已存在著QT間期延長的患者、已應(yīng)用導(dǎo)致QT間期延長的藥物(如胺碘酮等藥物)以及存在著嚴重電解質(zhì)紊亂(如低鉀血癥)患者應(yīng)禁用或慎用氟喹諾酮類藥物,特別是司帕沙星。
患者的主要表現(xiàn)為白細胞和血細胞減少,臨床癥狀為低熱、乏力、出血性紫癜、瘀點瘀斑等。同時氟喹諾酮類藥物臨床應(yīng)用中有溶血性貧血等嚴重不良反應(yīng)的報道。故臨床上對于一次大量服用或長期應(yīng)用此類藥物的患者,應(yīng)注意定期復(fù)查血常規(guī)。
已有動物實驗證明,氟喹諾酮類藥物可對年幼動物的關(guān)節(jié)軟骨產(chǎn)生損害,因而禁用于18歲以下的兒童以及孕婦?;颊呖赡苡捎趯ζ潢P(guān)節(jié)軟骨的直接損害,而導(dǎo)致生長發(fā)育受阻,故青少年患者不宜長期應(yīng)用氟喹諾酮類藥物。同時也有氟喹諾酮類藥物應(yīng)用導(dǎo)致肌腱損害的報道,其癥狀為單側(cè)或雙側(cè)的肌腱腫脹疼痛,少數(shù)患者可致肌腱斷裂而出現(xiàn)功能障礙。此不良反應(yīng)一般多見于60歲以上的老年人,癥狀常見于用藥后3 d ~3個月,多為一過性及可逆性改變,臨床癥狀持續(xù)幾周或數(shù)月,對癥治療或停藥后即可緩解。
患者的主要表現(xiàn)為光毒性皮疹及過敏反應(yīng),這類反應(yīng)也是氟喹諾酮類藥物的不良反應(yīng)出現(xiàn)得較多。光毒性皮疹的臨床癥狀為在應(yīng)用氟喹諾酮類藥物后,經(jīng)日曬后的皮膚部位會出現(xiàn)紅斑、明顯色素沉著、大皰疹及糜爛脫落等表現(xiàn),多見于春季,且女性較易發(fā)生。臨床的預(yù)后較好,一般不留后遺癥,但給患者帶來極大的痛苦。而過敏反應(yīng)臨床癥狀為皮膚瘙癢、光敏性皮炎、血管神經(jīng)性水腫、脈管炎、哮喘等癥狀,嚴重的會出現(xiàn)過敏性休克,多發(fā)生于用藥后幾天至幾周內(nèi),停藥后即多可消失。
不良反應(yīng)涉及的給藥途徑有口服、靜脈給藥、滴眼、滴鼻。從表3中可以看出不良反應(yīng)所涉及的給藥途徑占首位的是靜脈給藥,其次是口服與滴眼,分別為77.94%、14.71%、4.41%。這與住院患者多采用靜脈注射的給藥方式有關(guān)。
表3 不良反應(yīng)涉及的給藥途徑(n=68)
氟喹諾酮類藥物為化學(xué)合成的抗感染藥,具有抗菌譜廣、抗菌活性強、給藥方便等特點。氟喹諾酮藥物自被合成以來,其化學(xué)結(jié)構(gòu)在被不斷的修飾,故該類藥物發(fā)展迅猛,新產(chǎn)品問世較多,第三代氟喹諾酮類藥物是目前臨床應(yīng)用最多的,第四代氟喹諾酮類藥物提高了對厭氧菌的抗菌活性,臨床應(yīng)用也漸增多。這兩代藥物的抗菌譜明顯比第一、二代擴大,抗菌活性顯著增強,在組織分布也明顯增廣,且對肺炎球菌、葡萄球菌、衣原體、支原體以及某些厭氧菌均有抑制作用。有研究報道氟喹諾酮類藥物對于綠膿桿菌以及結(jié)核分支桿菌也有抑制作用。因此氟喹諾酮類藥物可以廣泛應(yīng)用于臨床常見的各種細菌感染性疾病[3]。但隨著氟喹諾酮類藥物應(yīng)用的增多,由于此類藥物本身特性及臨床不合理用藥和濫用藥物現(xiàn)象的存在,不良反應(yīng)的報道日漸增多,故此類藥物安全應(yīng)用成為臨床應(yīng)用的重要課題[4]。
臨床在使用氟喹諾酮類藥物時,應(yīng)盡量避免對該類藥物有高危因素的患者使用,同時嚴格控制使用療程,可降低細菌耐藥性,也可以減少不良反應(yīng)發(fā)生率。用藥過程中要注意觀察不良反應(yīng)的臨床早期表現(xiàn),早期發(fā)現(xiàn)、立即停用藥物,避免嚴重預(yù)后發(fā)生[5]。氟喹諾酮類藥物主要經(jīng)腎臟排泄。若肝、腎功能減退患者,則應(yīng)考慮是否需使用以及使用劑量,以避免出現(xiàn)藥物過度蓄積引起的嚴重不良反應(yīng)。同時有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病史的患者,如癲癇或腦供血不足患者都應(yīng)避免使用此類藥物。動物實驗發(fā)現(xiàn)氟喹諾酮類藥物對關(guān)節(jié)軟骨有毒性,因而認為孕婦、哺乳期以及18歲以下兒童都不適用[6]。
本研究結(jié)果顯示環(huán)丙沙星與加替沙星的不良反應(yīng)率較高,結(jié)合這與兩藥在筆者所在醫(yī)院的使用率較高、應(yīng)用較為廣泛有一定關(guān)系,這是臨床用藥需要注意避免的。同時在歸納不良反應(yīng)所涉及的系統(tǒng)及部位中,以胃腸系統(tǒng)、皮膚及其附件與循環(huán)系統(tǒng)最為多見,臨床顯示這些系統(tǒng)的并發(fā)癥癥狀較輕,停藥后及時對癥處理后即能消除,極少留有后遺癥。而神經(jīng)系統(tǒng)的并發(fā)癥雖然發(fā)生率較低,但是發(fā)生時的臨床癥狀較重,恢復(fù)較慢,故在使用的過程中應(yīng)重點觀察神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的早期表現(xiàn)、早期干預(yù)處理。在總結(jié)不良反應(yīng)涉及的給藥途徑中,研究顯示靜脈途徑導(dǎo)致的不良反應(yīng)占絕大多數(shù),這與氟喹諾酮類藥物靜脈應(yīng)用不通過肝臟生物轉(zhuǎn)化有關(guān),故在臨床上氟喹諾酮類藥物應(yīng)盡量選用口服途徑,避免使用靜脈途徑。
因此,臨床上使用氟喹諾酮類藥物時,必須根據(jù)患者病情嚴格掌握適應(yīng)證,做到合理用藥,一旦有不良反應(yīng)發(fā)生,應(yīng)立即停藥、及時處理。而臨床藥師則要做好不良反應(yīng)監(jiān)測,對不合理處方采取干預(yù)措施,協(xié)助臨床醫(yī)師保證患者用藥安全。
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