動(dòng)脈粥樣硬化研究的當(dāng)前問(wèn)題

張 運(yùn)

山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院，山東濟(jì)南 250012

進(jìn)入21世紀(jì)以來(lái)，動(dòng)脈粥樣硬化（AS）性心血管疾病已成為嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的第一位殺手。AS是以進(jìn)行性脂質(zhì)沉積、纖維組織增生和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)為特征的累及全身大、中型彈性和肌性動(dòng)脈的慢性疾病。病理學(xué)研究證明，主動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈、腦動(dòng)脈、腎動(dòng)脈和下肢動(dòng)脈是AS的易患部位。因此，AS是導(dǎo)致冠心病、腦梗死、腹主動(dòng)脈瘤、慢性腎病和間歇性跛行的共同的病理學(xué)基礎(chǔ)。近30年來(lái)，隨著分子生物學(xué)、流行病學(xué)、循證醫(yī)學(xué)和預(yù)防心臟病學(xué)的快速發(fā)展，人們對(duì)于AS發(fā)生機(jī)制的認(rèn)識(shí)不斷深化，針對(duì)AS的診斷和治療技術(shù)日新月異，AS性心血管疾病的死亡率已開(kāi)始顯著下降。盡管如此，對(duì)于AS這一復(fù)雜疾病的認(rèn)識(shí)仍處于初期階段，在這一領(lǐng)域中仍存在著下列亟待解決的問(wèn)題。

1 AS的病因、危險(xiǎn)因素和生物標(biāo)記物

近年來(lái)，AS新型生物標(biāo)記物的增多和對(duì)危險(xiǎn)因素的成功干預(yù)，導(dǎo)致了人們對(duì)于病因、危險(xiǎn)因素和生物標(biāo)記物這三個(gè)基本概念的混淆。病因（etiology）是指導(dǎo)致疾病的原因，消除病因可治愈疾病，但AS的病因至今不明，一般認(rèn)為AS是一個(gè)遺傳和環(huán)境因素相互作用的多因素疾病。危險(xiǎn)因素（risk factor）是指可增加發(fā)病危險(xiǎn)的因素，與疾病有因果關(guān)系，且應(yīng)滿(mǎn)足下列條件：（1）在不同人群中該因素與疾病均呈獨(dú)立、分級(jí)和連續(xù)相關(guān)，隨著該因素水平的上升，疾病發(fā)生率增加；（2）該因素發(fā)生在前、疾病發(fā)生在后；（3）降低該因素水平能降低疾病的發(fā)生率[1]。吸煙、高脂血癥、高血壓、年齡、糖尿病是AS的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素，但不是AS的病因，因?yàn)橄喈?dāng)一部分AS患者可無(wú)上述危險(xiǎn)因素，反之，具有上述危險(xiǎn)因素的人群中相當(dāng)一部分人并無(wú)AS。近年來(lái)，由于強(qiáng)效他汀類(lèi)藥物的出現(xiàn)，人群中LDL-C水平降低的幅度與心血管病死亡率呈直線負(fù)相關(guān)，這萌生了“LDL-C是AS的病因”“LDL-C 水平越低越好”等錯(cuò)誤觀點(diǎn)，這些觀點(diǎn)忽略了LDL-C僅是AS主要危險(xiǎn)因素之一的事實(shí)。給予ApoE或LDL受體剔除小鼠高脂喂養(yǎng)的同時(shí)，抑制LDL-C與管壁基質(zhì)的結(jié)合或抑制單核細(xì)胞從管腔向管壁的游移或抑制巨嗜細(xì)胞對(duì)LDL-C的攝取，AS病變可顯著減輕，表明LDL-C水平升高是AS產(chǎn)生的必要條件但非唯一條件[2]。生物標(biāo)記物（biomarker）是指反映疾病變化的因素，該因素與疾病呈獨(dú)立、分級(jí)和連續(xù)相關(guān)，但與疾病無(wú)因果關(guān)系。hs-CRP是近年來(lái)報(bào)道的反映斑塊炎癥的生物標(biāo)記物[3]，但與AS的因果關(guān)系尚缺乏前瞻性干預(yù)的證據(jù)。鑒于新的生物標(biāo)記物不斷涌現(xiàn)，最近美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)（AHA）發(fā)布了新型生物標(biāo)記物的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，這有助于生物標(biāo)記物的規(guī)范應(yīng)用[4]。

2 AS的遺傳因素和環(huán)境因素

美國(guó)費(fèi)明翰心臟研究發(fā)現(xiàn)，有早發(fā)心血管病家族史（父親＜55歲發(fā)病，母親＜65歲發(fā)?。┑暮蟠谢夹难懿〉奈ｋU(xiǎn)較無(wú)家族史者增加2倍以上，即使將后代本身的多個(gè)危險(xiǎn)因素調(diào)整后仍是如此。這表明AS性心血管病的發(fā)生具有遺傳學(xué)基礎(chǔ)[5]。由于AS是一個(gè)遺傳和環(huán)境因素相互作用的多因素疾病，僅僅研究和干預(yù)AS的環(huán)境因素是不夠的。近年發(fā)展起來(lái)的全基因組關(guān)聯(lián)研究（genome-wide association studies，GWAS）已發(fā)現(xiàn)了多個(gè)與AS發(fā)病相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNPs），其中位于9p21染色體區(qū)域的一組SNPs已在白種人、中國(guó)漢族人[6]、東亞人、南朝鮮人、西班牙人、意大利人證實(shí)與冠心病發(fā)病相關(guān)，尤其是在白種人中，雜合子的冠心病發(fā)病危險(xiǎn)增加約20%，而純合子增加約40%[7-8]。然而，綜合已發(fā)表的研究，冠心病易感SNPs增加發(fā)病危險(xiǎn)的OR值一般小于2.0，與傳統(tǒng)的費(fèi)明翰危險(xiǎn)因素計(jì)分相比，C統(tǒng)計(jì)值或ROC曲線下的面積并無(wú)顯著差異。因此，美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)和協(xié)會(huì)（ACC/AHA）目前不建議在無(wú)癥狀人群中進(jìn)行SNPs的大規(guī)模篩查[9]。盡管如此，新興技術(shù)如GWAS精細(xì)測(cè)序、DNA外顯子測(cè)序、mRNA測(cè)序和全基因組測(cè)序的發(fā)展將有助于發(fā)現(xiàn)更多的AS易感位點(diǎn)，有助于在AS危險(xiǎn)因素出現(xiàn)之前更早地預(yù)測(cè)心血管疾病和闡明AS的發(fā)生和發(fā)展機(jī)制，DNA甲基化的研究將有助于闡明AS的遺傳因素及其與環(huán)境因素的相互作用，藥物代謝SNPs的研究則有助于檢出心血管藥物療效不佳者，從而推動(dòng)臨床醫(yī)學(xué)從循證醫(yī)學(xué)走向個(gè)體化治療。因此，AS的遺傳學(xué)研究方興未艾。

3 AS病變的血管床選擇性

AS的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素對(duì)人體的影響是全身性的，但AS病變只發(fā)生在動(dòng)脈系統(tǒng)而不發(fā)生在靜脈系統(tǒng)，將靜脈移植到動(dòng)脈系統(tǒng)（如冠脈搭橋術(shù)）后血管壁組織逐漸動(dòng)脈化，最終發(fā)生AS病變。在動(dòng)脈系統(tǒng)內(nèi)，AS常累及主動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈、腦動(dòng)脈、腎動(dòng)脈和下肢動(dòng)脈，但對(duì)于其他血管床很少累及。在受累血管床中，病變僅出現(xiàn)于大中動(dòng)脈而不出現(xiàn)于小動(dòng)脈，西方人常出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈病變，而東方人常出現(xiàn)腦動(dòng)脈病變。這些現(xiàn)象提示，AS病變具有明顯的血管床選擇性。近年研究發(fā)現(xiàn)，AS病變的血管床選擇性受到血流動(dòng)力學(xué)的顯著影響。血流的低剪切力可增高血管內(nèi)皮的通透性，激活血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)炎性因子。在ApoE-/-小鼠頸動(dòng)脈放置狹窄套管的第2天，套管近端的血流剪切力降低，血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)MCP-1增多，內(nèi)膜通透性增加，7 d后血管內(nèi)皮下巨嗜細(xì)胞和脂質(zhì)增多，內(nèi)膜開(kāi)始增厚，表明血流的低剪切力與AS早期病變之間存在因果關(guān)系[10]。研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮細(xì)胞的力學(xué)-生物學(xué)信號(hào)偶聯(lián)（mechano-biological signaling coupling）涉及多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，阻斷這些信號(hào)通路可有效減輕血流低剪切力導(dǎo)致的AS早期病變[11]。然而，血管內(nèi)皮細(xì)胞的力學(xué)-物學(xué)信號(hào)偶聯(lián)只能部分解釋上述AS病變的血管床選擇性，在這一領(lǐng)域中仍有待于更深入的研究。

4 AS發(fā)病機(jī)制的網(wǎng)絡(luò)觀和動(dòng)態(tài)觀

在長(zhǎng)達(dá)幾十年的人類(lèi)AS病程中，血管壁細(xì)胞受到多種遺傳和環(huán)境因素的影響，數(shù)以百計(jì)的基因被激活，合成和釋放大量的細(xì)胞因子，產(chǎn)生多種多樣的生物學(xué)效應(yīng)。因此，AS的發(fā)病機(jī)制涉及到極其復(fù)雜和龐大的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)，包括血管發(fā)育、炎癥-疫、凋亡-嗜、細(xì)胞增殖、血管新生、氧化應(yīng)激、血管老化等[12]。為了有效干預(yù)AS的發(fā)生和發(fā)展，僅僅選擇網(wǎng)絡(luò)中的一個(gè)或幾個(gè)分子是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，應(yīng)尋找關(guān)鍵分子或調(diào)節(jié)結(jié)點(diǎn)，以圖“綱舉目張”。研究證明，細(xì)胞膜表面的Toll受體亞型1，2，4介導(dǎo)了AS的炎癥過(guò)程，聯(lián)合沉默Toll-1和Toll-2對(duì)于斑塊炎癥僅有相加作用，而聯(lián)合沉默Toll-2和Toll-4則有協(xié)同作用，這是因?yàn)門(mén)oll-1和Toll-2共用同一細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，而Toll-2和Toll-4則利用不同的信號(hào)通路，這個(gè)例子說(shuō)明了網(wǎng)絡(luò)干預(yù)的重要性[13]。此外，在AS長(zhǎng)期的發(fā)展過(guò)程中，某個(gè)網(wǎng)絡(luò)可能僅在某個(gè)時(shí)期起作用。在不同的時(shí)期，血管壁細(xì)胞可能起到“雙刃劍”的作用。例如，在AS早期，內(nèi)膜增厚是病變，但在AS晚期，內(nèi)膜增厚有助于增厚纖維帽和穩(wěn)定斑塊。同樣，在AS早期，血管平滑肌細(xì)胞的游移和增殖可增大斑塊，但在AS晚期，血管平滑肌細(xì)胞的游移和增殖卻可加固纖維帽，預(yù)防斑塊破裂。巨嗜細(xì)胞吞噬內(nèi)皮下的脂質(zhì)有助于縮小斑塊體積，但巨嗜細(xì)胞的聚集可加重斑塊炎癥。因此，在研究AS的發(fā)病機(jī)制、測(cè)量指標(biāo)和干預(yù)措施時(shí)，應(yīng)特別注意AS發(fā)病機(jī)制的網(wǎng)絡(luò)觀和動(dòng)態(tài)觀。

5 AS病程的非線性和可逆性發(fā)展

傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為，AS是一個(gè)進(jìn)行性和直線性的發(fā)展過(guò)程。隨著現(xiàn)代影像學(xué)技術(shù)和有效干預(yù)手段的問(wèn)世，人們已認(rèn)識(shí)到，AS實(shí)際上是一個(gè)可逆性和非線性的發(fā)展過(guò)程，由于AS斑塊的增生、靜止、縮小、損傷、破裂、修復(fù)、再損傷、再破裂、再修復(fù)等病理過(guò)程，臨床可表現(xiàn)為無(wú)癥狀性冠心病、穩(wěn)定性心絞痛、不穩(wěn)定性心絞痛、無(wú)ST段上抬型急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）、ST段上抬型急性心肌梗死以及這些臨床綜合征的交替出現(xiàn)。影響AS斑塊病理變化的因素包括：血脂水平、內(nèi)皮結(jié)構(gòu)和功能、內(nèi)皮祖細(xì)胞修復(fù)能力、全身和局部炎癥、纖維帽膠原合成和降解速率、壞死核的大小、新生血管密度、斑塊內(nèi)出血、他汀治療等[14-15]。對(duì)AS病程進(jìn)展的新認(rèn)識(shí)提示：（1）明確、檢出和避免導(dǎo)致斑塊破裂的危險(xiǎn)因素，有可能預(yù)防急性心血管事件的發(fā)生；（2）少數(shù)患者冠狀動(dòng)脈斑塊的迅速增大可能與無(wú)癥狀性斑塊破裂和修復(fù)或斑塊內(nèi)出血有關(guān)，因此，這些患者需要積極干預(yù)，以避免嚴(yán)重心血管事件的發(fā)生；（3）積極控制危險(xiǎn)因素和規(guī)范進(jìn)行他汀治療，斑塊的大小和性質(zhì)是可逆的——可由大斑塊演變?yōu)樾“邏K，由易損斑塊演變?yōu)榉€(wěn)定斑塊，由破裂斑塊演變?yōu)樾迯?fù)斑塊；（4）在評(píng)價(jià)某種治療方法的療效時(shí)，應(yīng)采用隨機(jī)對(duì)照的大樣本臨床試驗(yàn)并進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，以排除病程本身變化的影響。

6 AS動(dòng)物模型的發(fā)展

與人體的其他組織不同，人體的動(dòng)脈是不可能取活檢的。因此，有關(guān)AS的組織學(xué)研究基本依賴(lài)動(dòng)物模型，這造成了AS基礎(chǔ)研究的困難。大動(dòng)物如猴子和豬與人類(lèi)同屬雜食類(lèi)動(dòng)物，心血管系統(tǒng)和脂質(zhì)代謝亦相似于人類(lèi)，在這些動(dòng)物中長(zhǎng)期喂養(yǎng)高脂飼料或敲除LDL受體基因可在主動(dòng)脈和冠狀動(dòng)脈形成AS斑塊，與人類(lèi)病變非常相似。然而，價(jià)格昂貴、喂養(yǎng)時(shí)間長(zhǎng)、動(dòng)物體積大、倫理非議多等問(wèn)題極大地限制了這些動(dòng)物模型的發(fā)展。相反，新西蘭兔、ApoE-/-小鼠或LDLR-/-小鼠價(jià)格便宜、喂養(yǎng)時(shí)間短、動(dòng)物體積小、倫理非議少，已成為目前AS研究的主要?jiǎng)游锬Ｐ?。由于小鼠AS斑塊與人類(lèi)非常相似且小鼠基因序列已知，可進(jìn)行基因敲除或基因敲入，故已成為應(yīng)用最廣泛的AS動(dòng)物模型。然而，小動(dòng)物模型存在以下限制性：（1）AS斑塊主要出現(xiàn)在主動(dòng)脈及其分支，冠狀動(dòng)脈和頸動(dòng)脈內(nèi)不出現(xiàn)斑塊；（2）兔子的AS斑塊主要為纖維增生性病變，不同于人類(lèi)的脂質(zhì)性斑塊，且兔子的基因序列不知，基因干預(yù)困難；（3）兔子和小鼠的AS斑塊均為穩(wěn)定性斑塊，幾乎不發(fā)生斑塊自發(fā)性易損和破裂[16]。近年來(lái)，本實(shí)驗(yàn)室應(yīng)用高脂喂養(yǎng)、內(nèi)皮損傷、基因轉(zhuǎn)染、精神應(yīng)激、藥物觸發(fā)等方法，成功地在新西蘭兔和ApoE-/-小鼠中建立了斑塊易損、出血和破裂的動(dòng)物模型，獲得了國(guó)際學(xué)術(shù)界的認(rèn)可，為易損斑塊的基礎(chǔ)研究提供了適宜的研究對(duì)象[17-18]。盡管如此，目前AS動(dòng)物模型的研究周期通常短于20周，在這樣短暫的時(shí)間內(nèi)所得出的發(fā)病機(jī)制，用于描述長(zhǎng)達(dá)幾十年的人類(lèi)AS發(fā)病過(guò)程，其限制性是不言而喻的。此外，涉及AS發(fā)生和發(fā)展的小動(dòng)物各個(gè)系統(tǒng)的功能與人類(lèi)差別甚大，在小動(dòng)物體內(nèi)反復(fù)證實(shí)的氧化、炎癥和免疫等AS發(fā)生機(jī)制在人體AS病變中至今缺乏令人信服的證據(jù)[19]。因此，將小動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得出的結(jié)論外推至人類(lèi)時(shí)，需要特別的慎重。發(fā)展價(jià)格適宜、喂養(yǎng)時(shí)間短、與人類(lèi)病變相似的大動(dòng)物模型已勢(shì)在必行。

7 AS的形態(tài)和功能顯像

為了檢出、干預(yù)和隨訪AS病變，需要發(fā)展準(zhǔn)確、簡(jiǎn)便、安全、價(jià)廉的AS顯像技術(shù)。在無(wú)創(chuàng)傷性顯像技術(shù)中，頸動(dòng)脈超聲測(cè)量的IMT已成為評(píng)價(jià)抗AS藥物療效的最常用的臨床試驗(yàn)中間終點(diǎn)。然而，體表超聲、多排CT、磁共振的空間分辨串均較低，無(wú)法顯示班塊的壞死核和纖維帽，難以對(duì)斑塊性質(zhì)做出判斷。在創(chuàng)傷性技術(shù)中，血管內(nèi)超聲（IVUS）可顯示斑塊面積、狹窄程度、血管重構(gòu)以及斑塊的脂質(zhì)、纖維化和鈣化成分，但不能顯示變薄的纖維帽。第二代光學(xué)相干斷層顯像（0CT）可準(zhǔn)確顯示纖維帽的厚度和斷裂、斑塊面積、以及斑塊的脂質(zhì)、纖維化和鈣化成分，但不能顯示斑塊炎癥。為了顯示斑塊的炎癥程度和壞死核的大小，近年來(lái)發(fā)展了AS的功能顯像技術(shù)。由于彈性可反映組織的成分，本實(shí)驗(yàn)室建立了基于IVUS的血管二維和三維彈性圖以及基于斑點(diǎn)跟蹤技術(shù)的斑塊表面應(yīng)變測(cè)量方法，利用這些技術(shù)可準(zhǔn)確預(yù)測(cè)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的班塊破裂[21]。新近發(fā)表的PROSPECT研究發(fā)現(xiàn)，IVUS在ACS患者所檢出的非罪犯血管的斑塊負(fù)荷＞70%，最小管腔面積＜4.0 mm2以及薄帽纖維粥樣瘤，可獨(dú)立地預(yù)測(cè)3年內(nèi)非罪犯血管所導(dǎo)致的急性心血管事件[22]。利用納米或單克隆抗體技術(shù)將導(dǎo)致斑塊炎癥的分子如VCAM-1，ICAM-1，MMPs或巨嗜細(xì)胞壞死后釋放的分子如組蛋白等與核素、CT、MRI或超聲等影像技術(shù)的顯影劑相結(jié)合可顯示斑塊的炎癥程度或壞死核大小，從而可對(duì)斑塊的易損性做出評(píng)價(jià)，這些功能顯像技術(shù)的發(fā)展將更好。

8 AS的藥物和基因治療

AS是全身性疾病，局部狹窄病變的介入或手術(shù)治療雖可緩解組織缺血但無(wú)法改變AS的病程。他汀是AS藥物治療的基巖，其主要作用是降低血清LDL-C水平，但其抗炎作用日益受到重視。研究證明，他汀快速抗炎的主要機(jī)制是抑制內(nèi)皮細(xì)胞TLR-4受體的表達(dá)及其下游信號(hào)通路蛋白的磷酸化，從而導(dǎo)致NF-cB活性的抑制[24]，這種抗炎作用獨(dú)立于調(diào)脂作用。因此，對(duì)于慢性冠心病他汀主要通過(guò)調(diào)脂發(fā)揮療效，而對(duì)于ACS他汀主要通過(guò)抗炎發(fā)揮療效，在分析以心血管事件為終點(diǎn)的他汀治療的臨床試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)充分考慮到他汀調(diào)脂和抗炎的雙重作用。近年臨床試驗(yàn)的結(jié)果表明，ACS患者即使服用大劑量他汀，心血管事件的殘余危險(xiǎn)仍高達(dá)22%[25]，說(shuō)明需要發(fā)展新的治療藥物。膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白（CETP）阻滯劑可升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C），后者可加強(qiáng)膽固醇從組織向肝臟的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)，從而減輕斑塊炎癥，兩種新的CETP阻滯劑dalcetrapib和anacetrapib已進(jìn)入臨床試驗(yàn)，后者已證明具有良好的安全性。本實(shí)驗(yàn)室的系列研究證明，過(guò)表達(dá)ACE2、PPAR-y1、HO-1等基因或抑制MCP-1、TLRl、TLR2、TLR4、糜酶等基因的表達(dá)可顯著減輕斑塊炎癥和穩(wěn)定斑塊但不影響脂質(zhì)代謝[26-27]。同樣，抑制脂蛋白相關(guān)的磷脂酶A2（Lp-PLA2）可抑制斑塊炎癥，目前Braunwald教授領(lǐng)導(dǎo)的SOLID-TIMI52試驗(yàn)正在大樣本的人群中檢驗(yàn)Lp-PLA2抑制劑darapladib穩(wěn)定斑塊的作用。由美國(guó)國(guó)家心肺血研究所領(lǐng)導(dǎo)的CIRT試驗(yàn)旨在檢驗(yàn)小劑量氨甲蝶呤對(duì)于心肌梗死患者再發(fā)心血管事件的影響[19]。研究證明，在易損斑塊的動(dòng)物模型中，中藥通心絡(luò)具有穩(wěn)定斑塊的作用，目前一個(gè)由本實(shí)驗(yàn)室領(lǐng)導(dǎo)的檢驗(yàn)通心絡(luò)對(duì)于頸動(dòng)脈IMT影響的全國(guó)多中心隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)（CAPITAL試驗(yàn)）正在進(jìn)行中。這些新的臨床試驗(yàn)將為AS的治療開(kāi)辟新的途徑。

略）

張運(yùn)，1973年8月入山東醫(yī)學(xué)院醫(yī)療系學(xué)習(xí)；1976年12月任聊城地區(qū)新醫(yī)院內(nèi)科醫(yī)師；1978年8月在山東醫(yī)學(xué)院攻讀碩士學(xué)位；1981年8月任山東醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心內(nèi)科醫(yī)師；1983年8月在挪威奧斯陸大學(xué)國(guó)家醫(yī)院攻讀博士學(xué)位；1986年1月任山東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科副教授；1991年10月任山東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科主任、教授；2000年7月任山東大學(xué)齊魯醫(yī)院心內(nèi)科主任；2004年1月任山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院院長(zhǎng)；2005年10月任山東大學(xué)黨委常委、副校長(zhǎng)主要從事動(dòng)脈粥樣硬化和心力衰竭的研究。

在國(guó)際上較早開(kāi)展了多普勒超聲心動(dòng)圖等多項(xiàng)新技術(shù)，承擔(dān)國(guó)家和省部級(jí)重點(diǎn)和計(jì)劃課題20余項(xiàng),在國(guó)際雜志發(fā)表論文70余篇，中華系列雜志200余篇，國(guó)家級(jí)雜志200余篇，被SCI收錄30余篇，被國(guó)內(nèi)外雜志和專(zhuān)著引用1500余次，主編和參編專(zhuān)著23部；獲國(guó)家科技進(jìn)步三等獎(jiǎng)3項(xiàng)，省部級(jí)科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)4項(xiàng)，二等獎(jiǎng)18項(xiàng)，十大成果獎(jiǎng)1項(xiàng)，獲國(guó)家級(jí)有突出貢獻(xiàn)的中青年專(zhuān)家等榮譽(yù)獎(jiǎng)勵(lì)20余項(xiàng)；多次應(yīng)邀赴國(guó)外講學(xué)和主持國(guó)際會(huì)議。已指導(dǎo)博士后3人，博士生35人和碩士生25人。

現(xiàn)任山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院院長(zhǎng)、教育部心血管重構(gòu)和功能重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任、山東大學(xué)心血管病研究中心主任和齊魯醫(yī)院心內(nèi)科主任，兼任國(guó)務(wù)院學(xué)位委員會(huì)學(xué)科評(píng)議組成員、國(guó)家自然科學(xué)基金委生命科學(xué)部咨詢(xún)委員會(huì)委員、中華醫(yī)學(xué)會(huì)超聲醫(yī)學(xué)分會(huì)副主任委員、山東省醫(yī)學(xué)會(huì)副會(huì)長(zhǎng)等學(xué)術(shù)團(tuán)體職務(wù)20余項(xiàng)以及國(guó)內(nèi)外20多個(gè)雜志的總編輯、副總編輯、常務(wù)編委或編委。

2001年11 月當(dāng)選為中國(guó)工程院院士。