• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    血紅素氧合酶-1與呼吸系統(tǒng)疾?。?/h1>
    2012-08-15 00:43:45西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科西安710004張德信綜述李滿(mǎn)祥審校
    陜西醫(yī)學(xué)雜志 2012年1期
    關(guān)鍵詞:證實(shí)抗炎膽紅素

    西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科(西安710004) 張德信 綜述 李滿(mǎn)祥 審校

    對(duì)于血紅素氧化酶(Hemeoxygenase,HO)的研究,最早可追溯到1968年。Tenhunen首次對(duì)其進(jìn)行了描述。20世紀(jì)80年代中末期,在動(dòng)物和人體的肝臟、脾臟、肺、腦和睪丸等組織中分離純化獲得HO及HO的同工酶。迄今為止,發(fā)現(xiàn)血紅素有三種同工酶,HO-1、HO-2、HO-3。HO-1主要的功能是分解血紅素,催化血紅素生成一氧化碳(CO)、鐵和膽綠素,具有高度可誘導(dǎo)性,高熱、高氧、內(nèi)毒素和炎性因子等多種刺激均可誘導(dǎo)其表達(dá)增加,參與抗炎、抑制細(xì)胞增殖及凋亡、擴(kuò)張血管等各種保護(hù)性的生理過(guò)程。鑒于其上述多種生理功能,從分子生物學(xué)到基因表達(dá)調(diào)控,再到臨床研究,特別是在呼吸系統(tǒng)的研究越來(lái)越廣泛深入。

    1 HO-1基因調(diào)控 人類(lèi)HO-1基因長(zhǎng)度大約有14kb,定位于染色體22q12,含有4個(gè)內(nèi)含子,5個(gè)外顯子。人、大鼠、小鼠和雞HO-1基因的5'端有相應(yīng)的調(diào)節(jié)元件,包括應(yīng)激反應(yīng)元件、缺氧誘導(dǎo)反應(yīng)元件、熱休克反應(yīng)元件和金屬調(diào)節(jié)元件等。這些調(diào)節(jié)元件位于啟動(dòng)子上游的近端增強(qiáng)子附近,以及轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)上游4kb和10kb處的多個(gè)遠(yuǎn)端增強(qiáng)子的附近。轉(zhuǎn)錄因子與這些特殊元件結(jié)合可使HO-1基因表達(dá)。轉(zhuǎn)錄因子主要包括 Nrf2、AP-1家 族 (c-fos、c-jun和jun-B 等)、核 因 子-κB、cAMP/cGMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白(CREB)和Ets家族等。目前研究最多的轉(zhuǎn)錄因子是Nrf2。他可以上調(diào)HO-1的基因表達(dá),是抗氧化應(yīng)激的重要轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子。Bach1與Nrf2競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合 Maf蛋白識(shí)別元件(MAREs),下調(diào) HO-1的基因表達(dá)[1]。

    2 作用機(jī)制 HO-1在體內(nèi)的生物活性是通過(guò)其催化底物的代謝產(chǎn)物發(fā)揮作用的。其催化血紅素降解的主要產(chǎn)物是CO、膽紅素和鐵,它們均是重要的生 物效應(yīng)分子[2]。HO-1在體內(nèi)是通過(guò)這些效應(yīng)分子發(fā)揮抗氧化、抗炎、抗凋亡等生理作用。

    正常生理?xiàng)l件下,體內(nèi)氧自由基的產(chǎn)生和清除保持平衡。這種平衡一旦因?yàn)槟撤N致病因素而導(dǎo)致失衡,就可能導(dǎo)致自由基地蓄積,蓄積的自由基就可以通過(guò)氧化應(yīng)激損傷機(jī)體。HO-1抗氧化功能主要是通過(guò)其底物的代謝產(chǎn)物膽紅素實(shí)現(xiàn)的。膽紅素的抗氧化性及抗炎作用是近幾年才被發(fā)現(xiàn)的,其抗氧化能力甚至超過(guò)了維生素E和維生素C[3]。作用原理首先是膽紅素分子上的白蛋白的不對(duì)稱(chēng)性促使膽紅素C10上的氫轉(zhuǎn)化為活性氫原子,可與超氧陰離子等自由基結(jié)合,使氧自由基等得以清除。另外,膽紅素還可清除活性氮和來(lái)源于巨噬細(xì)胞的次氯酸,減少體內(nèi)自由基的蓄積。最后,膽紅素的抗氧化性和a-維生素E有協(xié)同作用。正是通過(guò)以上途徑發(fā)揮其抗氧化能力。如HO-1源性的膽紅素可保護(hù)培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞及心肌細(xì)胞免受過(guò)氧化氫或過(guò)氧化硝基鹽引起的細(xì)胞凋亡;HO-2源性的膽紅素可保護(hù)培養(yǎng)的神經(jīng)細(xì)胞,對(duì)抗過(guò)氧化氫的細(xì)胞毒性。在敗血癥小鼠動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)研究中證實(shí),快速輸入膽紅素后,可明顯降低內(nèi)毒素對(duì)動(dòng)物模型的損傷,降低模型動(dòng)物的死亡率。流行病學(xué)證實(shí),適當(dāng)增加體內(nèi)膽紅素的濃度可降低心血管疾病及結(jié)腸直腸癌的發(fā)病率[4]。

    內(nèi)源性CO主要來(lái)源于HO-1降解血紅素途徑。因CO影響氧的結(jié)合與釋放,曾被認(rèn)為是有毒氣體。但近來(lái)研究發(fā)現(xiàn),CO是繼NO之后的另一種重要的氣體信使分子,發(fā)揮重要的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能,具有調(diào)節(jié)血管張力、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖、抑制血小板聚集等效應(yīng)。CO和NO一樣,可以通過(guò)擴(kuò)散,以自分泌/旁分泌方式與自身或鄰近細(xì)胞胞漿內(nèi)可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶(sGC)結(jié)合,催化產(chǎn)生第二信使環(huán)鳥(niǎo)苷酸(cGMP)發(fā)揮生理功能。多個(gè)研究表明,在HO-1抑制劑阻斷內(nèi)源性HO-1/CO系統(tǒng)后,外源性CO能取得與誘導(dǎo)內(nèi)源性HO-1同樣的抗凋亡、抗炎等效果,提示CO是HO-1/CO系統(tǒng)功能作用的主要介導(dǎo)者。通過(guò)抑制上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞以及氣道平滑肌細(xì)胞炎癥因子,如 TNFα、IL1-β、IFN-γ的產(chǎn)生,發(fā)揮其抗凋亡、抗炎作用。在已知的CO信號(hào)通路中,最普遍的是調(diào)節(jié)sGC的活性,增加cGMP含量,進(jìn)而抑制血管平滑肌增殖。CO激活的MAPK信號(hào)通路是抗炎、抑制細(xì)胞凋亡及細(xì)胞增殖的重要途徑,如p38、JNK1/2、ERK1/2等。不同的細(xì)胞類(lèi)型,其具有不同的信號(hào)通路。最近的研究相繼發(fā)現(xiàn)了CO調(diào)節(jié)途徑的下游效應(yīng)分子,如70-kD 熱休克蛋白(HSP-70)、PPAR-γ、Egr-1、小窩蛋白-1、Toll樣受體(TLRs)[5]。另外,CO同樣具有抗氧化的作用,作用途徑是通過(guò)CO抑制NADPH氧化酶,進(jìn)而下調(diào)氧自由基的產(chǎn)生,發(fā)揮抗氧化及增殖的作用[6]。

    3 HO-1在呼吸系統(tǒng)疾病中的作用 HO-1在肺組織不同細(xì)胞中均有表達(dá),如Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞等,缺氧、高濃度氧、內(nèi)毒素等均可誘導(dǎo)其表達(dá)。作為一種保護(hù)性反應(yīng),在ARDS、COPD、肺動(dòng)脈高壓、哮喘等疾病時(shí)HO-1表達(dá)均增加,對(duì)于抑制疾病的發(fā)展具有重要作用。

    3.1 肺動(dòng)脈高壓 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí),HO-1在肺動(dòng)脈高壓的形成和發(fā)展中具有重要的作用。在HO-1轉(zhuǎn)基因小鼠的研究中發(fā)現(xiàn),缺氧誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高壓可被高表達(dá)的HO-1完全抑制或明顯減輕[7]。相反,在HO-1基因敲除的小鼠中,野百合堿可引起更為嚴(yán)重的肺動(dòng)脈高壓及肺源性心臟?。?]。在HO-1轉(zhuǎn)基因小鼠可明顯減輕因缺氧造成的肺部炎癥、血管壁增生及肺動(dòng)脈高壓的形成[9]。進(jìn)一步的研究證實(shí),在嚴(yán)重的肺動(dòng)脈高壓患者中,HO-1表達(dá)水平也明顯降低[10]。目前的研究提示HO-1的作用機(jī)制在于其代謝產(chǎn)物CO。其作用機(jī)制:①直接調(diào)節(jié)MAPK的活性;②激活細(xì)胞漿內(nèi)sGC,產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)cGMP,cGMP可直接或間接通過(guò)抑制MAPK而舒張血管,抗炎,抗細(xì)胞增殖。

    辛伐他汀原本是一種降血脂藥物,是HMG-CoA還原酶的抑制劑。近年來(lái)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)辛伐他汀在治療肺動(dòng)脈高壓方面有一定的作用。細(xì)胞學(xué)研究證實(shí),應(yīng)用辛伐他汀處理培養(yǎng)的上皮細(xì)胞可明顯提高HO-1mRNA表達(dá)水平。說(shuō)明其作用機(jī)制可能是通過(guò)提高HO-1的表達(dá),達(dá)到治療的作用。阿司匹林,同樣可以提高上皮細(xì)胞HO-1蛋白表達(dá)及活性,增強(qiáng)對(duì)抗自由基的能力。臨床研究證實(shí),常規(guī)辛伐他汀治療肺動(dòng)脈高壓,可以減輕肺動(dòng)脈壓力及右心室質(zhì)量,但這種療效多不超過(guò)1年[11]。目前,誘導(dǎo)HO-1表達(dá)治療PAH大多只限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究,對(duì)于長(zhǎng)期HO-1的過(guò)渡表達(dá)對(duì)于機(jī)體的損害,相關(guān)研究還未見(jiàn)報(bào)道。

    3.2 阻塞性肺疾病 氣道的炎癥反應(yīng)在COPD的形成和發(fā)展過(guò)程中具有重要的作用。巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及炎癥介質(zhì),如蛋白水解酶、活性氧以及細(xì)胞因子均參與到這一反應(yīng)中。目前研究認(rèn)為蛋白水解酶及抗蛋白酶的失衡,氧化劑及抗氧化劑的失衡是COPD產(chǎn)生的主要機(jī)制。在一項(xiàng)煙草提取物對(duì)于氣道平滑肌細(xì)胞作用的研究結(jié)果證實(shí),煙草提取物能使平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生更多的氧自由基,進(jìn)而通過(guò)MAPK途徑激活Nrf2,促進(jìn)HO-1的表達(dá)[12]。而HO-1的表達(dá)能夠抑制氣道的炎癥反應(yīng)以及黏液的分泌,進(jìn)而抑制肺氣腫的形成和發(fā)展。而此功能均是通過(guò)HO-1作用底物的產(chǎn)物CO、膽綠素的抗炎抗氧化作用實(shí)現(xiàn)的。越來(lái)越多的研究證實(shí),HO-1在抑制COPD的發(fā)展中具有重要的作用。研究證實(shí),多種氣道細(xì)胞,如泡巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞受到各種刺激后均增加HO-1的表達(dá)。刺激肺泡巨噬細(xì)胞后,能使其HO-1的表達(dá)明顯增加,進(jìn)而使CO產(chǎn)生增加,這也是氣道內(nèi)CO來(lái)源的主要途徑。體外用香煙煙霧冷凝液處理過(guò)的人巨噬細(xì)胞,其表達(dá)HO-1的能力在最初24h明顯增強(qiáng),而72h后表達(dá)能力減弱,推測(cè)這一變化是由于煙霧冷凝液影響了Nrf2/Keap1與Bach1相互平衡決定的[13]。高軍麗等的研究也證明Bach1和Nrf2可能通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性機(jī)制調(diào)控 HO-1的表達(dá),影響COPD的發(fā)生和發(fā)展[14]。應(yīng)用香煙提取物刺激氣道成纖維細(xì)胞,HO-1的表達(dá)呈劑量依耐性,低濃度提取物(1%~2%)可以刺激氣道成纖維細(xì)胞表達(dá)HO-1明顯增加,繼而發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)的功能。而高濃度提取物(10%)可使氣道成纖維細(xì)胞HO-1地表達(dá)增加更加明顯,反而導(dǎo)致氧化應(yīng)激加劇,致使細(xì)胞損傷死亡[15]。另一項(xiàng)研究證實(shí),腺病毒介導(dǎo)的HO-1基因治療COPD,能明顯降低大鼠BALF中 TNF-α、IL-6含量,提高IL-10含量,通過(guò)調(diào)整炎性因子及趨化因子的分泌,抑制肺氣腫的形成和發(fā)展[16]。

    3.3 支氣管哮喘 作為一種過(guò)敏性疾病,哮喘的病理特點(diǎn)為炎癥細(xì)胞和黏液在氣道內(nèi)的聚集,同時(shí)又有支氣管的收縮。炎癥是這一病理過(guò)程的中心環(huán)節(jié),氧自由基是炎癥產(chǎn)生的主要因素。

    早在2001年,HO-1在哮喘中的作用已在大鼠的哮喘動(dòng)物模型中得到證實(shí)。研究證實(shí),在吸入HO-1作用底物的產(chǎn)物CO后,哮喘動(dòng)物模型肺泡灌洗液中嗜酸粒細(xì)胞明顯減少,致炎因子IL-5也明顯減少,而抗炎因子IL-10增加,調(diào)節(jié)性CD4+CD25+比例的提高也抑制了氣道免疫反應(yīng)的強(qiáng)度[17]。在哮喘的臨床研究中,呼出CO測(cè)定能夠判斷哮喘發(fā)作的嚴(yán)重程度。同正常非吸煙人群比較,哮喘患者,其肺泡巨噬細(xì)胞HO-1表達(dá)明顯增加,呼出CO明顯增加。另外,在哮喘患者當(dāng)中,呼出CO量同峰流速呈相反的關(guān)系:呼出CO增加時(shí),其峰流速減少,呼出CO減少時(shí),其峰流速增加。而且,哮喘急性發(fā)作時(shí),血液中Hb-CO含量增加,激素控制后其含量減少[18]。而另外研究結(jié)果證實(shí),正常人和哮喘患者,呼出CO無(wú)明顯差異。而且在哮喘患者癥狀控制前后也無(wú)明顯差異[19]。

    3.4 急性肺損傷 研究表明多種抗氧化酶在ALI/ARDS時(shí)表達(dá)增高,發(fā)揮重要的肺保護(hù)作用,HO-1即是其中重要一員。研究表明,HO-1/CO系統(tǒng)有利于細(xì)胞防御氧化損傷,減輕脂質(zhì)過(guò)氧化、蛋白質(zhì)及RNA/DNA氧化等損害。理論上,CO抗炎作用可以用于抑制肺損傷。實(shí)驗(yàn)研究證實(shí),用250PPM的CO預(yù)處理內(nèi)毒素制備的急性肺損傷動(dòng)物模型,血漿中致炎因子 TNF-α,IL-β,IL-6含量減少,動(dòng)物生存期延長(zhǎng)。最近的研究結(jié)果證實(shí),HO-1對(duì)于急性肺損傷的保護(hù)作用是通過(guò)下調(diào)了Toll樣受體4(TLR4),進(jìn)而抑制了巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子(MIF)而起到保護(hù)作用的[20]。研究證實(shí),通過(guò)氣道內(nèi)滴入腺病毒介導(dǎo)的HO-1,可明顯增加抗炎因子IL-10的產(chǎn)生,抑制炎癥反應(yīng),減輕組織損傷。而HO-1作用產(chǎn)物膽綠素也可抑制內(nèi)毒素所致的系統(tǒng)性炎癥反應(yīng),其作用機(jī)制是下調(diào)致炎因子的產(chǎn)生,同時(shí)上調(diào)了抑炎因子(如IL-10)的產(chǎn)生。

    利用機(jī)械輔助通氣吸入高濃度的氧氣(>95%)是治療呼吸衰竭、急性肺損傷常用的方法。但同時(shí)會(huì)使體內(nèi)產(chǎn)生大量的氧自由基,加重細(xì)胞和器官損傷。增強(qiáng)HO-1蛋白的表達(dá)可以有效地抑制中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)、死亡,減輕吸入高濃度的氧所致的肺組織損傷,延長(zhǎng)模型動(dòng)物的生存期。吸入高濃度氧對(duì)于機(jī)體損害機(jī)制在于炎癥因子產(chǎn)生的增加,而CO可以通過(guò)上調(diào)p38βMAPK以及其上游的細(xì)胞絲裂原活化蛋白激酶(MKK3),抑制炎癥因子的產(chǎn)生。在動(dòng)物試驗(yàn)研究中,吸入CO(250PPM)的機(jī)械輔助通氣過(guò)程中,肺泡盥洗液中TNF-β顯著減低,而抗炎因子IL-10明顯增加。肺組織提取物中p38βMAPK也明顯增加,應(yīng)用p38βMAPK抑制劑后,IL-10明顯減少[21]。以上的研究結(jié)果均證實(shí)了吸入CO可保護(hù)在機(jī)械通氣導(dǎo)致的肺損傷。另外,HO-1基因啟動(dòng)子GT堿基對(duì)重復(fù)序列影響著HO-1基因的表達(dá),較長(zhǎng)GT堿基對(duì)重復(fù)序列易于基因的表達(dá),而較短的GT堿基對(duì)重復(fù)序列則不易于基因的表達(dá)。這種表達(dá)的增強(qiáng)不但影響著肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病率,同時(shí)也降低了急性肺損傷的發(fā)病率[22]。

    3.5 特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化 特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(IPF)臨床較為多見(jiàn),沒(méi)有明確的病因及有效的治療方法。其病理特點(diǎn)是首先侵犯下呼吸道,造成肺泡氣體交換發(fā)生障礙。目前對(duì)于HO-1在IPF中的作用機(jī)制僅限于動(dòng)物研究。博萊霉素造成的肺損傷病理特點(diǎn)同IPF很相似。動(dòng)物研究證實(shí),HO-1在體內(nèi)的表達(dá)增加可以保護(hù)博萊霉素造成動(dòng)物肺組織纖維化,這種保護(hù)作用是通過(guò)抑制上皮細(xì)胞凋亡,提高IFN-γ來(lái)實(shí)現(xiàn)的[23]。同樣,吸入CO同樣可以減弱博萊霉素所致的動(dòng)物肺纖維化形成[24]。這種保護(hù)作用可能是通過(guò)抑制成纖維細(xì)胞增殖、膠原蛋白沉積來(lái)實(shí)現(xiàn)的。另外,HO-1作用底物的產(chǎn)物膽紅素,同樣具有抑制博萊霉素致動(dòng)物肺纖維化的作用。對(duì)于石棉所致的肺纖維化,HO-1也具有保護(hù)作用。同正常人相比,矽肺患者血清中HO-1含量是增加的,而且HO-1含量同肺功能呈正相關(guān)。而另外的研究卻呈相反的結(jié)論:IPF肺泡巨噬細(xì)胞HO-1表達(dá)量較正常減少,且HO-1表達(dá)量同肺功能無(wú)任何相關(guān)性[25],其機(jī)制尚不明確。所以對(duì)于 HO-1與IPF的關(guān)系尚需進(jìn)一步的研究證實(shí)。

    4 研究與展望 大量的細(xì)胞學(xué)研究及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí),HO-1在呼吸系統(tǒng)疾病中均有保護(hù)作用。這種保護(hù)作用是通過(guò)其作用底物的產(chǎn)物CO、膽紅素來(lái)實(shí)現(xiàn)的。這種作用可以通過(guò)提高HO-1的表達(dá)或增強(qiáng)其活性來(lái)實(shí)現(xiàn)。比如利用誘導(dǎo)劑、轉(zhuǎn)基因的途徑提高HO-1表達(dá)。最近的研究利用干細(xì)胞聯(lián)合HO-1基因治療肺動(dòng)脈高壓的動(dòng)物研究已經(jīng)得到證實(shí)[26]。但遺憾的是,目前應(yīng)用于誘導(dǎo)基因表達(dá)的物質(zhì)以及干細(xì)胞治療其安全性并不可靠,這也限制了在臨床的應(yīng)用。雖然對(duì)于CO在呼吸系統(tǒng)的治療雖然動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí),但在臨床應(yīng)用過(guò)程中,多大的吸入濃度、吸入的頻率、時(shí)間以及療程都是有待于解決的問(wèn)題。

    [1] Hye-Y,Steven RK.Nrf 2protects against airway disorders[J].Toxicology and Applied Pharmacology,2010,244(6):43-56.

    [2] Ryter SW,Morse D,Choi AM.Carbon monoxide and bilirubin:potential therapies for pulmonary/vascular injury and disease[J].Am J Respir Cell Mol Biol,2007,36(2):175-182 .

    [3] Kapitulnik J.Bilirubin:an endogenous product of heme degradation with both cytotoxic and cytoprotective properties[J].Mol Pharmacol,2004,66(4):773-779.

    [4] Schwertner HA, Vítek L. Gilbert syndrome,UGT1A128allele,and cardiovascular disease risk:possible protective effects and therapeutic applications of bilirubin[J].Atherosclerosis,2008,198(1):1-11.

    [5] Wang XM,Kim HP,Nakahira K,et al.The heme oxygenase-1/carbon monoxide pathway suppresses TLR4signaling by regulating the interaction of TLR4with caveolin-1[J].J Immunol,2009,182(6):3809-3818.

    [6] Nakahira K,Kim HP,Geng XH,et al.Carbon monoxide differentially inhibits TLR signaling pathways by regulating ROS induced trafficking of TLRs to lipid rafts[J].J Exp Med,2006,203(10):2377-2389.

    [7] Minamino T,Christou H,Hsieh CM,et al.Targeted expression of heme oxygenase-1prevents the pulmonary inflammatory and vascular responses to hypoxia [J].Proc Natl Acad Sci USA,2001,98(15):8798-8803.

    [8] Zhou H,Liu H,Porvasnik SL,et al.Heme oxygenase-1 mediates the protective effects of rapamycin in monocrotaline-induced pulmonary hypertension [J].Lab Invest,2006,86(1):62-71.

    [9] Abraham NG,Kappas A.Pharmacological and clinical aspects of heme oxygenase[J].Pharmacol Rev,2008,60(1):79-127.

    [10] Achcar RO,Demura Y,Rai PR,et al.Loss of caveolin and heme oxygenase expression in severe pulmonary hypertension[J].Chest,2006,129(3):696-705.

    [11] Wilkins MR,Ali O,Bradlow W,et al.Simvastatin Pulmonary Hypertension Trial[J].Am J Respir Crit Care Med,2010,181(10):1106-1113.

    [12] Cheng SE,Lee IT,Lin CC,et al.Cigarette smoke particle-phase extract induces HO-1expression in human tracheal smooth muscle cells:role of the c-Src/NADPH oxidase/MAPK/Nrf2signaling pathway[J].Free Radic Biol Med,2010 ,48(10):1410-1422.

    [13] Goven D,Boutten A,Lecon-Malas V.et al.Prolonged cigarette smoke exposure decreases heme oxygenase-1 and alters Nrf 2and Bach 1expression in human macrophages:Roles of the MAP kinases ERK1/2and JNK[J].FEBS Letters,2009,583(32):3508-3518.

    [14] 高軍麗,戴愛(ài)國(guó).Bach1與Nrf 2調(diào)控γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶對(duì)大鼠慢性阻塞性肺疾病的作用[J].中國(guó)生物化學(xué)與分子生物學(xué)報(bào),2008,24(7):649-655.

    [15] Carolyn J,Baglol E,Patricia J,et al.Cigarette smokeinduced expression of heme oxygenase-1in human lung fibroblasts is regulated by intracellular glutathione[J].Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol,2008,295(8):624–636.

    [16] Shinohara T,Kaneko T,Nagashima Y,et al.Adenovirus-mediated transfer and overexpression of heme oxygenase 1cDNA in lungs attenuates elastase-induced pulmonary emphysema in mice[J].Hum Gene Ther,2005,16(3):318-327.

    [17] Xia ZW,Zhong WW,Xu LQ,et al.Heme oxygenase-1-mediated CD4+CD25high regulatory T cells suppress allergic airway inflammation[J].J Immunol,2006,177():5936-5945.

    [18] Yasuda H,Yamaya M,Yanai M,et al.Increased arterial carboxyhemoglobin concentrations in chronic obstructive pulmonary disease[J].Thorax,2005,171(11):1246-1251.

    [19] Philip P,Sarah L,John B,et al.Exhaled carbon monoxide levels in atopic asthma:A longitudinal study[J].Respiratory Medicine J,2005,99(10):1292-1296.

    [20] Chen C,Wang Y,Zhang Z,et al.Toll-like receptor 4 regulates heme oxygenase-1expression after hemorrhagic shock induced acute lung injury in mice:requirement of p38mitogen-activated protein kinase activation [J].Shock,2009,31(5):486-492.

    [21] Dolinay T,Szilasi M,Liu M,et al.Inhaled carbon monoxide confers anti-inflammatory effects against ventilator-induced lung injury [J].Am J Respir Crit Care Med,2004,170(6):613-620.

    [22] Sheu CC,Zhai R,Wang Z,et al.Heme oxygenase-1 microsatellite polymorphism and haplotypes are associated with the development of acute respiratory distress syndrome[J].Intensive Care Med,2009,35(8):1343-1351.

    [23] Jin C,Zhou D,Lv F.Beneficial effects of early(but not late)intervention of heme oxygenase-1on bleomycin-induced pulmonary fibrosis in mice[J].Respiratory Physiology & Neurobiology,2011,175(2):239-246.

    [24] Zhou Z,Song R,F(xiàn)attman CL,et al.Carbon monoxide suppresses bleomycininduced lung fibrosis [J].Am J Pathol,2005,166(1):27-37.

    [25] Ye Q,Dalavanga Y,Poulakis N,et al.Decreased expression of haem oxygenase-1by alveolar macrophages in idiopathic pulmonary fibrosis[J].Eur Respir J,2008,31(5):1030-1036.

    [26] Olin D,Liang S,Alex M,et al.Mesenchymal stromal cells expressing heme oxygenase-1Reverse Pulmonary Hypertension[J].Stell Cell,2011,29(1):99-107.

    猜你喜歡
    證實(shí)抗炎膽紅素
    遺傳性非結(jié)合性高膽紅素血癥研究進(jìn)展
    秦艽不同配伍的抗炎鎮(zhèn)痛作用分析
    牛耳楓提取物的抗炎作用
    中成藥(2017年9期)2017-12-19 13:34:20
    短柱八角化學(xué)成分及其抗炎活性的研究
    中成藥(2017年10期)2017-11-16 00:50:09
    新生兒膽紅素和總膽汁酸測(cè)定的臨床意義
    熏硫與未熏硫白芷抗炎鎮(zhèn)痛作用的對(duì)比研究
    中藥與臨床(2015年5期)2015-12-17 02:39:30
    去哪兒、攜程互咬一路廝打至商務(wù)部沈丹陽(yáng)證實(shí)收到舉報(bào)材料
    中西醫(yī)結(jié)合治療新生兒高膽紅素血癥42例
    薄軌枕的效力得到證實(shí)
    暴漲理論或證實(shí)多重宇宙存在

    大关县| 通渭县| 民乐县| 巩义市| 晋州市| 大方县| 友谊县| 乌海市| 鄄城县| 景泰县| 彝良县| 晋城| 晋中市| 高密市| 临猗县| 资溪县| 香格里拉县| 远安县| 调兵山市| 金门县| 乌审旗| 红河县| 龙门县| 龙泉市| 大同县| 江油市| 梨树县| 抚州市| 旬阳县| 新余市| 兴城市| 扶风县| 怀仁县| 新平| 临潭县| 松江区| 惠来县| 友谊县| 台江县| 山丹县| 蕉岭县|