年齡相關(guān)性黃斑變性的研究進(jìn)展

丁琦

（上海眼病防治中心 上海 200041）

黃斑是視網(wǎng)膜里一個(gè)非常重要的區(qū)域，是維持形覺、色覺及立體視覺等中心視力最重要的部位，也是人類視覺最敏銳的部位，一旦該區(qū)域受損或發(fā)生病變，常常出現(xiàn)視力下降、眼前黑影或視物變形，視力將受到嚴(yán)重的損害。年齡相關(guān)性黃斑病變(age--related macular degeneration，AMD)，又稱為老年性黃斑變性(senile macular degeneration，SMD)?；颊叨嘁娪?0歲以上，是發(fā)達(dá)國家老年人主要致盲原因之一[1]。隨著我國人口老齡化，老年性黃斑變性患者也日趨增多[2]。AMD的發(fā)病原因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚，據(jù)大量流行病學(xué)調(diào)查資料、臨床病例分析、以及各種動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，引起AMD的因素可能有：年齡、遺傳因素、環(huán)境因素、視網(wǎng)膜慢性光損害、糖尿病、吸煙、先天性缺陷、飲食習(xí)慣、營養(yǎng)失調(diào)、飲酒等[3]，其中認(rèn)為視網(wǎng)膜長期慢性光損害可能是引起黃斑區(qū)視網(wǎng)膜色素上皮及光感受器發(fā)生變性的重要基礎(chǔ)。

1 發(fā)病因素

1.1 年齡因素

隨著年齡的增加，人眼視網(wǎng)膜光感受器層細(xì)胞數(shù)目呈下降的趨勢，視網(wǎng)膜抗氧化防御功能也會(huì)不斷下降，具體表現(xiàn)在：黑色素不斷減少，而脂褐素的數(shù)量卻不斷增加。脂褐質(zhì)由視網(wǎng)膜色素上皮（retinal pigment epithelium，RPE）細(xì)胞生理性吞噬視網(wǎng)膜感光細(xì)胞部分外節(jié)段后所殘留的部分形成，與PRE的吞噬能力下降有關(guān)。隨著年齡增長脂褐質(zhì)在RPE細(xì)胞中的不斷沉積，會(huì)引起脂質(zhì)過氧化反應(yīng)、蛋白質(zhì)氧化、溶酶體破壞等一系列反應(yīng)。在AMD眼中，抗PRE細(xì)胞氧化損傷的黑色素?cái)?shù)量不斷下降，且引起氧化損傷的脂褐素不斷增多，使得RPE細(xì)胞的合成分泌功能發(fā)生障礙，最終影響視網(wǎng)膜正常生理功能的發(fā)揮[4]。

1.2 遺傳因素

調(diào)查發(fā)現(xiàn)，大約1/4的AMD是由遺傳因素決定的，AMD患者的一級親屬患AMD的風(fēng)險(xiǎn)較正常對照組有所增加，患病年齡提前，因此提示，AMD的發(fā)生可能與多種遺傳因素密切相關(guān)[5]。

1.3 視網(wǎng)膜慢性光損害

光線的照射也會(huì)導(dǎo)致視網(wǎng)膜PRE細(xì)胞和光感受細(xì)胞的損傷 。它們損傷的程度與光線輻射的強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間等有關(guān)。光輻射損傷包括紫外線、可見光和紅外線輻射。超過750 nm或低于400 nm的部分光線或被角膜吸收，或進(jìn)人眼內(nèi)而不被眼組織吸收，僅部分波長小于400 nm的紫外線能到達(dá)視網(wǎng)膜。視網(wǎng)膜受到光線損傷的過程中，損傷大量光感受器細(xì)胞的同時(shí)也增加了PRE細(xì)胞吞噬的負(fù)擔(dān)，從而導(dǎo)致RPE細(xì)胞功能的進(jìn)一步減退，脂褐質(zhì)的產(chǎn)生進(jìn)一步增加[6]。

1.4 葉黃素及玉米黃素

研究發(fā)現(xiàn)從黃斑中心凹到視網(wǎng)膜周邊部，葉黃素和玉米黃素濃度之比與視桿細(xì)胞和視錐細(xì)胞數(shù)量之比的變化相吻合，表明葉黃素和玉米黃素濃度可能分別反映視桿細(xì)胞和視錐細(xì)胞數(shù)量, 因而將葉黃素和玉米黃素統(tǒng)稱為黃斑色素。葉黃素和玉米黃素屬于含氧的類胡蘿卜素，前者廣泛存在于蔬菜、水果中，而后者只存在于一小部分深綠色蔬菜、玉米和雞蛋黃中，二者均需從體外攝入，人體自身不能合成[7]。

黃斑色素光譜吸收率430～490 nm，能專一地吸收接近紫外線的藍(lán)光，目前認(rèn)為它們是抵抗光暴露引起視網(wǎng)膜氧化損傷的最有效成分，葉黃素和玉米黃素在阻擋入射黃斑凹40%藍(lán)光的同時(shí)還能抑制自由基的生成。

1.5 糖尿病與AMD

調(diào)查顯示，有糖尿病病史的患者黃斑變性的發(fā)病率是無糖尿病病史的2.5倍。糖尿病患者的高血糖狀態(tài)使得黃斑及其周圍視網(wǎng)膜血流速度降低, 進(jìn)一步引起黃斑區(qū)部分微血管阻塞，黃斑區(qū)及其周圍區(qū)域的缺血可以引起神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的死亡, 最終導(dǎo)致光感受器功能降低。在視網(wǎng)膜，尤其是黃斑區(qū)，其高代謝、高需氧的特性使其在受到氧化損傷時(shí), 易激活局部細(xì)胞反應(yīng), 釋放出血管生成因子, 加速AMD進(jìn)程并刺激脈絡(luò)膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)的生成[8]。

1.6 吸煙因素

研究表明，吸煙是發(fā)生AMD重要的危險(xiǎn)因素。與不吸煙者相比，吸煙者發(fā)生干性和濕性AMD的相對危險(xiǎn)度是2.54和4.55，與曾有吸煙史者相比為1.29 。吸煙會(huì)降低黃斑色素的濃度、降低脈絡(luò)膜血流、降低血中抗氧化劑水平及引起RPE細(xì)胞功能下降等[9]。

2 發(fā)病機(jī)制

人的一生中, RPE擔(dān)負(fù)著為視網(wǎng)膜外層組織提供營養(yǎng)維持新陳代謝的重要功能，RPE細(xì)胞能夠生理性吞噬視網(wǎng)膜感光細(xì)胞外節(jié)盤膜并通過細(xì)胞內(nèi)線粒體、溶酶體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等細(xì)胞器消化、再回收外節(jié)盤膜的有用物質(zhì)，不能消化殘余的代謝產(chǎn)物脂褐質(zhì)存積在細(xì)胞內(nèi)。隨著年齡的增長，RPE細(xì)胞功能減退，越來越多脂褐質(zhì)堆積，不斷從RPE細(xì)胞內(nèi)向底部排出并存積在RPE和Bruch膜之間，形成大量玻璃膜疣，導(dǎo)致黃斑和后極部網(wǎng)膜的萎縮。亦可進(jìn)一步引起B(yǎng)ruch膜內(nèi)膠原層增厚，彈力纖維斷裂，CNV長入[10]。

3 臨床表現(xiàn)及分型

3.1 臨床表現(xiàn)

主要癥狀：中心視力下降，視野中心有黑影遮擋，雙眼視物時(shí)可能不會(huì)察覺這樣的問題，但在單眼視物時(shí)，視野中出現(xiàn)黑影，多伴有視物變形等改變。有的患者會(huì)出現(xiàn)對比度下降，眼前是灰蒙蒙的難以辨別的圖像。

3.2 分型

臨床上通常將AMD分為兩型：萎縮性或稱干性AMD,以及滲出性或稱濕性AMD[10]。

萎縮性：主要為脈絡(luò)膜毛細(xì)血管萎縮。玻璃膜疣增厚和RPE萎縮等引起黃斑區(qū)萎縮性改變, 視力緩慢進(jìn)行性下降, 它分為早、晚兩期。早期黃斑區(qū)色素脫失, 中心反射不清或消失，多為散在玻璃膜疣，眼底血管熒光造影(fundus fluorescein angiography, FFA)可透見脈絡(luò)膜熒光; 晚期病變加重, 可有金箔樣外觀、地圖狀色素上皮萎縮、囊樣變性或板層裂孔, 眼FFA晚期由于脈絡(luò)膜毛細(xì)血管萎縮而呈弱熒光。

滲出性：主要為玻璃膜疣的破壞，來源于脈絡(luò)膜的新生血管侵入視網(wǎng)膜下形成視網(wǎng)膜下新生血管性黃斑病變，因而CNV是濕性AMD的一個(gè)顯著特征，它易引起滲出、出血，最終形成機(jī)化瘢痕，從而導(dǎo)致相應(yīng)區(qū)域視網(wǎng)膜功能的完全喪失，最終視覺損傷甚至致盲。臨床上分為三期。早期（滲出前期）中心視力明顯下降，Amsler方格表陽性，黃斑區(qū)色素脫失，中心反射不清或消失，玻璃膜疣有融合，F(xiàn)FA早期顯示高熒光，其增強(qiáng)、減弱、消退與背景熒光同步；中期（滲出期）視力急劇下降，黃斑區(qū)出現(xiàn)漿液性或（和）出血性盤狀脫離，常有網(wǎng)膜下出血及玻璃體出血，F(xiàn)FA可見熒光滲漏或（和）熒光遮蔽；晚期（結(jié)瘢期）中心視力進(jìn)一步下降，瘢痕形成，在斑塊表面及邊緣可見出血斑及色素斑，F(xiàn)FA可見CNV，有逐漸擴(kuò)大的大片高熒光。

滲出型AMD是引起視力喪失的最主要原因，與萎縮性AMD相比，滲出型AMD發(fā)展的更為迅速，盡管其僅占10%左右，但因此導(dǎo)致的視力下降卻占90%[11]。

4 治療方法

萎縮型AMD大約占85%，目前，由于病因不明確尚無有效治療方法。多數(shù)醫(yī)師給予患者抗氧化劑和擴(kuò)血管藥物，但效果并不肯定。萎縮型AMD病變緩慢，但有部分患者具有發(fā)展為更為嚴(yán)重的滲出型AMD的可能性。近年來，人們對滲出型AMD治療方案做了大量臨床和實(shí)驗(yàn)研究，以下主要是圍繞如何抑制和消退CNV而進(jìn)行。

4.1 激光光凝治療

激光光凝主要采用氬激光或氪激光發(fā)出高能量激光束所產(chǎn)生的熱能，對CNV進(jìn)行光凝，使新生血管發(fā)生凝固性壞死而封閉，激光治療應(yīng)在眼底FFA和吲哚青綠血管造影(indocyanine green angiographic, ICGA)圖像的指導(dǎo)下操作。激光對CNV進(jìn)行光凝的同時(shí)也會(huì)破壞正常的視網(wǎng)膜組織，因而適合病變不在黃斑中心凹且邊界清晰的病灶，對于隱匿性CNV、較大CNV、伴有PRE脫離的患者禁用，若激光打到黃斑中心凹，就會(huì)出現(xiàn)不可逆的視力損傷。激光光凝是為了封閉已經(jīng)存在的新生血管，但很難破壞活動(dòng)性很強(qiáng)的新生血管，也不能阻止新的新生血管的形成，僅僅是一種對癥治療。同時(shí)，激光稍過量，可以使CNV增生，同時(shí)對附近的正常組織也產(chǎn)生損壞，視功能將受到較大影響，操作必須謹(jǐn)慎[12]。

4.2 經(jīng)瞳孔溫?zé)岑煼?/h3>

經(jīng)瞳孔溫?zé)岑煼?transpupillary thermo therapy，TTT)原理是采用一定波長的近紅外激光作用于視網(wǎng)膜或脈絡(luò)膜病灶上，引起細(xì)胞的損傷以致壞死最終導(dǎo)致CNV封閉。近紅外激光波長一般為810 nm，使靶組織緩慢升溫45℃～60℃(低于傳統(tǒng)激光光凝產(chǎn)生的局部溫度)，非特異性地作用于CNV，對周圍正常組織損傷較小。光熱后引起新生血管血栓，從而使血供降低，對新生血管進(jìn)行封閉，并促進(jìn)全部或部分出血和滲出的吸收，同時(shí)還相對保留一定的視力。1999年Reichel E[13]等發(fā)現(xiàn)應(yīng)用810 nm的半導(dǎo)體激光對AMD的CNV進(jìn)行TTT治療有效。根據(jù)CNV病灶大小，可選擇不同直徑的光斑，并相應(yīng)調(diào)整激光能量和照射時(shí)間(一般為60s)。TTT適合治療各種CNV，包括隱匿性和典型性CNV，有助于延緩病程，改善癥狀，經(jīng)治療后大部分患者病情好轉(zhuǎn)，少部分患者病情得到穩(wěn)定，生活質(zhì)量明顯提高。然而TTT治療畢竟是一種非特異性的治療，它既作用于病變組織，也必然會(huì)作用于病變周圍的組織。因此，TTT的能量設(shè)定值一直沒有普遍認(rèn)可的確定范圍，如何掌握個(gè)體化的激光能量尚無客觀指標(biāo)，是否會(huì)對正常組織有遠(yuǎn)期損傷，現(xiàn)在還不能肯定，還需要進(jìn)一步研究[14,15]。

4.3 光動(dòng)力療法

光動(dòng)力療法(photodynamic therapy，PDT)采用給患者靜脈注射光敏劑(維速達(dá)爾)，光敏劑和血液內(nèi)的脂蛋白結(jié)合，附著于脂蛋白的光敏劑經(jīng)血液循環(huán)至CNV內(nèi)，光敏藥物選擇性在新生血管蓄積，然后再用一定波長的冷激光照射CNV。光敏劑激光照射后被激活，發(fā)生光化學(xué)反應(yīng)，釋放出大量的能量，作用于分子氧，使組織內(nèi)的正常氧轉(zhuǎn)變?yōu)閱螒B(tài)氧和自由基。單態(tài)氧與蛋白質(zhì)、氨基酸及脂質(zhì)膜等反應(yīng)，產(chǎn)生過氧化物、烴基及其他自由基等直接作用于脈絡(luò)膜的新生血管，破壞新生血管內(nèi)皮細(xì)胞，激活血小板引起凝血，抑制不正常血管的生長，形成血栓，使血管閉塞，從而封閉CNV[16,17]。

盡管病灶周圍的組織也會(huì)經(jīng)血液帶進(jìn)一些光敏劑，但其濃度不如CNV內(nèi)高，而且位于激光照射范圍之外，不發(fā)生光化學(xué)反應(yīng)，故可維持附近組織功能完好。PDT能夠控制視力減退，甚至有時(shí)能恢復(fù)視力。與熱激光光凝治療相比，PDT所致?lián)p傷較小，而且見效快。研究證實(shí)，治療前視力和CNV病變范圍是影響視力預(yù)后的兩個(gè)重要因素，當(dāng)病變范圍小、病程早、視力相對尚好時(shí)治療效果好。研究還發(fā)現(xiàn)，PDT治療后視力提高者，典型性CNV略比隱匿性CNV患者為高。PDT是目前臨床比較方便、安全和有效的方法，用于治療老年性黃斑病變的CNV，特別是中心凹下的CNV效果顯著。

4.4 藥物治療

目前，玻璃體腔內(nèi)注射抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的藥物已成為治療CNV的重要手段之一 ，藥物治療成為近年來AMD的CNV治療中的熱點(diǎn)。目前，應(yīng)用于臨床的抗新生血管藥物有以下幾種： ①糖皮質(zhì)激素 曲安奈德又稱丙羥基潑尼松龍，作為人工合成的含氟長效糖皮質(zhì)激素，玻璃體腔注射可穩(wěn)定血一視網(wǎng)膜屏障，減少滲出，促進(jìn)吸收，減輕炎癥反應(yīng)并可通過抑制內(nèi)皮細(xì)胞的移行抑制新生血管形成，最常見的不良反應(yīng)是引起青光眼和白內(nèi)障。但單純玻璃體腔內(nèi)注射曲安奈德治療AMD不能有效的阻止患者視力下降。若與PDT聯(lián)合治療，可很好抑制PDT治療后的局部炎癥反應(yīng)和血管生長因子的釋放，能夠減少復(fù)發(fā)，改善視力[18]。②VEGF拮抗劑 血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)增加是CNV形成的主要原因，抑制VEGF的表達(dá)可相應(yīng)地抑制CNV，促進(jìn)CNV滲液的吸收。Pegaptanib(商品名macugen)是一種改良的寡聚核苷酸，是首個(gè)被美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)治療AMD的藥物，可特定地與細(xì)胞外VEGF的165氨基酸的異構(gòu)體VEGFl65結(jié)合，并抑制其活性，阻礙與VEGF的受體結(jié)合，從而抑制新生血管生成[19,20]。Bevacizumab(商品名avastin)是2004年2月獲得美國FDA批準(zhǔn)用于治療晚期結(jié)一直腸癌，一種人源化抗VEGF單克隆抗體，通過阻斷VEGF與氨酸激酶的結(jié)合而達(dá)到抑制新生血管生成的作用[21]。Ranibizumab(商品名lucentis)由人工改良鼠多克隆的抗重組的全長VEGF抗體衍生而來，其分子量小，在藥物通透性上有優(yōu)勢。它可與VEGF的所有異構(gòu)結(jié)合并使其失活，從而抑制新生血管的形成及增加血管通透性[22,23]。③其他藥物 美國國家眼科研究所對AMD治療方法研究中發(fā)現(xiàn)，對于某些AMD患者，葉黃素，維生素C、E、B，胡蘿卜素，鋅和銅可以降低干性AMD的視力喪失風(fēng)險(xiǎn)。

4.5 手術(shù)治療

通過手術(shù)治療AMD，如視網(wǎng)膜下新生血管的切除、黃斑轉(zhuǎn)位術(shù)、黃斑下出血取出術(shù)等都有一定的療效，但手術(shù)治療風(fēng)險(xiǎn)大，一旦術(shù)后造成嚴(yán)重的并發(fā)癥，對黃斑部位將會(huì)產(chǎn)生無法彌補(bǔ)的破壞。近年來，國內(nèi)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn) ，視網(wǎng)膜下新生血管切除聯(lián)合自體色素上皮移植，對于AMD治療有一定療效。由于AMD的發(fā)生主要是由于RPE和脈絡(luò)膜血管的功能障礙所導(dǎo)致，故RPE移植可以從病因?qū)W上治療該疾病，目前已經(jīng)在動(dòng)物模型上取得進(jìn)展，人類自體RPE移植的研究尚在起步階段。手術(shù)治療AMD在十多年前開展較多，近年較少采用，臨床上需要對其風(fēng)險(xiǎn)性進(jìn)行評估[24,25]。

5 結(jié)論

目前還沒有成功預(yù)防或有效治療AMD的方法和手段，各種治療方法均存在一定的局限性。CNV的發(fā)生是一個(gè)復(fù)雜的過程，某一種治療方法并不能完全阻斷CNV的發(fā)生、發(fā)展和改善患者視力。目前出現(xiàn)了多種聯(lián)合治療方法，如玻璃體腔內(nèi)注射曲安奈德與PDT聯(lián)合抗VEGF抗體治療[26]等方法。另外，基因療法也正在研究中，未來有望在AMD的治療上有突破性進(jìn)展。總之，無論哪種新療法都需要經(jīng)過大量臨床研究證實(shí)其安全性和有效性后才能進(jìn)入臨床使用。

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