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      坐骨神經(jīng)損傷修復(fù)機制及其治療的研究進展

      2012-08-15 00:46:07劉學(xué)謙綜述審校
      四川解剖學(xué)雜志 2012年2期
      關(guān)鍵詞:合酶軸突一氧化氮

      劉學(xué)謙 綜述 薛 黔 審校

      (遵義醫(yī)學(xué)院 人體解剖教研室,遵義563003)

      坐骨神經(jīng)損傷是坐骨神經(jīng)干或分支受到外界創(chuàng)傷而引起的軀體感覺、運動及自主神經(jīng)功能障礙的一種臨床病癥。坐骨神經(jīng)損傷修復(fù)的機制復(fù)雜,對其修復(fù)機制的深入研究將有利于提高本病的診療水平。本文對近幾年坐骨神經(jīng)損傷的修復(fù)機制及臨床治療做以下概述。

      1 坐骨神經(jīng)損傷修復(fù)機制的研究

      在正常生理狀態(tài)下,運動神經(jīng)元通過運動終板與骨骼肌纖維建立聯(lián)系,支配骨骼肌完成各種生理功能。神經(jīng)損傷后,近端軸突逆行潰變,神經(jīng)元受損乃至死亡,骨骼肌纖維也因失去了神經(jīng)營養(yǎng)而發(fā)生變性以及酶活性和分布的改變;遠(yuǎn)端軸突發(fā)生Waller變性,導(dǎo)致運動終板乙酰膽堿酯酶(Acetylcholinesterase,AchE)活性下降,超微結(jié)構(gòu)改變明顯。神經(jīng)再生時,運動終板AchE活性和超微結(jié)構(gòu)恢復(fù)正常。

      1.1 雪旺氏細(xì)胞(Schwann cells,SCs)

      SCs是周圍神經(jīng)特有的膠質(zhì)細(xì)胞,對周圍神經(jīng)損傷的修復(fù)和再生起著重要作用。魏狀等[1]通過對膠質(zhì)原纖維酸性蛋白(Glial fibrillary acidic protein,GFAP)和s-100蛋白表達變化的研究,發(fā)現(xiàn)坐骨神經(jīng)損傷后,近側(cè)端SCs存在表型的變化,非成鞘SCs增多。不同類型的軸突信號誘導(dǎo)不同的SCs分化,這為周圍神經(jīng)的修復(fù)提供了細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)。坐骨神經(jīng)損傷后,受損神經(jīng)可檢測到α和β不同類型的 Na,K-ATP酶,包括α1,α2,α3和β1,β2,以前的研究對Na,K-ATP酶分型在神經(jīng)損傷中的分布有爭議,Kawai等[2]用蛋白印跡技術(shù)(Western blot)發(fā)現(xiàn)坐骨神經(jīng)損傷后α3和只存在于軸突細(xì)胞,α2和β2不僅存在于Schwann細(xì)胞,在軸突連接處也有表達。同時表明AMOG/β2在神經(jīng)損傷重建中起到粘附因子的作用。SCs可分泌多種神經(jīng)營養(yǎng)因子,促進神經(jīng)的修復(fù)和再生,如腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF),神經(jīng)營養(yǎng)因子(NGF),成纖維細(xì)胞生長因子 (FGF)等[3,4]。神經(jīng)延長因子1(Nrsn1)是一種特殊的微管相關(guān)型的膜性蛋白,在神經(jīng)系統(tǒng)中有明確表達。研究表明Nrsn1能延長神經(jīng)軸突,在膜轉(zhuǎn)運到遠(yuǎn)端神經(jīng)軸突延長的過程中起著重要的作用。Haruno等[5]通過原位雜交檢測Nrsn1 m RNA的表達及免疫組織學(xué)技術(shù),研究提示在運動神經(jīng)元軸突再生的早期Nrsn1 m RNA的表達上調(diào),Nrsn1只出現(xiàn)在運動神經(jīng)元和遠(yuǎn)端再生的軸突中。這些研究顯示Nrsn1在坐骨神經(jīng)損傷軸突修復(fù)中跟胚胎時期一樣起著重要作用。

      1.2 一氧化氮及其合成酶

      一氧化氮(nitric oxide,NO)是機體的一種重要信號調(diào)節(jié)分子,參與多種生理病理過程及信號傳導(dǎo)。一氧化氮合酶(NOS)是NO合成的限速酶,誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)是損傷修復(fù)和炎癥反應(yīng)過程中催化產(chǎn)生NO最主要的一種NOS,可參與神經(jīng)再生和突觸可塑性及傷后神經(jīng)痛等病理生理過程[6]。誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)及其產(chǎn)物NO在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中起著重要的作用[7]。王岐本等[8]通過研究坐骨神經(jīng)結(jié)扎損傷后誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)在大鼠脊髓內(nèi)的表達變化,得出iNOS可能參與神經(jīng)損傷后的再生過程及傷后神經(jīng)性痛的調(diào)節(jié)。譚湘陵等[9]觀察大鼠坐骨神經(jīng)損傷后短神經(jīng)組織自身和所支配的腓腸肌中神經(jīng)型一氧化氮合酶(n NOS)和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)mRNA表達的變化。神經(jīng)機械損傷后神經(jīng)短期內(nèi)對神經(jīng)自身NOS表達無影響,但對所支配組織中NOS表達產(chǎn)生影響,這種影響與非NOS的神經(jīng)信號變化相關(guān)。在周圍神經(jīng)系統(tǒng)中,一氧化氮合成酶(NOS)的表達是雙向的,在脊髓中是降低的,而在背根神經(jīng)節(jié)中是升高的[10]。最新的研究顯示適當(dāng)?shù)奶岣遡NOS的表達有利于坐骨神經(jīng)的修復(fù),但過度表達將影響神經(jīng)的再生[11]。

      2 坐骨神經(jīng)損傷治療的研究

      2.1 藥物治療

      糖皮質(zhì)激素是臨床常用的治療神經(jīng)損傷藥物,其作用主要是減輕局部神經(jīng)炎癥反應(yīng),防止組織的水腫,減少神經(jīng)干周圍組織的粘連等。通過坐骨神經(jīng)損傷的小鼠局部注射地塞米松,證實其促進坐骨神經(jīng)損傷后脊髓前角運動神經(jīng)元內(nèi)降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)的表達增強,可能是其促進神經(jīng)元修復(fù)的重要途徑之一[12]。呂丹等[13]通過研究大鼠神經(jīng)損傷后下神經(jīng)纖維數(shù)量及神經(jīng)傳導(dǎo)速度的變化,得出復(fù)方丹參與甲基潑尼松龍對神經(jīng)再生有積極效果,復(fù)方丹參注射液與甲基潑尼松龍在治療周圍神經(jīng)損具有協(xié)同作用。已證實調(diào)控三碘甲狀腺原氨酸(T3)能明顯增加坐骨神經(jīng)損傷后再生軸突的數(shù)量和髓鞘,Panaite等[14]將含有T3的硅膠管移植到短缺的坐骨神經(jīng)處,觀察腓腸肌及趾肌的神經(jīng)肌接頭。四周后大多數(shù)運動終板處于失神經(jīng)狀態(tài),含有T3組的肌肉再生并未看到明顯的效果。十四周后,T3組能明顯的提高腓腸肌和趾肌的運動終板,增加運動終板的再生范圍,并提高煙堿型乙酰膽堿受體的密度(AChRs)。此次試驗證明T3能加強損傷神經(jīng)肌接頭的結(jié)構(gòu)改善,促進突觸傳遞。鈣離子拮抗劑維拉帕米可以有效抑制神經(jīng)損傷處瘢痕形成,減少膠原蛋白沉積,為再生的神經(jīng)纖維提供良好的微環(huán)境[15]。

      2.2 物理治療

      物理治療也是修復(fù)神經(jīng)損傷的一種后期康復(fù)方法。李巍巍等[16]通過研究大鼠神經(jīng)損傷后超短波對其修復(fù)的作用,認(rèn)為超短波能促進大鼠周圍神經(jīng)損傷后神經(jīng)傳導(dǎo)速度(MCV)的恢復(fù),增加其損傷脊髓運動神經(jīng)元中血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的表達,改善組織缺血缺氧,對大鼠坐骨神經(jīng)鉗夾傷后神經(jīng)的修復(fù)起保護作用。單一的物理治療有時也難達到理想的效果,多種物理治療的聯(lián)合應(yīng)用可能縮短神經(jīng)損傷的期限。單一的電刺激治療與電刺激、分米波和紅外線綜合治療進行比較,治療后不同的時間點進行坐骨神經(jīng)功能指數(shù)、神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢測和組織形態(tài)學(xué)、透視電鏡觀察:30d后綜合治療組的雪旺氏細(xì)胞和再生神經(jīng)纖維,明顯高于單一治療組和未治療組。綜合組的有髓神經(jīng)纖維數(shù)量和軸突直徑明顯高于單純組,而髓鞘厚度于其無差異[17]。平衡協(xié)調(diào)功能鍛煉能促進坐骨神經(jīng)損傷的再生,可以防止比目魚肌的萎縮和感覺功能的恢復(fù)[18]。

      2.3 基因治療

      基因治療也成為現(xiàn)代研究的熱點之一。梁安霖等[19]通過獲得大鼠坐骨神經(jīng)細(xì)胞外基質(zhì),復(fù)合上編碼膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)生長因子(GDNF)的質(zhì)粒DNA,構(gòu)建成基因活化的細(xì)胞外基質(zhì)支架,用電生理及激光共聚焦顯微鏡等形態(tài)學(xué)方法來評價再生神經(jīng)功能,表明GDNF基因活化的細(xì)胞外基質(zhì)可以促進大鼠坐骨神經(jīng)功能的恢復(fù)。陳渝等[20]通過構(gòu)建攜帶NGF基因序列的5型腺病毒,將其注射到坐骨神經(jīng)損傷的腓腸肌內(nèi),用實時熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)及 Western blot定量檢測大鼠損傷坐骨神經(jīng)中NGF m RNA及蛋白的表達水平,檢測坐骨神經(jīng)功能指數(shù)、神經(jīng)電生理,并行透射電鏡觀察,得出Ad-NGF提供了一種在周圍神經(jīng)損傷局部獲得大量NGF的新方法,且可有效促進大鼠坐骨神經(jīng)損傷后的修復(fù)。同樣,將重組腺病毒載體Ax-CA-BDNF轉(zhuǎn)染到大鼠損傷的喉返神經(jīng),應(yīng)用逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)檢測大腦GDNF的表達水平,注射AxCA-BDNF組在神經(jīng)傳導(dǎo)速度、聲壁活動恢復(fù)率、軸突直徑及髓鞘再生均明顯高于對照組。得出應(yīng)用腺病毒介導(dǎo)的BDNF基因轉(zhuǎn)移,可以加速喉返神經(jīng)功能的恢復(fù)[21]。

      2.4 干細(xì)胞治療

      隨著干細(xì)胞研究領(lǐng)域向深度和廣度不斷擴展,人們對其治療神經(jīng)損傷的研究也不斷更新。在人工生物導(dǎo)管中,細(xì)胞移植可為神經(jīng)的再生提供適宜的環(huán)境[22]。Summa等[23]將原始的雪旺氏細(xì)胞和可以分化為雪旺氏細(xì)胞成體干細(xì)胞移植于神經(jīng)連接的生物人工導(dǎo)管中。雪旺氏細(xì)胞和脂肪來源的干細(xì)胞都可以促進神經(jīng)軸突的生長,并且脂肪來源的干細(xì)胞可以像骨髓間充質(zhì)一樣增加神經(jīng)重建的長度,這些研究表明脂肪來源的干細(xì)胞可成為神經(jīng)損傷細(xì)胞移植的新來源,為臨床治療提供新的細(xì)胞方向。實驗表明把骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植到能夠分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子的星形角質(zhì)細(xì)胞,這些細(xì)胞在形態(tài)上和星形角質(zhì)細(xì)胞一致,表達其特征性標(biāo)志,并且分泌大量的神經(jīng)細(xì)胞因子。Michal等[24]通過給小鼠注射神經(jīng)營養(yǎng)因子細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)這種細(xì)胞能明顯的抑制神經(jīng)肌連接,并保護有髓神經(jīng)軸突。同樣,腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子基因修飾骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞組損傷側(cè)L4,5脊髓前角細(xì)胞的存活數(shù)目多于磷酸鹽緩沖液組和骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞組,并且神經(jīng)功能恢復(fù)也比其他兩組好。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞組和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子基因修飾骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞組可觀察到神經(jīng)損傷處有較多的骨髓間質(zhì)干細(xì)胞存活,并且腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子基因修飾骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞組的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子表達明顯比骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞組多[25]。

      2.5 中醫(yī)治療

      中醫(yī)是我國的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué),它在治療神經(jīng)損傷的過程中起著重要作用。很多中藥及其提取物能促進神經(jīng)的恢復(fù)。楊萬國等[26]研究中藥當(dāng)歸對神經(jīng)損傷后的作用,通過觀察坐骨神經(jīng)單位面積的軸突數(shù)目,得出當(dāng)歸可加快軸突發(fā)芽過程而促進神經(jīng)恢復(fù),具有神經(jīng)損傷再生作用。同樣黃芪能加快神經(jīng)傳導(dǎo)速度,增加動作電位波幅,縮短潛伏期,減少過氧化物損傷,減少軸突腫脹及神經(jīng)纖維變形程度。黃芪注射液對家兔周圍神經(jīng)缺血再灌注損傷具有保護作用[27]。林浩東等[28]研究銀杏酮酯對大鼠坐骨神經(jīng)損傷后誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶(iNOS)表達的影響,通過實時熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)及免疫組織化學(xué)方法檢測組織中iNOS水平,得出銀杏酮酯可抑制大鼠坐骨神經(jīng)損傷后神經(jīng)纖維中iNOS的表達。針灸治療也是傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)修復(fù)神經(jīng)損傷的一個亮點。針刺坐骨神經(jīng)損傷大鼠的環(huán)跳、足三里,觀察脊髓前角和脊神經(jīng)節(jié)標(biāo)記細(xì)胞數(shù)目并檢測神經(jīng)元誘發(fā)動作電位振幅、傳導(dǎo)速度,證明針刺穴位能更好的促進神經(jīng)功能的恢復(fù)[29]。余茜等[30]通過觀察神經(jīng)損傷大鼠在不同時間脊髓前角細(xì)胞神經(jīng)營養(yǎng)因子(NGF)m RNA陽性細(xì)胞數(shù)和神經(jīng)元平均積分吸光度。針刺足三里等穴位能增強脊髓前角神經(jīng)元NGF的表達,促進神經(jīng)的恢復(fù)。同樣王瑞輝等[31]也通過針刺環(huán)跳等穴位證實電針治療可明顯促進坐骨神經(jīng)損傷后神經(jīng)元中尼氏體的恢復(fù)。

      3 結(jié)語

      如何解決神經(jīng)損傷后的再生及功能恢復(fù),一直是基礎(chǔ)研究、臨床治療的熱點和難點。隨著基因工程、細(xì)胞工程等技術(shù)的廣泛應(yīng)用和祖國醫(yī)學(xué)的深入研究,相信對坐骨神經(jīng)損傷的修復(fù)有重要的指導(dǎo)意義。

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