抗艾滋病毒治療的藥物聯(lián)用模式*

潘孝彰 盧洪洲, 沈銀忠

（1.復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 上海 200040；2.上海市（復(fù)旦大學(xué)附屬）公共衛(wèi)生臨床中心 上海 201508）

眾所周知，抗艾滋病毒（HIV）治療始于1987年，當(dāng)時僅有齊多夫定（ZDV）一種抗HIV藥物。ZDV屬核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTI），其后雖開發(fā)了不少此類新藥，但因?yàn)樽饔冒形粏我?，所以效果有限?995年底和1996年初相繼出現(xiàn)了屬于蛋白酶抑制劑（PI）的沙奎那韋和屬于非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTI）的奈韋拉平（NVP）。因此，1996年起人們開始聯(lián)用作用靶位不同的藥物進(jìn)行治療，這種方法被稱為高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（HAART）。HAART對HIV/艾滋?。ˋIDS）的療效明顯提高，患者生命延長，HIV傳播速度也有一定程度的減緩[1]。所以，1996年是在HIV/AIDS治療史上具有里程碑意義的一年。2年后的1998年又出現(xiàn)了新NNRTI類藥依非韋侖（EFV），并在近10年內(nèi)研發(fā)出多種PI類藥。2007年8月和10月，CCR5拮抗劑和整合酶抑制劑（INSTI）分別用于臨床，使抗HIV藥物增至20多種，聯(lián)合治療方案也越來越多[2]。15年來，全球進(jìn)行了許多大型臨床研究，以企找到較佳的藥物聯(lián)用模式?？v觀2011年的美國抗HIV治療指南[3]，我們己獲重要啟示，即在今后若干年內(nèi)，我們將沿用大家公認(rèn)的藥物聯(lián)用模式，同時應(yīng)思考中國如何具體應(yīng)用。

1 2011年美國抗HIV治療方案概況

近15年來，各個國家研究了眾多聯(lián)合治療方案，終于對藥物聯(lián)用模式有了共識，即1種基礎(chǔ)藥物加2種NRTI類藥（簡稱為雙核苷藥）治療可獲良好效果。2011年美國指南中列出的首選基礎(chǔ)藥物有NNRTI類藥EFV、PI類藥阿扎那韋（ATV）和地瑞那韋（DRV）以及INSTI raltergrair（Ral），其中ATV和DRV均與利托那韋（RTV，r）組成增強(qiáng)劑使用。2011年美國指南中列出的首選雙核苷藥是替諾福韋（TDF）和恩曲他濱（FTC）。2011年美國指南把聯(lián)合治療方案分為首選、替代和可接受（本文稱為“可供選擇”）三類，簡介如下。

首選方案共4個，依次為:1）EFV+TDF+FTC；2）ATV/r+TDF+FTC；3）DRV/r+TDF+FTC；4）Ral+TDF+FTC。近年建議孕婦患者首選洛匹那韋（LPV）/r+ZDV+3TC，此方案在一般患者中為替代方案。

替代方案有：1）EFV+阿巴卡韋（ABC）/拉米夫定（3TC） 或 ZDV/3TC；2）NVP+ZDV/3TC；3）ATV/r+ZDV/3TC；4）福沙那韋（FPV）/r+ABC/3TC或TDF/FTC；5）LPV/r+ABC/3TC或TDF/FTC。其中FPV/r和LPV/r可1次給藥、也可2次分服，但日總劑量不變。上述方案中前2個的基礎(chǔ)藥屬NNRTI類藥，后3個屬PI類藥。

可供選擇的方案有：1）EFV+去羥肌苷（ddl）/FTC或 ddl/3TC；2）ATV/r或 DRV/r+ABC/3TC或ZDV/3TC；3）Ral+ABC/3TC或ZDV/3TC；4）CCR5拮抗劑maraviroc（MVC）+ZDV/3TC或ABC/3TC，但必需進(jìn)行嗜性（tropism）測定[3]。

2 首選的基礎(chǔ)藥物

近年來可供選擇的首選基礎(chǔ)藥物己有多種。

2.1 NNRTI類藥

10多年的研究證明，含EFV方案的療效穩(wěn)定，世界衛(wèi)生組織（WHO）也推薦以EFV為基礎(chǔ)的方案為首選方案[4]。迄今尚無其它藥物、包括新問世的Ral和MVC的療效超過EFV。目前，各抗HIV藥物的抗病毒療效評價多以EFV為對照。EFV使用方便、不良反應(yīng)少。近年來發(fā)現(xiàn)該藥可導(dǎo)致少數(shù)患者出現(xiàn)脂代謝問題，但研究表明與這些患者的基因有關(guān)。EFV治療的維生素D代謝異常也應(yīng)引起重視[5]。

2.2 PI類藥

2011年美國指南規(guī)定的PI類藥進(jìn)入首選的條件是：1）用藥48周后的病毒抑制效果不低于或優(yōu)于其它藥物；2）RTV的用量低于100 mg；3）一日1次用藥；4）藥片數(shù)少；5）患者耐受性好[3]。依據(jù)上述原則，2011美國指南中新增了2種增強(qiáng)型PI，即ATV/r（ATV 300 mg+RTV 100 mg）和 DRV/r（DRV 800 mg+RTV 100 mg)。RTV對CYP 450 3A4同功酶有抑制作用，可減少ATV和DRV的代謝并增加它們的血濃度、延長半衰期，而RTV 100 mg引起的胃腸道反應(yīng)和脂代謝紊亂明顯低于200 mg[3]。ATV/r導(dǎo)致的膽紅素水平增高是可逆的，胃腸道反應(yīng)、脂和糖代謝紊亂的發(fā)生率均較低。DRV/r治療96周的療效和LPV/r相當(dāng)，但腹瀉發(fā)生率明顯低于LPV/r組[6]。與EFV相比，LPV/r聯(lián)用TDF/FTC治療后的CD4數(shù)量增加理想，且因耐藥而中止治療者的比例也低，但RTV需200 mg，加之胃腸道反應(yīng)比例高、又有高血脂和胰島素耐量等問題，故只推薦在孕婦患者治療中首選。

2.3 INSTI

目前僅有Ral，以一日2次、每次400 mg方案服用。Ral聯(lián)用TDF/FTC治療96周的病毒學(xué)和免疫學(xué)療效均與EFV+TDF/FTC相當(dāng)，副反應(yīng)發(fā)生率也相似[7]。

3 首選的雙核苷藥

首選的基礎(chǔ)藥物聯(lián)用首選的雙核苷類藥是最佳配伍，前述的基礎(chǔ)藥物幾乎都與TDF/FTC相配。TDF和FTC己有合劑（所含劑量分別為300和200 mg），在細(xì)胞內(nèi)的半減期長，可一日口服1次，使用方便，也提高了依從性。

EFV聯(lián)用TDF/FTC治療144周后的病毒學(xué)療效明顯高于EFV+ZDV/3TC，且無肢體脂肪丟失等問題。此外，EFV+TDF/FTC治療的HIV的M184V變異也明顯少于ZDV/3TC，并無1例發(fā)生K65R變異[3]。TDF有腎臟不良反應(yīng)，用于肌酐清除率為30～49 ml/min的患者時應(yīng)調(diào)整劑量，但用于腎功能輕度不全（肌酐清除率50～80 ml/min）者時不必調(diào)整劑量。TDF也可導(dǎo)致消化道反應(yīng)和感覺異常等不良反應(yīng)，乳酸性酸中毒和肝臟脂肪變性則少見。

4 替代用基礎(chǔ)藥物

4.1 NVP

屬NNRTI類藥，病毒學(xué)療效與EFV相當(dāng)，但早期研究即顯示可能導(dǎo)致暴發(fā)性肝炎和Stevens-Johnson綜合征。在與ATV/r進(jìn)行比較的多個研究（均聯(lián)用TDF/FTC）中，既有報告NVP的病毒學(xué)療效優(yōu)于ATV/r的、又有相反者[8]。盡管NVP的療效不差，但只能作為替代的基礎(chǔ)藥，因其有嚴(yán)重的過敏反應(yīng)和肝毒性。

4.2 FPV/r

采用FPV 1 400 mg加RTV 200 mg一日1次給藥，病毒學(xué)療效與EFV相當(dāng)；采用FPV 700 mg加RTV 100 mg一日2次給藥，病毒學(xué)療效與LPV/r相當(dāng)。但與進(jìn)入首選的條件相比，F(xiàn)PV聯(lián)用的RTV劑量超過100 mg，而采用100 mg則需一日2次給藥。此外，F(xiàn)PV也同樣存在高脂血癥等脂肪代謝異常和高血糖等問題[9]。

4.3 LPV/r

LPV和RTV的劑量分別為400和100 mg，LPV/r的用法是一日2次、每次口服2片。為時7年的與EFV的比較研究（均聯(lián)用ZDV/3TC）結(jié)果顯示，LPV/r的病毒持續(xù)抑制效果雖略遜于EFV，但因耐藥而中止治療者較少且CD4平均上值更高。LPV/r在非孕患者中屬替代藥，原因也是RTV用量大且需一日2次用藥，不良反應(yīng)除腹瀉外還有血脂和糖代謝異常等。

5 替代用雙核苷藥

5.1 ABC/3TC

某大型研究采用EFV為基礎(chǔ)藥、ABC/3TC或TDF/FTC為雙核苷藥，觀察了治療48周后病毒載量達(dá)到小于50拷貝/ml的患者比例，發(fā)現(xiàn)ABC/3TC組為59%，而TDF/FTC組為71%。另一大型研究顯示，在治療前病毒載量大于10萬拷貝/ml患者組中，ABC/3TC組因病毒學(xué)失敗而停藥者的比例較高。此外，使用ABC治療患者還須事先測定HLA-B5701，因HLA-B5701陽性者的過敏反應(yīng)發(fā)生率達(dá)5%～8%。ABC/3TC己制成合劑，以一日2次、每次1粒用藥。

5.2 ZDV/3TC

ZDV/3TC已有合劑，具有療效持久、安全、耐受性好等優(yōu)點(diǎn)。ZDV可導(dǎo)致骨隨抑制、胃腸道反應(yīng)和疲勞等，較嚴(yán)重的不良反應(yīng)是線粒體毒性如乳酸性酸中毒、肝臟脂肪變性以及脂肪萎縮等，肢體脂肪減少的發(fā)生率明顯高于TDF/FTC。

6 可供選擇的藥物

這部分藥物也分為基礎(chǔ)藥物和雙核苷藥兩大組，其中基礎(chǔ)藥物包括NNRTI類藥EFV、PI類藥ATV/r和DRV/r、INSTI Ral以 及 CCR5拮 抗 劑 MVC。MVC是現(xiàn)僅有的一種CCR5拮抗劑，一日2次用藥，適用于CCR5嗜性試驗(yàn)陽性者。一項大型研究比較了MVC和EFV（均聯(lián)用ZDV/3TC）治療48周的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MVC組和EFV組病毒載量降至400拷貝/ml以下的患者比例分別為70.6%和73.1%（其中病毒載量降至50拷貝/ml以下的患者比例分別為65.3%和69.3%），CD4平均值分別為170和144/mm3，因療效不佳而中止治療者比例分別為11.9%和4.3%。MVC使用的最大障礙是必須事先進(jìn)行嗜性試驗(yàn)，該試驗(yàn)花費(fèi)昂貴，加之使用MVC治療的經(jīng)驗(yàn)太少，故僅被美國指南列入“可供選擇”的基本藥物。

可供選擇的雙核苷藥有ddl/3TC、ZDV/3TC和ABC/3TC，其中ddl/3TC的療效有報告認(rèn)為不遜于ZDV/3TC，但也有報告指出ddl的不良反應(yīng)較多[10]。

7 抗HIV治療藥物聯(lián)用的基本模式和中國的選擇

上述聯(lián)用模式己沿用數(shù)年，其中首選藥物與2010年的美國指南相比變化極小[11]。首選基礎(chǔ)藥物仍為NNRTI類藥EFV、PI類藥ATV/r和DRV/r，臨床對這三藥治療的經(jīng)驗(yàn)較多。雙核苷藥仍首推TDF/FTC。中國是抗HIV藥物欠缺國家，上述首選基礎(chǔ)藥物中僅EFV有供應(yīng)，而ATV/r、DRV/r和INSTI Ral則無法獲得。替代藥物中NVP和LPV/r國內(nèi)有供應(yīng)，但使用NVP前需評估患者的CD4水平且對男、女患者的要求不同。對LPV/r，國內(nèi)使用已有數(shù)年，熟知其應(yīng)用。至于首選的雙核苷藥TDF/FTC，我國沒有供應(yīng)，替代藥物中的ABC/3TC也無法獲得，故只能選用ZDV/3TC。在可供選擇的雙核苷藥中，ddl/3TC仍可選用，但ddl應(yīng)選用腸溶片，同時注意胰腺炎、周圍神經(jīng)炎、線粒體毒性和非肝硬化性門脈高壓等不良反應(yīng)[10]。

總之，我國可供選擇的抗HIV治療的基礎(chǔ)藥物有EFV、NVP和LPV/r， 雙 核 苷 藥 有ZDV/3TC和ddl+3TC，藥物聯(lián)用仍應(yīng)遵從國際推薦的模式，即由一個基礎(chǔ)藥加雙核苷藥治療。國內(nèi)應(yīng)從實(shí)際出發(fā)，總結(jié)自己的經(jīng)驗(yàn)[11]。

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