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    環(huán)氧化酶-2與急性腦損傷關(guān)系研究進(jìn)展

    2012-08-15 00:45:28楊俊卿
    實(shí)用醫(yī)院臨床雜志 2012年6期
    關(guān)鍵詞:前列腺素腦損傷腦缺血

    徐 俊,蘇 強(qiáng),楊俊卿

    (四川省南充市中心醫(yī)院心胸外科,四川 南充 637000)

    1 環(huán)氧酶(cyclooxygenase,COX)的分布及生理功能

    在組織中COX可能存在多種亞型,目前研究得比較多的是結(jié)構(gòu)型COX-1和誘導(dǎo)型COX-2。COX-1最早是從小牛的囊泡狀腺中純化獲得[1]。COX-1主要在胃黏膜、肝、腎等組織器官表達(dá),維持這些組織器官的生理功能。結(jié)構(gòu)型COX-1穩(wěn)定表達(dá)于這些組織,當(dāng)受鈣離子調(diào)控的磷脂酶A 2引起花生四烯酸從細(xì)胞膜釋放時(shí),COX-1可立即催化花生四烯酸代謝的作用。事實(shí)上,組織中COX-1可在數(shù)秒或數(shù)分鐘內(nèi)對(duì)許多生理刺激作出反應(yīng),并很快調(diào)節(jié)組織的生理功能,如血管運(yùn)動(dòng)和血小板聚集性等。

    COX-2為誘導(dǎo)型環(huán)氧合酶,最初是在S3T3成纖維細(xì)胞基因庫(kù)中,通過分子差異篩選分離出來,之后又從其他多種組織中克隆出COX-2基因。COX-2可以看作是花生四烯酸代謝的限速酶,對(duì)控制前列腺素類物質(zhì)的合成有著重要作用。COX-2催化花生四烯酸生成前列腺素G,而前列腺素G在過氧化物酶催化下進(jìn)一步生成為前列腺素H2,而最終在下游細(xì)胞特異性酶誘導(dǎo)作用下,前列腺素H2生成不同終產(chǎn)物,如血栓索A、前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)等[2]。COX-2在大腦中主要存在于大腦皮質(zhì)神經(jīng)元、海馬神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞等[3]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn),COX-2的基礎(chǔ)表達(dá)主要在谷氨酸興奮性神經(jīng)元,尤其是在樹突上,COX-2表達(dá)可能與興奮性氨基酸受體密度高有關(guān)[4],這提示COX-2可能參與神經(jīng)突觸的生理反應(yīng)。

    在大腦中COX-2可以在多種病理生理刺激下誘導(dǎo)表達(dá)。有研究報(bào)道,給予N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑MK801和糖皮質(zhì)激素可以明顯抑制多種邊緣系統(tǒng)神經(jīng)通路電刺激引起的COX-2過表達(dá);以及一些生理刺激誘導(dǎo)的COX-2過表達(dá)。腦中的神經(jīng)傳導(dǎo)活性可以影響COX-2的表達(dá),如鈉通道拮抗劑拉莫三嗪(Lamotrigine)就是通過阻斷神經(jīng)突觸活性從而抑制COX-2表達(dá)。有研究表明在腦損傷、神經(jīng)元退變等疾病中,中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥因子及其相關(guān)酶的表達(dá)起著重要作用。在炎癥反應(yīng)中前列腺素合酶(prostaglandin synthase,PGs)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、腫瘤壞死因子 α(tumor necrosis factor,TNFα)等許多炎癥刺激因子均可誘導(dǎo) COX-2 的基因表達(dá)[5,6],進(jìn)而導(dǎo)致?lián)p傷性和保護(hù)性PGs的合成增加、損傷性PGs與保護(hù)性PGs的平衡失調(diào),進(jìn)而促進(jìn)炎癥反應(yīng)、上調(diào)COX-2的表達(dá),形成一個(gè)惡性循環(huán)[7]。在腦組織炎癥時(shí),不是主要表達(dá)在膠質(zhì)細(xì)胞,而主要在神經(jīng)元表達(dá)[8]。

    2 COX-2在腦缺血損傷后的變化

    生理狀態(tài)下血管內(nèi)皮細(xì)胞有少COX-2表達(dá),缺氧可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì) COX-2表達(dá)增加。范紅杰等[9]腦缺血模型中,缺血30 min再灌注24 h組在缺血側(cè)額頂葉皮層可見明顯的COX-2蛋白表達(dá),未在海馬見到COX-2蛋白表達(dá)。缺血90 min再灌注3、6、12、24、48 h在缺血中心外側(cè)扣帶皮層、內(nèi)側(cè)紋狀體可見大量COX-2蛋白表達(dá),而在缺血中心未見明顯的COX-2蛋白表達(dá)。Kinoshita等[10]用大鼠大腦中動(dòng)脈閉塞2 h的局灶性腦缺血模型研究顯示,缺血30 min時(shí)在未受損的扣帶皮層和半暗帶COX-2mRNA表達(dá)明顯增強(qiáng),而缺血90 min后,在缺血中心區(qū)內(nèi)未見COX-2mRNA表達(dá),而在鄰近皮質(zhì)區(qū)和半暗帶可見明顯的COX-2mRNA表達(dá)。在缺血再灌注后24 h半暗帶內(nèi)缺血早期表達(dá)COX-2mRNA的神經(jīng)元大多數(shù)均已死亡。于維東等[11]研究大鼠局灶性腦缺血再灌注模型發(fā)現(xiàn),神經(jīng)功能缺損表現(xiàn)隨缺血再灌注時(shí)間的延長(zhǎng)而加重。在缺血2 h組COX-2mRNA和蛋白表達(dá)明顯增加,再灌注后表達(dá)明顯加強(qiáng),COX-2mRNA和蛋白表達(dá)在再灌注后12~24 h達(dá)到高峰。有學(xué)者通過對(duì)人體標(biāo)本研究也發(fā)現(xiàn),在腦缺血后梗死區(qū)域內(nèi)可見明顯的COX-2表達(dá),而在非梗死區(qū)的腦皮質(zhì)內(nèi)未見 COX-2的表達(dá)[12]。

    3 COX-2在創(chuàng)傷性腦損傷的變化

    Dash等[13]在研究大鼠腦外傷后發(fā)現(xiàn),在傷后3 h,皮質(zhì)部位的COX-2表達(dá)開始增加,持續(xù)至傷后3 d達(dá)到高峰,3周后恢復(fù),并且發(fā)現(xiàn)COX-2幾乎全部在神經(jīng)細(xì)胞中表達(dá)。Strauss等[14]在大鼠外傷性腦損傷研究中發(fā)現(xiàn),在傷后2 h神經(jīng)細(xì)胞中 COX-2mRNA表達(dá)開始升高,在傷后6 h,COX-2mRNA在皮層和海馬中表達(dá)即達(dá)到峰值,并于傷后7 d基本降至對(duì)照組水平。Kunz等[15]通過復(fù)制大鼠彌漫性腦損傷模型研究發(fā)現(xiàn),COX-2mRNA在傷后2 h在皮層表達(dá)即達(dá)到高峰,24 h后降至正常水平。黃春剛等[16]在大鼠腦損傷模型中發(fā)現(xiàn),在腦損傷模型中,COX-2mRNA和蛋白表達(dá)具有時(shí)間規(guī)律性,在正常組中COX-2mRNA和蛋白表達(dá)很弱,在傷后15 min表達(dá)開始增強(qiáng),并分別在傷后1、2 dCOX-2mRNA和蛋白表達(dá)達(dá)到峰值,并且于傷后3、4 d表達(dá)又達(dá)到了另一峰值,并一直維持這種高水表達(dá)分別至傷后7、15 d。在人腦組織中,Seidberg 等[17]通過研究發(fā)現(xiàn),COX2在挫傷的人腦組織中主要在神經(jīng)細(xì)胞中表達(dá),傷后1 d達(dá)到峰值,后表達(dá)水平逐漸下降,表達(dá)具有規(guī)律性。

    4 COX-2引起腦損傷的可能機(jī)制

    4.1 增加前列腺素的釋放 有研究表明,COX-2及其代謝產(chǎn)物,能夠促進(jìn)缺血再灌注腦損傷,COX-2的反應(yīng)產(chǎn)物PGE2,是重要的血管收縮因子,其中血栓素-2(thrombroxane,TXA2)是目前已知最強(qiáng)的一種血管收縮作用因子。前列腺素和TAX2具有趨化性,可導(dǎo)致在血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附有大量的中性粒細(xì)胞和血小板[18]。另外,前列腺素以及白三烯亦可促進(jìn)血腦屏障的開放,從而加重腦缺血損傷。Bezzi等[19]研究表明,腦損傷能夠誘導(dǎo)COX-2蛋白表達(dá)以及前列腺素代謝產(chǎn)物的增加,且PGE2通過促進(jìn)從星形膠質(zhì)細(xì)胞中釋放出谷氨酸來介導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞毒性。

    4.2 增加興奮性氨基酸對(duì)腦的毒性作用 目前的研究表明,腦損傷后過度的神經(jīng)元興奮可以加重神經(jīng)元損傷。許多研究顯示,在腦損傷后,細(xì)胞外興奮性氨基酸濃度明顯升高,其毒性作用是受興奮性氨基酸受體介導(dǎo)的鈣離子濃度增高導(dǎo)致線粒體損傷[20],從而加重腦損傷。Iadecola 等[21]研究表明,COX-2的反應(yīng)產(chǎn)物前列腺素可以明顯增強(qiáng)NMDA介導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞毒性作用加重腦損傷。證明COX-2的代謝物及一些前列腺素類物質(zhì)可以明顯增強(qiáng)腦內(nèi)谷氨酸的興奮性作用,增加谷氨酸對(duì)腦的興奮毒性作用。

    4.3 氧化應(yīng)激和NO毒性效應(yīng) 目前研究認(rèn)為,在各種神經(jīng)變性性疾病中,神經(jīng)元原發(fā)或繼發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)是引起神經(jīng)元損傷的重要機(jī)制。氧自由基可以通過DNA損傷及形成脂質(zhì)過氧化物等一系列機(jī)制而產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用。作為COX-2的代謝產(chǎn)物,氧自由基參與腦創(chuàng)傷、腦缺血再灌注損傷和直接介導(dǎo)細(xì)胞損傷或通過一氧化氮(nitric oxide,NO)引起神經(jīng)元損傷后,細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酰胺(Cyclic Adenosine Monophosphate,cAMP)升高,誘導(dǎo)一氧化氮合酶的表達(dá),而一氧化氮合酶表達(dá)的增加,誘導(dǎo)NO的產(chǎn)生增加,NO能活化COX-2,使活性自由基升高,從而產(chǎn)生NO的毒性效應(yīng)[22],這也是影響腦損傷的影響因素之一。有研究發(fā)現(xiàn),在大鼠的Kupffer細(xì)胞內(nèi),COX-2的催化應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)物前列腺素,可提高脂多糖所引起的細(xì)胞內(nèi)cAMP的升高,誘導(dǎo)iNOSmRNA的表達(dá),從而明顯增加氧自由基的產(chǎn)生[23]。氧自由基細(xì)胞毒性的結(jié)果之一是導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。Kane等[24]研究證明,氧化應(yīng)激反應(yīng)在神經(jīng)元中可以誘導(dǎo)神經(jīng)元細(xì)胞凋亡。一些抗凋亡基因,如bcl-2可能通過抗氧化作用從而抑制神經(jīng)元凋亡。

    5 COX-2選擇性抑制劑對(duì)腦損傷的保護(hù)作用

    Adam 等[25]研究發(fā)現(xiàn),COX-2選擇性抑制劑NS-398能明顯抑制缺血后腦損傷引起的記憶缺陷和海馬神經(jīng)元損傷。Benixen等[26]證實(shí)給予選擇性COX-2抑制劑NS-398可以明顯減少大鼠腦梗死體積,大鼠海馬缺血后活性產(chǎn)物PGE2的含量與對(duì)照組比明顯下降,提示COX-2選擇性抑制劑NS-398可以對(duì)缺血后的腦損傷有明顯的保護(hù)作用。Iadecolac等[27]為了進(jìn)一步研究NS-398對(duì)腦組織COX-2的抑制作用,檢測(cè)了腦缺血后NS-398對(duì)PGE2的影響,發(fā)現(xiàn)NS-398能明顯抑制缺血后腦損傷引起PGE的升高,以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示,COX-2選擇性抑制劑NS-398能夠明顯抑制COX-2的活性,減輕缺血性腦損傷。Jalil等[28]應(yīng)用選擇性 COX-2抑制劑 Rofecoxib后能顯著減輕缺血再灌注導(dǎo)致的遲發(fā)性腦損傷,并能顯著改善腦缺血后的神經(jīng)缺陷,促進(jìn)功能恢復(fù)。楊俊卿等[29]在鋁鹽致急性腦損傷實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),給予選擇性COX-2抑制劑美洛昔康能明顯改善鋁鹽引起的小鼠行為學(xué)和形態(tài)學(xué)病理改變。以上結(jié)果說明了選擇性COX-2抑制劑在缺血性和創(chuàng)傷性腦損傷均有一定的腦保護(hù)作用。其機(jī)制可能是COX-2選擇性抑制劑通過抑制COX-2活性,減少前列腺素的產(chǎn)生,重建損傷性前列腺素與保護(hù)性前列腺素的平衡關(guān)系,打破氧化應(yīng)激-COX-2過表達(dá)-炎癥反應(yīng)-神經(jīng)細(xì)胞的惡性循環(huán)圈,最后減輕慢性鋁過負(fù)荷導(dǎo)致的大鼠海馬神經(jīng)元退變。

    6 展望

    COX-2作為前列腺素合成的一個(gè)重要的限速酶,在腦損傷、缺血再灌注中COX-2持續(xù)高水平表達(dá)。越來越多的研究顯示,幾個(gè)因素與COX-2在腦損傷中持續(xù)高表達(dá)有關(guān),可能是由于氧化應(yīng)激對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的損傷、前列腺素受體的介導(dǎo)以及不同種類前列腺素間的比列關(guān)系,也可能是以上這些因素之間共同作用引起基因表達(dá)水平的改變,這都可能是造成細(xì)胞凋亡、腦損傷、神經(jīng)元退變的根本原因。另外越來越多的研究表明,選擇性COX-2抑制劑對(duì)缺血再灌注腦損傷和創(chuàng)傷性腦損傷有一定的保護(hù)作用,可能具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。另外,研究已經(jīng)證實(shí)COX-2選擇性抑對(duì)腎臟、消化道,以及血小板無明顯作用,并且對(duì)患者有很好的耐受性[30]。然而目前的研究多集中在腦損傷、缺血再灌注等急性腦損,但未見在慢性神經(jīng)元退行性疾病中的報(bào)道。故進(jìn)一步研究COX-2對(duì)神經(jīng)元退行性疾病的作用機(jī)制以及COX-2選擇性抑制劑對(duì)神經(jīng)元退變的保護(hù)作用機(jī)制,更具有臨床參考價(jià)值。

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