重視甲狀腺多灶癌的診斷和規(guī)范治療

陳誠 余寧康 陳曦 李宏為

（1.上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院遠洋分院外科 上海 200031；2. 上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院外科 上海 200025）

隨著生活節(jié)奏的加快、工作壓力的增大以及飲食結構的改變，甲狀腺疾病的發(fā)生率不斷升高；健康體檢的普遍開展，尤其是頸部高頻B超檢查的廣泛進行，更大幅提高了甲狀腺結節(jié)的檢出率。既往認為，4.00%～10.00%的普通人群可通過觸診檢出甲狀腺結節(jié)，而今，接近三分之二的人群可經B超檢查發(fā)現甲狀腺結節(jié)[1]。更值得關注的是，甲狀腺癌的人群發(fā)病率在不斷上升。甲狀腺癌已成為頭頸部最常見的惡性腫瘤，以及最常見的內分泌惡性腫瘤。臨床流行病學調查顯示，甲狀腺癌位居女性惡性腫瘤發(fā)病率的第6位。在上海，女性甲狀腺癌發(fā)病率從2002年的7.18/10萬上升至2006年的15.37/10萬。2012年5月發(fā)布的《上海市甲狀腺疾病診治年度報告》中顯示，甲狀腺結節(jié)發(fā)生率為34.16%，且隨年齡增長而升高；其中25~35歲組的甲狀腺結節(jié)患者發(fā)生惡變?yōu)?.54%，顯著高于55~65歲組的2.69%與66~75歲組的1.38%。根據25-35歲組甲狀腺結節(jié)惡變率計算，中年人甲狀腺癌的發(fā)病率約為1.20%。

絕大多數甲狀腺癌（>95.00%）為分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC），包括 90.00% 的乳頭狀癌（papillary thyroid cancer，PTC）和5.00%的濾泡狀癌（follicular thyroid cancer，FTC）。DTC惡性程度較低，尤以<45歲者預后良好，10年存活率>85.00%，但若發(fā)生遠處轉移，則10年生存率將降為25.00%~40.00%。甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid cancer，MTC）占4.00%，惡性程度中等。極少數為低分化癌或未分化癌，惡性程度高，多數未分化癌患者在發(fā)病后1年內死亡。

甲狀腺癌屬于內分泌腫瘤，無疑存在多中心性的可能。對于多灶性PTC的發(fā)生率，向俊等[2]報道為14.68%；林琳等[3]報道為23.40%，其中87.50%位于雙側；林益凱等[4]報道為25.90%，其中69.60%散發(fā)于雙側；王剛平等[5]報道為29.10%，李治等[6]報道為31.90%。一般在開展全甲狀腺切除較廣泛的醫(yī)學中心報道多灶癌，尤其是雙側病灶的比率較高。甲狀腺內的多發(fā)癌灶，可能為單克隆病變在甲狀腺內轉移所致，也可能是多克隆病變。通過RET/PTC基因重排、BRAFV600E基因突變以及X染色體失活形式的研究，證實了多灶性PTC的多克隆起源[7-8]。

1 甲狀腺多灶癌的危險因素

甲狀腺多灶癌的危險因素主要表現為慢性淋巴細胞性甲狀腺炎容易并發(fā)PTC以及部分甲狀腺癌發(fā)病的遺傳特性。

1.1 慢性淋巴細胞性甲狀腺炎

慢性淋巴細胞性甲狀腺炎又稱橋本甲狀腺炎（hashimoto's thyroiditis，HT），最早為1912年日本外科醫(yī)師橋本報道，是一種較為常見的甲狀腺自身免疫性疾病，發(fā)病率為0.30‰～1.50‰，多見于中青年女性。上世紀50年代，Dailey等[9]首先報道HT合并PTC的病例，目前文獻報道HT合并PTC的發(fā)病率為0.50%~30.00%[10]，國內報道為12.00%~45.00%。研究發(fā)現日本人、白種人與南美人中HT合并甲狀腺癌的發(fā)病率明顯不同；國內報道沿海地區(qū)HT合并甲狀腺癌的發(fā)病率高于其他地區(qū)。

HT為甲狀腺的彌漫性病變，合并PTC具有多灶特點，兩者合并發(fā)生的機制尚不清楚。有學者認為HT為PTC的前期病變，因為HT組織同樣表達CK19、Glectin3等PTC相關的腫瘤標記，而RET/PTC和BRAF等基因的突變也可能參與HT向PTC的轉變過程；另有學者認為兩者存在共同的致病因素，如免疫功能紊亂、高促甲狀腺素水平的長期刺激和高碘誘導等，促使HT和PTC的合并發(fā)生；還有觀點認為HT是PTC的結果，即腫瘤引起甲狀腺實質淋巴細胞浸潤，逐漸導致HT[11-13]。HT合并的甲狀腺惡性腫瘤除PTC外，還有極少數的FTC、未分化癌或MTC，以及惡性淋巴瘤。

1.2 遺傳性甲狀腺癌

部分甲狀腺多灶癌的發(fā)病具有遺傳特性，稱為遺傳性甲狀腺癌，包括家族性非MTC和遺傳性MTC。家族性非MTC起源于甲狀腺濾泡上皮，約占DTC的5.00%，PTC和FTC（包括嗜酸細胞癌）分別占90.00%和10.00%。家族性非MTC為常染色體顯性遺傳疾病，主要由抑癌基因突變所致，但外顯率不高。根據家族性非MTC在家族性腫瘤綜合征中的發(fā)生率可分為兩類，一類單獨發(fā)生或占主導地位，另一類僅作為某種家族性腫瘤綜合征的少見部分。家族性非MTC的一級親屬發(fā)病率為普通人群的5~8倍，其女性患病風險為男性的2倍，平均診斷年齡<39歲。其多在腺瘤樣甲狀腺腫基礎上發(fā)生，并常合并良性結節(jié)。家族性非MTC與散發(fā)病例不同，常為多發(fā)性病灶, 更具侵襲性，常見局部浸潤，易早期轉移，復發(fā)率高，無瘤存活率較低。

遺傳性MTC除少數由NTRK1基因突變引起外，絕大多數由位于10q11.2的原癌基因 RET突變所致，是一種高外顯率的單基因顯性遺傳疾病。主要分3種類型：多發(fā)性內分泌腫瘤2a型、多發(fā)性內分泌腫瘤2b型以及家族性MTC。遺傳性MTC可在青少年時期發(fā)生，由一些轉化能力強的 RET基因突變所致，甚至在嬰幼兒期即可發(fā)生 MTC。但在早期濾泡旁細胞增生階段，患者多無癥狀，若不監(jiān)測降鈣素，則難以診斷。當出現較明顯的甲狀腺結節(jié)時，常常已發(fā)生雙側多發(fā)癌灶，伴頸部淋巴結轉移，甚至已發(fā)生全身血運轉移[14]。

2 甲狀腺多灶癌的臨床表現特點及診斷

多灶性PTC在男性多見，但多數研究認為其與性別無關。有學者認為多灶癌患者年齡較輕，可能與遺傳性甲狀腺癌發(fā)病較早有關。多項大組臨床資料分析顯示，多灶性PTC呈現淋巴結轉移、甲狀腺外侵犯和腫瘤復發(fā)的特點，但其與腫瘤部位及體積無關聯(lián)。多發(fā)結節(jié)中常含微小癌灶，或均為直徑<1 cm的微小癌，但這并不妨礙其發(fā)生早期淋巴結轉移，多灶性PTC的淋巴結轉移率接近60.00%。一旦出現淋巴轉移，則明顯增加術后復發(fā)風險，影響患者預后。

B超檢查是診斷甲狀腺結節(jié)的首選手段，如發(fā)現形態(tài)不規(guī)則、邊界不清晰的低回聲團塊，尤其伴沙礫樣鈣化時，需警惕甲狀腺癌的可能。但PTC和HT結節(jié)的B超影像有時非常相像[15]，都表現為低回聲團塊，還可合并點狀、條索狀或團狀鈣化，而FTC和濾泡狀腺瘤也難以通過B超檢查區(qū)分，甚至MTC和良性結節(jié)都可表現為形態(tài)橢圓、邊界光整，所以必要時需對可疑結節(jié)行超聲定位下細針穿刺，以進一步明確診斷，并注重降鈣素的測定。但在多灶性甲狀腺癌中，近半數病例表現為單側較明顯的癌灶，而對側為微小癌，甚至直徑僅0.5~2 mm，術前無法通過B超等檢查發(fā)現，亦未必能通過術中捫摸探查發(fā)現，僅在標本的快速冰凍病理切片中才能被檢出。因此，對于甲狀腺癌患者，應認真詢問病史及家族史，全面了解甲狀腺功能，仔細進行甲狀腺B超檢查。徹底的手術治療對避免遺漏多灶癌和改善患者預后極其重要。

3 甲狀腺多灶癌的治療

3.1 手術

DTC（PTC和FTC）及MTC的治療均應首選手術，而未分化癌以綜合治療為主。甲狀腺癌的初次手術十分重要，規(guī)范的手術可有效減少術后復發(fā)和再次手術。歐美國家對甲狀腺癌多采用甲狀腺全切除術，而國內對DTC的切除范圍仍有爭議，但對多灶性甲狀腺癌應進行全甲狀腺切除則勿容置疑。因為唯有全甲狀腺切除，才能杜絕甲狀腺內腫瘤殘留，降低術后復發(fā)和再次手術的風險。這不僅可提高患者的長期無瘤生存率，也為術后131I清甲及消融治療創(chuàng)造了條件，還有利于早期發(fā)現轉移，避免殘留、避免DTC病灶去分化轉變?yōu)槲捶只┑娘L險。DTC患者的長期隨訪資料顯示，全甲狀腺切除對術后的10年生存率可能并無優(yōu)勢，但卻明顯增加了20年甚至更長期的生存率。MTC對核素治療不敏感，目前亦無療效肯定的藥物治療，所以更應強調全甲狀腺切除。對基因診斷明確的內分泌腫瘤2型患者，甚至建議在兒童期C細胞發(fā)生惡變前，行預防性全甲狀腺切除。目前絕大多數的大宗病例分析都支持，全甲狀腺切除并不增加喉返神經損傷及永久性甲狀旁腺功能減退等并發(fā)癥的發(fā)生率，而再次手術的喉返神經損傷及甲狀旁腺功能減退并發(fā)癥發(fā)生率則明顯增高。當然，精細化的甲狀腺被膜解剖是全甲狀腺切除的關鍵技術。

另一個需要注意的問題是多灶性PTC是頸部淋巴結轉移的獨立危險因素，而中央組淋巴結是PTC淋巴結轉移的最常見部位，無論腫瘤大小都有50.00%甚至更高的轉移可能。目前尚無特異性方法在術前針對PTC患者的中央組淋巴結是否轉移作出準確判斷。因此，對PTC，尤其是多灶性PTC患者，無論腫瘤大小，無論術前檢查是否發(fā)現中央組腫大淋巴結，都應行中央區(qū)淋巴結清掃。White等[16]認為系統(tǒng)的區(qū)域性中央區(qū)淋巴結清掃可減低DTC的復發(fā)率，提高患者的無瘤生存率，并且能降低血清甲狀腺球蛋白水平，明顯改善預后。Hughes等[17]發(fā)現近50.00%的臨床N0患者在預防性中央組淋巴結清掃后分級轉變?yōu)椴±鞱1。國內資料[18]亦顯示53.60%的術前診斷臨床N0患者術后證實有中央組淋巴結轉移。Palestini等[19]報道預防性中央區(qū)淋巴結清掃不增加永久性并發(fā)癥的發(fā)生。即使有較高風險的雙側中央組淋巴結清掃術后的喉返神經損傷和甲狀旁腺功能降低也多為暫時性。所以多數學者認為，中央組淋巴結清掃具有發(fā)現隱匿性轉移淋巴結、徹底根治腫瘤病灶、進行準確的病理分級及進一步指導術后治療方案制定的作用，并應在PTC首次手術治療中完成。這樣即使患者以后出現局部復發(fā)轉移，也多在頸外側區(qū)域，可避免再次手術時對喉返神經及甲狀旁腺的損傷[20-23]。此外，如中央區(qū)有>6枚淋巴結轉移，則同側頸外側淋巴結轉移風險明顯增大，此時可考慮行預防性III、IV區(qū)淋巴清掃。如術前檢查懷疑或證實頸外側淋巴結轉移，應行頸外側淋巴清掃。由于MTC惡性程度較DTC高，且缺乏后續(xù)治療手段，首次手術時更應清掃中央組淋巴結，同時對頸外側淋巴清掃持更為積極的態(tài)度，有作者建議若降鈣素水平高于400 IU/ml，應行頸外側淋巴清掃。

3.2 術后治療

雖然多灶性PTC已不是131I核素治療的主要指征，但如合并淋巴結轉移或有遠處轉移，則仍是核素治療的適應證。由于家族性非MTC侵襲性強，易轉移復發(fā)，所以術后也應進行131I治療。大多數DTC患者行全甲狀腺切除及淋巴清掃后，僅需接受清除少量殘余甲狀腺組織的清甲，如仍有不可切除的轉移病灶，則需繼續(xù)接受消融轉移灶的治療。

術后需應用甲狀腺素制劑進行DTC患者的內分泌抑制治療，通常將DTC分為高危和低危兩組。多灶癌由于易轉移及腺體外侵犯，或有基因變異的發(fā)病基礎，多屬于高危組，目前指南建議服用左旋甲狀腺素制劑，抑制血清促甲狀腺素達到<0.1 MU/L水平。如無高危因素，則控制血清促甲狀腺素在0.1~0.5 MU/L之間。由于需長期使用較高劑量的甲狀腺素制劑，應關注藥物相關的副作用，如快速性心率失常和骨質脫鈣。在定期隨訪甲狀腺和頸部淋巴結、血清甲狀腺球蛋白、血清抗甲狀腺球蛋白和甲狀腺功能的同時，需注意患者有無心臟疾病的發(fā)生，并保證每日所需鈣及維生素D的攝入。

甲狀腺癌的高發(fā)生率已成為危害人民健康的主要疾病之一，所幸其惡性程度較低，患者多可長期存活。因此，降低腫瘤復發(fā)轉移風險，提高長期無瘤生存率與改善患者生活質量，成為治療甲狀腺癌的重要目標。重視甲狀腺多灶癌的準確診斷和規(guī)范治療，無疑是關鍵的措施。

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