對(duì)我國(guó)兒童基本藥物可及性的思考*

李景 褚淑貞

（中國(guó)藥科大學(xué)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展研究中心 南京 211198）

WHO 認(rèn)為，兒童與成人一樣會(huì)受到疾病的侵襲，同時(shí)兒童由于機(jī)體的不成熟，對(duì)疾病的抵抗力較成人更弱，因而疾病給兒童造成的影響也更為嚴(yán)重。目前，全球每年約有1 000 多萬(wàn)名5 歲以下兒童死亡，一半以上的死亡是由能夠用基本安全的兒童特定藥物治療的疾病造成，如腹瀉和相關(guān)并發(fā)癥、肺炎等疾病。如果有相關(guān)的兒童藥物，這些疾病造成的死亡是可以避免的。然而，世界范圍內(nèi)特別針對(duì)兒童設(shè)定劑量、適合兒童服用的藥物卻并不多，他們往往只能得到成人藥物，在其用藥劑量和對(duì)兒童是否安全有效上存在一定隱患。此外，由于監(jiān)護(hù)者缺乏醫(yī)藥知識(shí)，導(dǎo)致一系列兒童用藥不合理現(xiàn)象產(chǎn)生。

1 兒童基本藥物可及性的概念及現(xiàn)狀

基本藥物可及性，即人人可以承受的價(jià)格，安全地、實(shí)際地獲得適當(dāng)、高質(zhì)量的藥品，并方便地獲得合理使用藥品的相關(guān)信息[1]。文中談到的兒童基本藥物可及性這一概念，目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者并無(wú)給出明確的定義，筆者基于對(duì)基本藥物可及性理解的基礎(chǔ)上，認(rèn)為兒童基本藥物可及性與基本藥物可及性的最大的區(qū)分就是針對(duì)的對(duì)象不同，前者針對(duì)于兒童（12 歲以下），而后者對(duì)人群并無(wú)區(qū)分。

就目前而言，我國(guó)尚無(wú)適合兒童使用的基本藥物標(biāo)準(zhǔn)。2009 版《基本藥物目錄》中的化學(xué)藥品部分明確標(biāo)明兒童使用的具體用量的只有5 個(gè)品種，而中成藥部分僅有1 個(gè)小兒專用藥品[2]。同時(shí)，我國(guó)藥品市場(chǎng)上也缺乏適合兒童的劑型或劑量。在兒童感冒、咳嗽、健脾等中成藥的優(yōu)勢(shì)領(lǐng)域都沒(méi)有兒童專用藥物。據(jù)《南方日?qǐng)?bào)》記者走訪廣州市內(nèi)五羊新城、環(huán)市路一帶藥店，沒(méi)有一家店內(nèi)設(shè)有兒童專用藥物專柜。我國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)上專業(yè)兒童藥廠很少，以至藥品市場(chǎng)上兒童用藥匱乏情況不斷加劇。盡管2011 年對(duì)《基本藥物目錄（基層部分）》進(jìn)行了一定的調(diào)整。基層（NEDL）中涉及兒童使用說(shuō)明的藥物有168 個(gè)藥品，其覆蓋面較廣，基本涵蓋了兒童日常所需藥品[3]。但人們能經(jīng)常在藥品說(shuō)明書上看到“小兒酌減”、“請(qǐng)遵醫(yī)囑”、“兒童在醫(yī)生指導(dǎo)下服用”等提示。此類藥品通常以成人應(yīng)用的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行生產(chǎn)，然而兒童器官稚嫩、易損傷，且兒童自身對(duì)藥物的代謝機(jī)能低下，因而并不能將其作為成人的縮小版。以成人指標(biāo)的折算來(lái)指導(dǎo)臨床用藥并不是科學(xué)的方法，容易導(dǎo)致兒童藥物不良反應(yīng)（ADR）。此外，據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示，國(guó)內(nèi)兒科醫(yī)師僅占醫(yī)師總數(shù)的3.7%、兒科床位數(shù)僅占總數(shù)的6.4%、兒科執(zhí)業(yè)（助理）醫(yī)師從1990 年至2005 年僅增加了7 033 名，平均每千名兒童只有0.25 名兒科醫(yī)師。兒童科學(xué)用藥缺少規(guī)劃和指導(dǎo)，易產(chǎn)生一系列不良后果。

綜上所述，目前兒童基本藥物可及性面臨兩大主要問(wèn)題，一是兒童基本藥物的缺乏，二是兒童藥物使用的安全性問(wèn)題。本文基于以上兩點(diǎn)，對(duì)我國(guó)兒童基本藥物可及性存在的問(wèn)題及其產(chǎn)生原因進(jìn)行討論，并建議建立符合我國(guó)國(guó)情的兒童基本藥物目錄。

2 我國(guó)兒童基本藥物可及性存在的問(wèn)題及其原因

2.1 兒童用藥缺失

在十一屆全國(guó)人大常委會(huì)第十八次會(huì)議的聯(lián)組會(huì)上，國(guó)家發(fā)展改革委副主任朱之鑫指出：目前我國(guó)存在兒童專用藥品種少、劑型單一的情況，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上常用的3 000 多種流通藥中，供小兒使用的藥物劑型只有60多種（含中成藥），小于2%[4]。據(jù)全國(guó)第六次人口普查數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)目前約有2.2 億14 歲以下的兒童，按照一定比例推算，12 歲以下兒童應(yīng)在2 億左右，由此可見(jiàn)我國(guó)兒童人數(shù)眾多。兒童由于機(jī)體未成熟等客觀因素易受外界因素的影響，極易患病，因而其就診率也居高不下，中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科分會(huì)專業(yè)委員會(huì)委員周忠蜀指出：兒科疾病約占所有疾病就診人數(shù)的20%。然而，兒童專用劑型卻無(wú)法滿足臨床一線用藥需求，導(dǎo)致兒童治療用藥范圍狹窄。由此可見(jiàn)，我國(guó)兒童用藥缺失問(wèn)題非常嚴(yán)峻，主要由以下兩個(gè)方面產(chǎn)生。

2.1.1 企業(yè)不生產(chǎn)或少生產(chǎn)

我國(guó)制藥企業(yè)以成人藥品生產(chǎn)為主，兒童藥的研發(fā)和生產(chǎn)處于未成熟階段，因而很難在數(shù)量上、品種上適應(yīng)兒童用藥的特殊需求。第三屆中國(guó)“量身定制兒童藥物”高峰論壇上專家指出，目前我國(guó)專業(yè)的兒童藥物企業(yè)太少、藥物品種嚴(yán)重缺乏、兒童藥成本高利潤(rùn)薄，企業(yè)不愿投入。而具有雄厚的科研背景、能夠自主開(kāi)發(fā)新藥品的專業(yè)廠家更是鳳毛麟角。兒童藥研發(fā)時(shí)間長(zhǎng)，工序復(fù)雜，所需要的生產(chǎn)成本也較大。兒童藥作為一種?？扑幬?，僅局限于兒童，其研發(fā)成本較高，研發(fā)一個(gè)兒童藥所用的資金甚至是成人藥的2 倍。再者，兒童藥一般需要制成適合兒童的劑型，如糖漿劑、溶液或滴丸等，而這類劑型對(duì)藥物的穩(wěn)定性提出了考驗(yàn)，提高了企業(yè)的生產(chǎn)成本，降低了利潤(rùn)。因此，導(dǎo)致生產(chǎn)兒童用藥的企業(yè)很少。

2.1.2 兒童藥缺乏臨床試驗(yàn)志愿者

藥物上市需要經(jīng)過(guò)人體試驗(yàn)，但依據(jù)國(guó)際倫理準(zhǔn)則，不是所有的藥品都可以在兒童身上做試驗(yàn)的。盡管目前美國(guó)等國(guó)家在倫理觀念上有了一定的轉(zhuǎn)變：從原本在兒童身上做藥物試驗(yàn)是不人道的轉(zhuǎn)變?yōu)榻o兒童用沒(méi)有試驗(yàn)過(guò)的藥物是不人道的。但從我國(guó)現(xiàn)實(shí)情況而言，大多數(shù)家庭是獨(dú)生子女，而涉及兒童藥物臨床試驗(yàn)時(shí)，必須要求獲得兒童受試者法定監(jiān)護(hù)人簽署的知情同意書，很少有監(jiān)護(hù)人愿意讓自己的孩子進(jìn)行新藥試驗(yàn)。因而，兒童藥的藥效參數(shù)嚴(yán)重匱乏，在藥物評(píng)價(jià)上難度較大，影響藥物的研發(fā)。

2.2 用藥安全性無(wú)法保證

我國(guó)每年死于不良用藥的人群中，有1/3 是兒童。據(jù)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)報(bào)告顯示，兒童服藥不良反應(yīng)發(fā)生率平均達(dá)到12.9%，其中新生兒是24.4%，而成人是6.7%。由此可見(jiàn)，兒童越年幼，越容易發(fā)生藥物不良反應(yīng)。在臨床研究中，兒童通常不作為觀察對(duì)象，因而藥品說(shuō)明或相關(guān)文獻(xiàn)中往往缺乏兒童用藥安全性及有效性方面的資料。此外，在臨床用藥中，兒童用藥劑量多以成人劑量為基礎(chǔ)，結(jié)合兒童體重、體表面積及年齡等資料換算而成，此方法并非科學(xué)地考慮了兒童機(jī)體的實(shí)際情況，易引發(fā)兒童用藥的不良反應(yīng)。

2.2.1 兒童機(jī)體的特殊性

兒童處于一個(gè)特殊的生理時(shí)期，其各系統(tǒng)、器官功能不健全，第一，肝臟對(duì)藥物的分解作用及腎臟對(duì)藥物的排泄能力低下，如給兒童服用卡那霉素等易產(chǎn)生積蓄中毒。第二，兒童體內(nèi)酶系統(tǒng)也不完善，某些酶分泌不足或完全缺乏，如新生兒因缺乏葡萄糖醛酶，應(yīng)用氯霉素易引起“灰嬰癥”。第三，兒童自身穩(wěn)定性機(jī)制變化較大，免疫機(jī)制尚未健全，因此，兒童時(shí)期對(duì)藥物的不良反應(yīng)（ADR）耐受力比較弱，發(fā)生ADR 的機(jī)會(huì)大大高于成人[5]。第四，胃腸道是藥物吸收的主要部位，但兒童胃容積小，但腸的長(zhǎng)度較成人長(zhǎng)，藥物在胃中存留時(shí)間短，通過(guò)腸的時(shí)間相對(duì)長(zhǎng)，因而兒童吸收藥物和成人之間必然存在一定的差異。

2.2.2 醫(yī)生處方不合理

目前全球約3/4 的處方藥缺乏用于兒童的證據(jù)。美國(guó)兒科廣泛使用的藥物中70%因缺乏證據(jù)未獲得FDA批準(zhǔn)用于兒童。歐洲截至2007 年仍有50%用于兒童的藥物未進(jìn)行過(guò)針對(duì)兒童的臨床研究[6]，在我國(guó)亦同，因?yàn)槿狈m當(dāng)指導(dǎo)，兒童處方中存在不少的問(wèn)題。如不當(dāng)?shù)穆?lián)合用藥，在我國(guó)易出現(xiàn)不合理的中西藥混用，在2006 年被抽查的輸液處方中，有7 542 張?zhí)幏缴婕暗捷居?、喜炎平、新魚(yú)腥草等中藥注射劑與頭孢替唑納、氨芐西林鈉等抗生素及其他藥物配伍應(yīng)用，這提高了ADR 的發(fā)生率[7，8]。此外，濫用抗生素類藥物，由此造成ADR，有關(guān)統(tǒng)計(jì)報(bào)道，現(xiàn)有聾啞人60.4%是由于使用鏈霉素引起，20%為慶大霉素引起，受害者3 歲以內(nèi)占30%；7%是妊娠期或哺乳期用藥引起[9]。

2.2.3 監(jiān)護(hù)者用藥安全知識(shí)缺乏

不少監(jiān)護(hù)者由于自身用藥知識(shí)的缺乏，存在著給兒童濫用維生素類藥及各類補(bǔ)品的問(wèn)題，導(dǎo)致兒童性早熟或其他中毒情況。在妊娠期或哺乳期，母體服用不合理藥物，對(duì)胎兒及乳兒也會(huì)產(chǎn)生ADR。其次，服用方法不妥，當(dāng)給嬰幼兒服藥時(shí)，監(jiān)護(hù)者多將藥片碾成粉末，或者把膠囊中的粉末倒出后備用，這就使得藥物的包衣層失去保護(hù)、遮味、控釋等作用。如腸溶片會(huì)對(duì)胃造成刺激，損傷胃黏膜。此外，成人所用的藥品輕易給兒童服用，兒童的神經(jīng)系統(tǒng)和肝臟尚未發(fā)育完善，如服速效感冒藥可引起驚厥、血小板減少，甚至損害肝臟，這類成人藥品兒童不宜服用。同時(shí)，監(jiān)護(hù)者在給藥時(shí)會(huì)出現(xiàn)重復(fù)用藥造成超劑量現(xiàn)象，現(xiàn)在市場(chǎng)上存在的復(fù)方制劑較多，易產(chǎn)生重復(fù)給藥。

3 國(guó)際組織或發(fā)達(dá)國(guó)家的做法

3.1 兒童基本藥物目錄的建立

為解決所有15 歲以下兒童更方便地獲取和利用安全專用藥物的問(wèn)題。WHO 于2007 年12 月6 日發(fā)起“量身定制兒童藥物”運(yùn)動(dòng)，鼓勵(lì)有關(guān)各方采取一定行動(dòng)，增進(jìn)安全、有效、高質(zhì)量?jī)和幬锏目杉靶裕渲邪ㄕ叩闹贫?、監(jiān)管措施的實(shí)施、采購(gòu)機(jī)構(gòu)的采購(gòu)決策、學(xué)術(shù)界的研究與開(kāi)發(fā)，以及制藥業(yè)的生產(chǎn)活動(dòng)。2007 年10 月和2009 年3 月，WHO 分別公布了第一版和第二版《WHO 兒童基本藥物示范目錄》，確定了可供12 歲以下兒童使用的基本藥物，并在藥物使用的年齡限制方面按照胎齡、日齡、月齡、年齡和體重對(duì)兒童的年齡進(jìn)行限制說(shuō)明。2010 年6 月，WHO 發(fā)布首個(gè)《WHO 兒童標(biāo)準(zhǔn)處方集》，包括240 多種基本藥物治療0 ～12 歲兒童疾病的信息，為世界各國(guó)醫(yī)療衛(wèi)生人員提供了兒童藥物有關(guān)的推薦用法、劑量、副作用及禁忌證等方面的標(biāo)準(zhǔn)信息，同時(shí)也為世界各國(guó)制定兒童處方集提供一定的參考。

3.2 法律及相關(guān)政策的支持

發(fā)達(dá)國(guó)家為提高兒童藥物的質(zhì)量，破除倫理研究的障礙，建立了一系列的法律法規(guī)支持兒童藥物臨床研究。例如，美國(guó)FDA 于1977 年發(fā)布《嬰兒和兒童用藥臨床評(píng)價(jià)的一般考慮指南》。1979 年發(fā)布了《關(guān)于兒童使用藥品的說(shuō)明書中注意項(xiàng)部分內(nèi)容的管理規(guī)定》，并于1994 年對(duì)其進(jìn)行了修訂，指出如果當(dāng)適應(yīng)證治療成人與兒童的疾病情況不一致時(shí)，需要進(jìn)行單獨(dú)的兒童試驗(yàn)予以評(píng)價(jià)。1997 年美國(guó)國(guó)會(huì)通過(guò)了《食品藥品現(xiàn)代化管理法》，以此鼓勵(lì)企業(yè)進(jìn)行兒童用藥研究，并對(duì)進(jìn)行兒童用藥研究的專利藥品允許增加6 個(gè)月的兒童藥市場(chǎng)保護(hù)期。2002 年和2003 年國(guó)會(huì)又分別通過(guò)了《兒童最佳藥物法案》和《兒童藥研究公平法》。此外，美國(guó)參議院提出一項(xiàng)法案——《2010 年創(chuàng)建希望法案》（The Creating Hope Act of 2010），對(duì)從事罕見(jiàn)和被忽視的兒童疾病用藥開(kāi)發(fā)的制藥公司提出獎(jiǎng)勵(lì)措施。FDA 采取多種措施保證兒童用藥劑量的準(zhǔn)確度。2011 年5 月，藥品評(píng)價(jià)和研究中心發(fā)布的安全使用倡議，要求制藥公司制定液體非處方藥物新的劑量說(shuō)明，這將減少“混淆、含糊和矛盾”說(shuō)明的出現(xiàn)，降低發(fā)生潛在的用藥過(guò)量事件。

3.3 兒童用藥的研制與開(kāi)發(fā)

隨著兒科臨床試驗(yàn)機(jī)制體系的完善和兒童藥品的市場(chǎng)需求，越來(lái)越多發(fā)達(dá)國(guó)家的醫(yī)藥企業(yè)投入兒童用藥的生產(chǎn)與研發(fā)。美國(guó)的生物制藥研究公司2010 年報(bào)告中指出，有234 種兒童藥物正在研發(fā)中，其中有36 種是治療遺傳性疾病的，如囊性纖維化（cystic fibrosis）等，33種是治療傳染性疾病的，25 種是治療癌癥的，23 種是治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的，15 種是治療呼吸系統(tǒng)疾病的，13 種是治療心血管病的。同時(shí)，生物制藥公司還檢測(cè)了現(xiàn)存兒童藥物的安全性及其有效用量。

3.4 兒童藥物監(jiān)管制度的完善

WHO 強(qiáng)調(diào)完善兒童藥物監(jiān)管機(jī)制：一是建立適用于兒童臨床試驗(yàn)的網(wǎng)上臨床試驗(yàn)登記制度，并制定在資源有限條件下適用的兒童臨床試驗(yàn)準(zhǔn)則；二是建立兒童藥物監(jiān)管網(wǎng)絡(luò)，即由監(jiān)管機(jī)構(gòu)組成的網(wǎng)絡(luò)，致力于最恰當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)批準(zhǔn)兒童藥物。歐盟對(duì)兒童用藥安全也高度重視，并專門設(shè)立了兒童藥物的審評(píng)辦公室和委員會(huì)，針對(duì)兒童藥物的臨床試驗(yàn)和上市進(jìn)行單獨(dú)的監(jiān)管。如，2008 年歐盟規(guī)定申請(qǐng)新藥必須提交兒科研究計(jì)劃，2009 年又新增加規(guī)定，已上市的藥品申請(qǐng)?jiān)黾有逻m應(yīng)證也必須提交兒科研究計(jì)劃。此外，為增強(qiáng)對(duì)兒童ADR 的報(bào)告意識(shí)和增加報(bào)告數(shù)量，英國(guó)Trent 地區(qū)于1998 年成立了兒童病區(qū)監(jiān)測(cè)中心（PRMC），該中心由1 名兒科臨床研究藥師和1 名兼職數(shù)據(jù)輸入員組成，每月給轄區(qū)的20 所醫(yī)院的醫(yī)師和藥師郵寄提示函、修改函和備用黃卡。報(bào)告者將填好的黃卡寄回PRMC，再由PRMC 將黃卡提交給藥品管理局（MCA）。

3.5 兒童醫(yī)保體系的改進(jìn)

兒童醫(yī)保體系的建立和完善對(duì)兒童基本藥物可及性有著至關(guān)重要的影響。國(guó)際上，不同的國(guó)家有著不同的兒童醫(yī)保體系，在美國(guó)盡管沒(méi)有一個(gè)覆蓋全國(guó)的統(tǒng)一的兒童醫(yī)療保障制度，卻存在一個(gè)有全國(guó)性制度和各州補(bǔ)充醫(yī)療保險(xiǎn)制度所組成的體系，分別為醫(yī)療救助計(jì)劃（Medicaid）和州兒童健康保險(xiǎn)計(jì)劃（State Children’s Health Insurance Program, SCHIP）。2009 年 2 月 美 國(guó) 通過(guò)了《聯(lián)邦兒童醫(yī)療保險(xiǎn)計(jì)劃》的法案，該法案擴(kuò)大美國(guó)兒童醫(yī)療保險(xiǎn)的覆蓋范圍，造福400 萬(wàn)沒(méi)有醫(yī)療保險(xiǎn)的低收入家庭兒童。美國(guó)兒童醫(yī)保體系的完善使得不同社會(huì)地位的兒童更容易獲得安全、有效、價(jià)格合理的藥品，促進(jìn)了美國(guó)兒童基本藥物可及性。越南1995 年規(guī)定，6 歲以下的兒童享受免費(fèi)醫(yī)療服務(wù)，由衛(wèi)生部通過(guò)公共財(cái)政收入負(fù)擔(dān)其醫(yī)療費(fèi)用。對(duì)6 歲或6 歲以上的在校兒童，由衛(wèi)生部下屬的越南醫(yī)療保險(xiǎn)公司推行學(xué)校醫(yī)療保險(xiǎn)。泰國(guó)從2002 年4 月正式實(shí)施“30 銖計(jì)劃”全民健康保險(xiǎn)（UCS），成為中低收入國(guó)家中為數(shù)不多的、為全體居民提供基本衛(wèi)生服務(wù)保障的國(guó)家之一，其中公務(wù)員、國(guó)有企業(yè)職工、60 歲以上老人、12 歲以下兒童、殘疾人等實(shí)行免費(fèi)醫(yī)療。

4 結(jié)語(yǔ)

為解決當(dāng)前由于缺乏相應(yīng)的合適藥物以及相關(guān)用藥指導(dǎo)而造成兒童用藥的一系列問(wèn)題，第一，我國(guó)相關(guān)部門應(yīng)參考我國(guó)《國(guó)家基本藥物目錄》中的兒童用藥部分以及《WHO 兒童基本藥物示范目錄》、《WHO 兒童標(biāo)準(zhǔn)處方集》等相關(guān)文件，依據(jù)循證醫(yī)學(xué)和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)原理，盡快制定符合國(guó)情的《兒童基本藥物目錄》。在量身定制兒童藥物的同時(shí)也應(yīng)結(jié)合我國(guó)的國(guó)情，在《兒童基本藥物目錄》中適當(dāng)添加中藥部分，以此引導(dǎo)我國(guó)制藥行業(yè)的發(fā)展，提高兒童基本藥物的可及性，指導(dǎo)兒童臨床用藥，促進(jìn)兒童合理用藥。第二，相關(guān)部門應(yīng)當(dāng)盡快建立相關(guān)的法律、法規(guī)，促進(jìn)兒科臨床試驗(yàn)體系的建立和完善。建立全國(guó)范圍的兒科藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)，與國(guó)家不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)同步，形成兒童，尤其是新生兒不良反應(yīng)資料分析庫(kù)和全國(guó)共享數(shù)據(jù)庫(kù)，將ADR 報(bào)告結(jié)合到醫(yī)務(wù)人員的臨床工作中，在社會(huì)上開(kāi)展ADR 知識(shí)的普及和講座等。第三，鼓勵(lì)醫(yī)藥企業(yè)研究和開(kāi)發(fā)兒童用藥，并給予一定的稅收、市場(chǎng)和研究資助等方面的優(yōu)惠措施。同時(shí)，政府還應(yīng)對(duì)兒童專用藥品的開(kāi)發(fā)、臨床試驗(yàn)等方面給予相應(yīng)的政策支持。第四，將兒童基本藥物納入醫(yī)療保險(xiǎn)報(bào)銷范圍，擴(kuò)大我國(guó)醫(yī)療保障的范圍，這也有利于推進(jìn)兒童醫(yī)療保障制度的建立和完善，促進(jìn)兒童基本藥物的可及性。

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