乙型肝炎病毒和人類免疫缺陷病毒感染繼發(fā)血小板減少癥1例報(bào)告

吳良華，丁 芳，李 慧，萬純黔，張晉琳△

(1.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院血液科，四川 成都 610072;2.遵義醫(yī)學(xué)院研究生院2009級，貴州 遵義 563003)

患者，男，68歲。因“口腔潰瘍1+月，發(fā)現(xiàn)血小板降低10+天”于2011年8月5日收入四川省人民醫(yī)院血液科，冶游史不清?；颊?+月前無明顯誘因出現(xiàn)口腔潰瘍伴疼痛，口干，舌體活動時(shí)疼痛加劇，否認(rèn)反復(fù)發(fā)作及毒物接觸史，無發(fā)熱、眼干、視物模糊、皮膚損害、光過敏、脫發(fā)、關(guān)節(jié)疼痛，無咳嗽咳痰、胸悶、氣緊，無腹痛、腹瀉及尿頻尿急，自服中成藥、維生素B12片及阿莫西林膠囊0.5 g tid 6天，未好轉(zhuǎn)。10+天前就診于四川大學(xué)華西醫(yī)院口腔科，查血常規(guī)提示血小板5×109/L，余正常，按“口腔潰瘍”，給予局部處理后潰瘍好轉(zhuǎn)。入院查體:體溫36.2℃，呼吸20次/分，脈搏66次/分，血壓122/76 mmHg，皮膚鞏膜未見瘀點(diǎn)瘀斑，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，舌尖口底充血，舌體見10余個(gè)小潰瘍灶，最大直徑約0.5 cm，軟腭部充血，散在很多潰瘍面，雙肺部呼吸音清晰，心率66次/分，各瓣膜區(qū)未聞及病理性雜音，腹部平軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未捫及，雙下肢無浮腫，生理反射正常，病理反射征未引出。血常規(guī):血小板14×109/L，余正常;凝血功能正常。肝腎功能:總膽固醇6.65 mmol/L，高密度脂蛋白2.62 mmol/L，余正常。骨髓涂片提示:粒系統(tǒng)輕度成熟障礙，散在血小板減少(全片見巨核細(xì)胞3個(gè)，未見產(chǎn)板型巨核細(xì)胞，顆粒型巨核細(xì)胞2/3，幼稚巨核型細(xì)胞1/3)。骨髓活檢提示:小梁間幾乎為脂肪細(xì)胞填塞，僅見極少造血細(xì)胞(造血組織占5%，非造血組織占95%，粒紅比為2︰1，巨核細(xì)胞1個(gè)/HPF，三系細(xì)胞分布無異常，網(wǎng)狀纖維染色+)，增生極度低下。乙肝標(biāo)志物:乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)+，乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)+，乙型肝炎病毒核心抗體(HBcAb)+，乙型肝炎病毒(HBV-DNA)定量2.2E+05 IU/ml(上升)，人類免疫缺陷病毒抗體(HIV-Ab)可疑+。疾控中心確診實(shí)驗(yàn):HIV-1+，CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)23 Cells/ul(極度下降);尿常規(guī):蛋白可疑+，余陰性;大便常規(guī)正常。心電圖提示:竇性心律，ST 段改變(Ⅱ、Ⅲ、AVF、V5、V6＜0.05 mV);B超提示肝內(nèi)多發(fā)囊腫(直徑最大1.7 cm)，肝內(nèi)膽管結(jié)石，余未見異常;胸片未見異常。臨床診斷:①繼發(fā)性免疫性血小板減少癥(secondary immunethrombocytopenia);②人類免疫缺陷病毒(HIV)感染/獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS);③乙型肝炎病毒攜帶;④口腔潰瘍。給予輸注氫化可松琥珀酸鈉300 mg qd 6天。病毒學(xué)資料回報(bào)后，考慮激素使用可能激活病毒復(fù)制立即改用醋酸潑尼松片口服逐漸減量，血康口服液提升血小板等處理。住院治療8天后復(fù)查血小板提升至27×109/L，隨后就診當(dāng)?shù)丶部刂行闹委煛?/p>

討 論

近年國際工作小組將有基礎(chǔ)疾病或明確始發(fā)因素的免疫性血小板減少性紫癜(Immune thrombocytopenic purpura，ITP)定義為繼發(fā)性免疫性血小板減少癥，并與基礎(chǔ)疾病或相關(guān)藥物已明確的其他類型的免疫性血小板減少癥相區(qū)別，需要括號注明基礎(chǔ)疾病。若繼發(fā)性ITP與藥物相關(guān)，則明確注明某藥物誘導(dǎo)，不包括化療藥物所致的骨髓抑制;但肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥因其獨(dú)特的臨床特征，故需保留原命名。如血中能夠檢測到抗核抗體和或抗心磷脂抗體，而患者無典型的臨床表現(xiàn)仍歸屬原發(fā)性ITP，而不能診斷為繼發(fā)性ITP，保留胎兒和新生兒同種免疫性血小板減少性紫癜、輸血后紫癜的命名不變［1］。

研究表明各種微生物感染與ITP發(fā)生的關(guān)系密切［2～9］，其中病毒感染研究較多。兒童發(fā)生血小板減少癥前1～4周往往存在原發(fā)性病毒感染，這種情況下血小板一般2～8周內(nèi)恢復(fù)，個(gè)別患兒可持續(xù)至幾個(gè)月［10］;成人血小板減少癥發(fā)生最常見的是感染HIV、嗜肝病毒、幽門螺桿菌［11～13］。嗜肝病毒事實(shí)上都可引發(fā)自身免疫反應(yīng)的能力，因而所有嗜肝病毒似乎能引起ITP［14］，其中丙型肝炎病毒感染所致的血小板減少的報(bào)道較多見，但HBV感染導(dǎo)致血小板減少罕見，有極個(gè)別案例報(bào)道［15］。據(jù)伊朗學(xué)者報(bào)道［16］，慢性乙型肝炎病毒患者血小板減少癥的患病率是17.7%，而其攜帶者患病率是10.6%，他們通過一項(xiàng)研究排除了肝硬化門脈高壓、脾功能亢進(jìn)所致的血小板減少，從而推出可能存在其他尚未明確的機(jī)制。急性HBV感染的確切機(jī)制尚不清楚，一般認(rèn)為病毒感染的ITP患者其血清中血小板相關(guān)抗體(PAIgG)增高，且PAIgG的增高與血小板數(shù)量及血小板壽命呈負(fù)相關(guān)，血小板自身抗體結(jié)合在血小板糖蛋白(GP)IIb/IIIa或Ib/Ix復(fù)合物上，而巨核細(xì)胞在成熟過程中也表達(dá)GPIIb/GPIIIa或GPIb/Ix，因此血小板與自身抗體的結(jié)合不僅導(dǎo)致血小板的破壞，且干擾巨核細(xì)胞生成、成熟并通過激活補(bǔ)體及吞噬作用破壞巨核細(xì)胞。所以血小板自身抗體的產(chǎn)生與免疫復(fù)合物吸附在血小板表面使網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)對其清除的增加，被認(rèn)為是導(dǎo)致血小板減少的主要原因［17］。

國外20多年前就有多中心研究報(bào)道HIV感染者伴嚴(yán)重性血小板減少［18］，其后研究表明HIV相關(guān)的血小板減少癥中約 5% ～30%感染 HIV-1［19］。HIV感染的ITP患者在早期引起血小板減少的原因主要是類似于經(jīng)典ITP引起血小板減少，多為繼發(fā)性血小板的破壞，其血清中血小板的IgM抗體及抗GPIIIaIgG抗體水平在其中發(fā)揮了重要作用，而AIDS期(CD4淋巴細(xì)胞＜200/ml)發(fā)生血小板減少主要是血小板產(chǎn)生減少和無效造血，可能機(jī)制為:①病毒直接破壞或者通過機(jī)體對病毒的免疫反應(yīng)，使血小板糖蛋白遭受破壞或成分改變，導(dǎo)致異常血小板增多而被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除;②血小板生成素(TPO)在HIV相關(guān)性血小板減少的患者中有輕微升高，推測HIV-1感染了骨髓巨核細(xì)胞，改變了巨核細(xì)胞表面的TPO受體的數(shù)量和功能，從而導(dǎo)致巨核細(xì)胞的凋亡［20～34］。

本例患者為重癥繼發(fā)性免疫性血小板減少癥(乙肝病毒和艾滋病病毒感染)，其病毒感染前期臨床表現(xiàn)不典型，因此有條件的醫(yī)院、臨床醫(yī)師在診斷免疫性血小板減少癥前，應(yīng)將乙型肝炎病毒、HIV、丙肝病毒等病原學(xué)檢查列為常規(guī)檢測項(xiàng)目進(jìn)行篩查，對早發(fā)現(xiàn)、早診斷、干預(yù)治療及方案選擇、預(yù)后判定有所幫助。

［1］Rodeghiero F，Stasi R，Gernsheimer T，et al.Standardization of terminology，definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children;report from an international working group［J］.Blood，2009，13(11):2386-2393.

［2］Stasi R，Evangelista ML，Stipa E，et al.Idiopathic thrombocytopenic purpura:current concepts in pathophysiology and management［J］.Thromb Haemost，2008，99(1):4-13.

［3］Papagianni A，Economou M，Tsoutsou E，et al.CMV-related immune thrombocytopenic purpura or CMV-induced thrombocytopenia?［J］.Br J Haematol，2010，149(3):454-455.

［4］DiMaggio D，Anderson A，Bussel JB.Cytomegalovirus can make immune thrombocytopenic purpura refractory［J］.Br J Haematol，2009，146(1):104-112.

［5］Sheng Yu Z，Tang LF，Zou CC，et al.Cytomegalovirus-associated idiopathic thrombocytopenic purpura in Chinese children［J］.Scand J Infect Dis，2008，40(11-12):922-927.

［6］Ma X，Lu D，Song Y，et al.Relationship between human herpesvirus 6 infection and idiopathic thrombocytopenic purpura［J］.Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi，2000，21(3):135-137.

［7］Mantadakis E，F(xiàn)armaki E，Buchanan GR.Thrombocytopenic purpura after measles-mumps-rubella vaccination:a systematic review of the literature and guidance for management［J］.J Pediatr，2010，156(4):623-628.

［8］Kitazawa J，Ohtani K，Shiotani M，et al.Idiopathic thrombocytopenic purpura following measles-rubella-conjugated vaccine［J］.Pediatr Int，2007，49(5):688-689.

［9］Levy AS，Bussel J.Immune thrombocytopenic purpura:investigation of the role of cytomegalovirus infection［J］.Br J Haematol，2004，126(4):622-623.

［10］Blanchette V，Bolton-Maggs P.Childhood immune thrombocytopenic purpura:diagnosis and management［J］.Pediatr Clin North Am，2008，55(2):393-420.

［11］張晉琳，李慧，王曉冬，等.成人特發(fā)性血小板減少性紫癜與幽門螺桿菌CagA蛋白的關(guān)系［J］.實(shí)用醫(yī)院臨床雜志，2011，8(4):35-36.

［12］Liebman HA，Stasi R.Secondary immune thrombocytopenic purpura［J］.Curr Opin Hematol，2007，14(5):557-573.

［13］Allegra A，Penna G，Alonci A，et al.Exacerbation of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura following reactivation of an occult hepatitis B.Med Oncol［J］.Med Oncol，2010，27(3):912-914.

［14］Michalska Z，Stalke P，Witczak-Malinowska K，et al.Autoimmune reactions in HBV and HCV［J］.Med Sci Monit，2001，7(Suppl 1):175-180.

［15］Romero R，Kleinman RE.Thrombocytopenia associated with acute hepatitis BInfection［J］.Pediatrics，1993，91(1):150-152.

［16］Behnava B，Alavian SM，Ahmadzad AM.The Prevalence of Thrombocytopenia in Patients with Chronic Hepatitis B and C［J］.Hepatitis Monthly，2006，6(2):67-69.

［17］Poonawala A，Nair SP，Thuluvath PJ.Prevalence of obesity and diabetes in patients with cryptogenic cirrhosis:a case-control study［J］.Hepatology，2000，32:689-692.

［18］Kaslow RA，Phair JP，F(xiàn)riedman HB，et al.Infection with the human immunodeficiency virus:clinical manifestations and their relationship to immune deficiency.A report from the Multicenter AIDS Cohort Study［J］.Ann Intern Med，1987，107(4):474-480.

［19］Sullivan PS，Hanson DL，Chu SY，et al.Surveillance for thrombocytopenia in persons infected with HIV:Results from the Multistate A-dult and Adolescent Spectrum of Disease Project［J］.J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol，1997，14(4):374-379.

［20］Ballem PJ，Belzberg A，Devine DV，et al.Kinetic studies of the mechanism of thrombocytopenia in patients with human immunodeficiency virus infection［J］.Engl J Med，1992，327(25):1779-1784.

［21］Landonio G，Nosari A，Spinelli F，et al.HIV-related thrombocytopenia:four different clinical subsets［J］.Haematologica，1992，77(5):398-401.

［22］Najean Y，Rain JD.The mechanism of thrombocytopenia in patients with HIV Infection［J］.J Lab Clin Med，1994，123(3):415-420.

［23］Nardi MA，Liu LX，Karpatkin S.GPIIIa-(49-66)is a major pathophysiologically relevantantigenic determinantforanti-platelet GPIIIa of HIV-1-related immunologic thrombocytopenia［J］.Proc Natl Acad Sci USA，1997，94(14):7589-7594.

［24］Karpatkin S，Nardi MA，Hymes KB.Sequestration of anti-platelet GPIIIa antibody in rheumatoid factor immune complexes of human immunodeficiency virus 1 thrombocytopenic patients［J］.Proc Natl Acad Sci USA，1995，92(6):263-267.

［25］Li Z，Nardi MA，Karpatkin S.Role of molecular mimicry to HIV-1 peptides in HIV-1-related immunologic thrombocytopenia［J］.Blood，2005，106(2):572-576.

［26］Nardi M，Tomlinson S，Greco MA，et al.Complement-independent，peroxideinduced antibody lysisofplateletsin HIV-1-related immune thrombocytopenia［J］.Cell，2001，106(5):551-561.

［27］Li Z，Nardi MA，Wu J，et al.Platelet fragmentation requires a specific structural conformation of human monoclonal antibody against beta3 integrin［J］.J Biol Chem，2008，283(6):3224-3230.

［28］Koefoed K，Ditzel HJ.Identification of talin head domain as an immunodominant epitope of the antiplatelet antibody response in patients with HIV-1-associated thrombocytopenia［J］.Blood，2004，104(13):4054-4062.

［29］Nardi M，Karpatkin S.Antiidotype antibody against platelet anti-GPIIIa contributes to the regulation of thrombocytopenia in HIV-1-ITP patients［J］.J Exp Med.2000，191(12):2093-2100.