尿毒癥合并繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥1例報(bào)告

周 陽(yáng)，尹金鳳，萬(wàn)來(lái)彪

（南昌大學(xué)第四附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，南昌 330003）

1 病例資料

患者，男，53歲，因雙下肢浮腫9年，頭暈不適5年于2011年1月25日入南昌大學(xué)第四附屬醫(yī)院治療。

患者2002年診斷為“慢性腎小球腎炎 慢性腎功能衰竭，尿毒癥期”，予以維持性血液透析治療，每周3次?；颊叽嬖凇澳I性貧血”，予以葉酸、鐵片口服，促紅細(xì)胞生成素（EPO）皮下注射，間斷輸血等治療，貧血逐漸改善。患者自2006年初開始血紅蛋白水平達(dá)正常值，建議EPO減量。但患者依從性極差，拒絕更改治療方案?；颊叻磸?fù)出現(xiàn)頭暈不適。2006年12月9日本院血常規(guī)提示:紅細(xì)胞5.44×1012L－1，血紅蛋白162g·L－1，紅細(xì)胞壓積0.6，白細(xì)胞及血小板正常。后反復(fù)查血紅蛋白高于正常值上限，平均為170g·L－1，診斷“繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥”。于2006年底停用葉酸、鐵片及EPO等。但患者血紅蛋白水平仍逐漸緩慢升高，最高達(dá)202g·L－1（2007年7月19日）。開始間斷性放血治療。每周放血約200mL，方能使血紅蛋白維持于正常值上限，且放血量有逐漸增加的趨勢(shì)，現(xiàn)每周需放血約250mL。患者1976年顱腦外傷后出現(xiàn)“繼發(fā)性癲”，長(zhǎng)期服用苯妥英鈉片治療，但癥狀仍有反復(fù)發(fā)作，以血透時(shí)及透析后發(fā)作頻率增高，反復(fù)予以地西泮靜脈注射治療。

患者無(wú)高原旅居史，無(wú)煙酒嗜好，無(wú)遺傳病。體格檢查:發(fā)育正常，營(yíng)養(yǎng)良好，醉酒面容。心肺腹未及明顯異常。輔助檢查:2011年1月31日南昌艾迪康臨床檢驗(yàn)所測(cè)得血漿EPO水平為57.9U·L－1（參考值2.6～34U·L－1）。2011年1月25日血常規(guī):紅細(xì)胞5.72×1012L－1，血紅蛋白171g·L－1，紅細(xì)胞壓積0.53。2011年1月26日胸片正常；腹部超聲:肝、脾大小正常，雙腎縮小，腎血管未見(jiàn)明顯狹窄；血?dú)夥治稣！?011年2月1日骨髓細(xì)胞學(xué)檢查示:增生骨髓象。2011年2月26日南昌艾迪康臨床檢驗(yàn)所:JAK2基因第617位點(diǎn)突變檢測(cè)示未突變，基因型617V。

2 討論

慢性腎衰發(fā)展至終末期可以出現(xiàn)血液系統(tǒng)的多種異常表現(xiàn)，其中以腎性貧血最為常見(jiàn)。主要與EPO合成不足有關(guān)。研究表明，隨著慢性腎衰過(guò)程中腎組織的破壞，EPO產(chǎn)生減少，貧血的程度與腎功能損害的程度呈正相關(guān)［1］。但該尿毒癥患者卻表現(xiàn)為血紅蛋白水平異常升高，甚至須行反復(fù)放血治療。

患者骨髓象大致正常，脾臟無(wú)腫大，血漿EPO水平升高，JAK2基因未突變等，均不符合“真性紅細(xì)胞增多癥”的診斷。透析患者由于超濾脫水，血液濃縮，可于透后出現(xiàn)一過(guò)性紅細(xì)胞相對(duì)增多，但該患者病程長(zhǎng)，多次不同時(shí)間段檢查結(jié)果均提示血紅蛋白水平異常升高。因此考慮為“繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥”。

循環(huán)中的EPO絕大部分由腎小管周圍成纖維細(xì)胞分泌。成人肝細(xì)胞、脾臟、肺、睪丸、腦以及部分腫瘤細(xì)胞可有少量分泌。天然EPO是一種含唾液酸的酸性糖蛋白，相對(duì)分子質(zhì)量為34000，在胚胎早期，EPO由肝臟產(chǎn)生，出生以后主要轉(zhuǎn)由腎臟產(chǎn)生。編碼EPO的基因位于7號(hào)染色體，由165個(gè)氨基酸殘基組成。由基因重組技術(shù)合成的重級(jí)人促紅細(xì)胞生成素（rhEPO），相對(duì)分子量為30400，其理化性質(zhì)和生物學(xué)活性與天然EPO相同。EPO的生物學(xué)活性是通過(guò)和EPOR結(jié)合產(chǎn)生的。研究發(fā)現(xiàn)EPO和EPOR可以在人、鼠以及其他成年動(dòng)物的缺血、缺氧器官的組織細(xì)胞中表達(dá)［2］。EPO的產(chǎn)生受組織氧合狀態(tài)的調(diào)節(jié)，組織氧的降低可刺激腎臟和肝臟中EPO的產(chǎn)生并使其受體表達(dá)增高。EPOR是由507個(gè)氨基酸組成的跨膜糖蛋白。新近研究發(fā)現(xiàn)其具有2種不同的類型，一種為同型二聚體（EPOR）2，與EPO造血作用相關(guān)［2］。EPO與其結(jié)合后促進(jìn)紅系細(xì)胞分化增殖，用于各種原因引起貧血的糾正。同時(shí)該功能對(duì)心血管疾病的益處在于隨著紅細(xì)胞的增加，可以增加血液攜氧能力，從而減少應(yīng)激對(duì)心肌的損傷。另外一種是由EPOR和β共同受體（βcR）亞單位組成的異源二聚體，該受體可以在心肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)，主要與EPO有細(xì)胞保護(hù)作用相關(guān)。由此可見(jiàn)，EPO不僅可以改善腎病等患者的貧血癥狀，且可結(jié)合不同受體，發(fā)揮不同的生物學(xué)效應(yīng)，從而表現(xiàn)出多種的生物學(xué)作用［3－6］。

組織缺氧是刺激EPO分泌的主要因素［6］。該患者無(wú)高原旅游史，胸片正常，血?dú)夥治稣?，因此，肺部疾病引起全身組織缺氧的可能性不大?；颊吣I血管未見(jiàn)明顯狹窄，也不支持單純腎臟缺血引起EPO分泌增加的理論［7］?；颊甙d控制情況不滿意，發(fā)作頻繁，當(dāng)癲發(fā)作時(shí)，可引起機(jī)體一過(guò)性缺氧，這種反復(fù)出現(xiàn)的機(jī)體短暫缺氧狀態(tài)是否能引起繼發(fā)性EPO分泌增多，還有待研究。但患者癲病史長(zhǎng)達(dá)35年，進(jìn)入維持性透析治療階段的前5年曾有貧血，且需輸血治療，癲引起EPO分泌增加的可能性不大。請(qǐng)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師協(xié)助控制癲發(fā)作后，監(jiān)測(cè)血紅蛋白水平及血漿EPO水平有助鑒別。

近期有大量文獻(xiàn)報(bào)道，EPO可通過(guò)多種途徑發(fā)揮神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)作用［8－10］，該患者既往有外傷致神經(jīng)系統(tǒng)損傷病史，機(jī)體可能啟動(dòng)自我修復(fù)程序，導(dǎo)致EPO分泌增多。

部分腫瘤細(xì)胞也可分泌EPO，尤其是腎癌等。但患者病史長(zhǎng)，營(yíng)養(yǎng)良好，多項(xiàng)檢查結(jié)果均未見(jiàn)惡性腫瘤跡象，故該患者患惡性腫瘤的可能性不大。

治療上，患者為尿毒癥，且不能達(dá)到“真性紅細(xì)胞增多癥”的診斷標(biāo)準(zhǔn)，使用羥基脲等化療藥物的風(fēng)險(xiǎn)極大。近期治療方案將繼續(xù)以反復(fù)小劑量放血治療為主。進(jìn)一步控制癲發(fā)作，監(jiān)測(cè)血紅蛋白水平及血漿EPO水平。

尿毒癥合并繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥的病例罕見(jiàn)，對(duì)該病例的深入研究或許能為臨床治療腎性貧血開辟新的道路。

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