FDA關(guān)于片劑刻痕注冊技術(shù)要求的探討

丁恩峰 高海燕

（1. 英國施達(dá)化學(xué)集團(tuán)公司中國代表處，河北石家莊 050031；2. 北京賽銘醫(yī)藥科技有限公司，北京 100100）

中國是一個(gè)制藥大國，但還不是制藥強(qiáng)國。將中國制劑產(chǎn)品銷售到歐美發(fā)達(dá)醫(yī)藥國家市場，一直是中國制藥企業(yè)的追求和期望。但是鑒于國外藥政機(jī)構(gòu)對于無菌制劑管理的嚴(yán)格程度，中國制劑企業(yè)把無菌制劑推向國際市場難度很大，因此，選擇合適的口服制劑，研究仿制藥（ANDA），是進(jìn)軍國際市場的務(wù)實(shí)之選。即使研究口服制劑，因?yàn)閲鈱τ谒幤饭苤频募夹g(shù)要求很多很細(xì)，也需要中國制藥技術(shù)人員進(jìn)行大量的研究和學(xué)習(xí)，才能熟悉國際市場對于制劑產(chǎn)品的管理。其中，口服片劑的刻痕問題就是研究過程中容易忽視的一個(gè)問題。

筆者通過查閱FDA網(wǎng)站資料，對FDA關(guān)于片劑刻痕的法規(guī)和指南進(jìn)行全面匯總研究和深刻解讀，希望為中國制藥企業(yè)提供借鑒和幫助。

FDA關(guān)于片劑刻痕的管理規(guī)定主要收載在FDA員工程序和規(guī)程手冊（MaPP）里面。在2011年8月，F(xiàn)DA發(fā)布了關(guān)于片劑刻痕的最新指南，這個(gè)問題更引起制藥行業(yè)的關(guān)注。本文主要根據(jù)上述文獻(xiàn)，介紹FDA對于片劑刻痕的注冊技術(shù)要求。

1 MaPP的管理要求

1995年 11月，F(xiàn)DA發(fā) 布 了《SCORING CONFIGURATION OF GENERIC DRUG PRODUCTS》，在其中介紹了FDA關(guān)于仿制藥申報(bào)中涉及的片劑刻痕的管理要求。主要內(nèi)容介紹如下：

1.1 政策要求

1.1.1 一般政策

仿制藥片劑應(yīng)該和參比藥品一樣，保持片劑刻痕一致性。當(dāng)仿制藥申請遞交到仿制藥辦公室時(shí)，申請者應(yīng)該在展示批次里面，提供證據(jù)來說明這個(gè)問題。特別的要求如下：

1.1.1.1 如果參比藥品具有刻痕特征，仿制藥產(chǎn)品應(yīng)該具有刻痕特征，來獲得和參比藥品相同的分割劑量的等效作用。

1.1.1.2 如果參比藥品沒有刻痕，仿制藥不應(yīng)該具有刻痕特征。

1.1.1.3 如果仿制藥的展示批相關(guān)記錄描述的刻痕一致性沒有符合參比藥品的情況，仿制藥公司將被要求提供一個(gè)聲明，在仿制藥申請被批準(zhǔn)前，不能銷售這個(gè)仿制藥，直到仿制藥具有正確的刻痕特征。

1.1.2 特殊考慮

1.1.2.1 參比藥品刻痕的變更

如果參比藥品的刻痕發(fā)生變更（從有刻痕到無刻痕，反之亦然），仿制藥申請者應(yīng)該聯(lián)系仿制藥辦公室（OGD）來獲得指導(dǎo)意見，以期保持刻痕一致性。一旦被告知這樣的變更，仿制藥辦公室可能會(huì)給所有受到影響的仿制藥申請者發(fā)出一封信，說明相關(guān)情況。

通常，如果僅僅是原研公司根據(jù)自己的考慮將參比藥品刪除刻痕，仿制藥制造商可以選擇保留仿制藥刻痕的一致性，也可以去除刻痕。然而，如果參比藥品增加了刻痕，仿制藥通常應(yīng)該保持相同的一致性，就是隨之增加刻痕。對于這個(gè)問題，處理原則是就事論事原則。

仿制藥辦公室會(huì)確認(rèn)一個(gè)合理的時(shí)間限度，來讓仿制藥制造公司完成實(shí)施刻痕變更工作。

通常，合理的時(shí)間限度被認(rèn)為是仿制藥變更后的第一批/下一個(gè)生產(chǎn)批采用新的變更要求。然而，仿制藥辦公室承認(rèn)，制藥公司需要一段時(shí)間來采購片劑模具和消化倉庫的已有庫存產(chǎn)品。

1.1.2.2 專利刻痕一致性

仿制藥辦公室確認(rèn)一些產(chǎn)品的刻痕一致性涉及專利問題。在這種情況下，請聯(lián)系仿制藥辦公室（標(biāo)簽審核分部）來獲取官方指導(dǎo)意見。

1.1.2.3 專利刻痕一致性到期失效問題

當(dāng)涉及參比藥品刻痕一致性的專利失效了，并假設(shè)由刻痕產(chǎn)生的劑量劃分功能不涉及專利排他性問題，仿制藥公司通常需要做到符合刻痕一致性。在進(jìn)行任何變更之前，仿制藥公司應(yīng)該聯(lián)系仿制藥辦公室（標(biāo)簽審核分部）來獲取官方意見。

1.1.2.4 當(dāng)沒有參比藥品時(shí)，如何處理刻痕一致性

當(dāng)片劑仿制藥申請通過公民請?jiān)阜绞奖唤邮軙r(shí)，這種情況可能會(huì)出現(xiàn)。制藥公司可能提出片劑刻痕一致性方案，并需要在標(biāo)簽上注明。仿制藥辦公室將決定，是否刻痕一致性被接受。

1.2 數(shù)據(jù)報(bào)告要求

如果發(fā)生了涉及仿制藥產(chǎn)品的任何刻痕一致性的變更，申請者應(yīng)該提供如下信息：

1.2.1 反映（非刻痕/刻痕）片劑制造批記錄，內(nèi)容包括變更刻痕一致性的工作，還有這個(gè)批次完整的檢驗(yàn)報(bào)告（COA）。

1.2.2 比較2種不同刻痕特征片劑的溶出度檔案。

1.2.3 修訂后的主生產(chǎn)批記錄、檢驗(yàn)報(bào)告（COA）和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，還有說明書；說明書應(yīng)該準(zhǔn)確描述產(chǎn)品情況。

對于一個(gè)未批準(zhǔn)的申請，如果這些信息被要求作為批準(zhǔn)前承諾的一部分，應(yīng)該作為未批準(zhǔn)申請的修訂文件來遞交。

然而，仿制藥辦公室可能授權(quán)申請者在批準(zhǔn)后再遞交這些信息。在這種情況下，申請者可能以“補(bǔ)充-促進(jìn)審核要求意見”（Supplement - Expedited Review Requested）來遞交這些信息。在放行產(chǎn)品銷售之前，這些信息必須被檢查并得到滿意的確認(rèn)。

在已經(jīng)批準(zhǔn)的申請中，如果發(fā)生片劑刻痕變更情況，應(yīng)該采用和報(bào)告版本變更要求相同的方式來報(bào)告。

對于所有的仿制藥，除了緩控釋制劑，根據(jù)21CFR314.70（d）的要求，刻痕一致性變更應(yīng)該在申請者下一年度的年報(bào)中報(bào)告。

對于緩控釋片劑，根據(jù)21CFR314.70（b）（2）（v）的要求，采用補(bǔ)充申請的方式來報(bào)告刻痕一致性的變更；并根據(jù)21 CFR 320.21（c）（1）的要求，進(jìn)行相關(guān)工作來展示生物等效性。應(yīng)該聯(lián)系生物等效性分部辦公室來獲得進(jìn)一步的指導(dǎo)意見。

2 FDA2011年8月片劑刻痕指南的要求

2011年8月，F(xiàn)DA發(fā)布了指南《Tablet Scoring: Nomenclature, Labeling, and Data for Evaluation 》。這個(gè)指南主要包括：介紹、背景、討論等三部分，對于仿制藥片劑刻痕問題，從命名、標(biāo)示和數(shù)據(jù)評估等方面進(jìn)行了詳細(xì)的闡述?，F(xiàn)選擇技術(shù)要點(diǎn)介紹如下：

作為討論和研發(fā)工作的結(jié)果，F(xiàn)DA提供關(guān)于申請內(nèi)容的建議，申請內(nèi)容涉及口服固體制劑功能刻痕的科學(xué)基礎(chǔ)來確保NDA和ANDA申請中刻痕片劑產(chǎn)品的質(zhì)量。為了達(dá)到這個(gè)目的，F(xiàn)DA已經(jīng)制訂一致的和有價(jià)值的標(biāo)準(zhǔn)；通過這些標(biāo)準(zhǔn)，刻痕片劑可以被評估和標(biāo)示，通過：

（1）針對刻痕片劑提供一個(gè)涉及化學(xué)制造和控制信息（CMC）審核的協(xié)調(diào)的方法；

（2）確保在命名（例如是稱為刻痕片劑還是平分片劑）和標(biāo)示方面的一致性；

（3）通過產(chǎn)品標(biāo)簽或者其他方式來給健康服務(wù)提供者提供信息。

2.1 指南和標(biāo)準(zhǔn)

通過下面的指南和標(biāo)準(zhǔn)，刻痕片劑的屬性將被作為仿制藥審核流程一部分工作來被評估：

2.1.1 意圖通過分割片劑來獲得的劑量不能低于批準(zhǔn)的標(biāo)簽上注明的最低治療劑量。

2.1.2 刻痕制劑應(yīng)該可以安全處理，而不能讓藥品出現(xiàn)和非預(yù)期藥品接觸的風(fēng)險(xiǎn)（例如：致畸、化療和激素）。

2.1.3 緩釋藥品，如果藥品釋放可以通過片劑刻痕來抵消（例如：通過滲透泵系統(tǒng)或者外部薄膜包衣片劑），不應(yīng)該具有刻痕特征。

2.1.4 刻痕片劑，如果儲存在標(biāo)準(zhǔn)高密度聚乙烯藥瓶并加蓋（非密封）條件下，應(yīng)該滿足確定的穩(wěn)定性要求，就是90天時(shí)間，溫度是（25±2）℃，濕度是（60±5）RH。

2.1.5 刻痕片劑的一部分應(yīng)該和整個(gè)片劑一樣滿足制劑測試要求，具有相同的規(guī)格。應(yīng)該通過風(fēng)險(xiǎn)評估來論證用于具有功能刻痕的片劑產(chǎn)品的測試項(xiàng)目和標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)果數(shù)據(jù)應(yīng)該提供給FDA來評估。評估應(yīng)該采用非機(jī)械（手工）分割的片劑和機(jī)械方式（采用片劑分割器）分割的片劑。任何推薦的溶出度測試數(shù)據(jù)應(yīng)該在最少12個(gè)單個(gè)分割片部分的測試基礎(chǔ)上產(chǎn)生。

下面是典型的制劑標(biāo)準(zhǔn)，這些標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該在NDA/ ANDA研發(fā)過程中、最初的展示穩(wěn)定性批次和放大批次中被評估。正如上面提到的，應(yīng)該進(jìn)行評估來論證每個(gè)產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)。

2.1.5.1 速釋口服固體制劑

USP通則<905>章制劑單位均勻度-對于含活性物質(zhì)大于等于25 mg的刻痕片劑，就是說活性物質(zhì)重量比大于等于25%的刻痕片劑，要求測量片重差異。否則，應(yīng)該測試含量均勻度。

當(dāng)片劑硬度檢測結(jié)果處于推薦范圍的上限和下限時(shí)，片劑分割能力應(yīng)該通過如下方法來展示：

（1）確保質(zhì)量損失少于3.0%；

（2）確認(rèn)刻痕片劑部分滿足USP脆碎度要求。

刻痕片劑部分的溶出度數(shù)據(jù)應(yīng)該滿足制劑放行要求。

2.1.5.2 控釋口服固體制劑（使用矩陣技術(shù)）

應(yīng)該滿足上面2.1.5.1部分提到的所有標(biāo)準(zhǔn)。

片劑硬度處于上限和下限時(shí)，應(yīng)該證實(shí)溶出度符合要求。

整體片劑溶出度和刻痕片劑部分相比，應(yīng)該滿足f2相似因子標(biāo)準(zhǔn)。

2.1.5.3 控釋口服固體制劑（采用壓縮薄膜包衣組分）

應(yīng)該滿足上面2.1.5.1部分和2.1.5.2部分提到的所有標(biāo)準(zhǔn)。

壓片前顆粒、壓片后整個(gè)片劑和刻痕片劑部分的溶出度分布狀況應(yīng)該滿足f2相似因子標(biāo)準(zhǔn)，來證實(shí)顆粒在壓片過程中的完整性。

2.1.6 正如標(biāo)簽所標(biāo)明的，應(yīng)該由目標(biāo)患者群體來測試刻痕片劑來確保患者可以正確地分割片劑。

2.1.7 仿制藥刻痕兼容性應(yīng)該和RLD保持一致。

假如片劑刻痕一致性被專利保護(hù)所限制，請聯(lián)系仿制藥辦公室（OGD）來獲得指導(dǎo)意見。

假如仿制藥的片劑刻痕一致性通過適用性請?jiān)噶鞒虂肀唤邮?，請?lián)系仿制藥辦公室來獲得意見。

2.1.8 根據(jù)FDA的SUPAC系列指南，任何產(chǎn)品變更屬于2級和3級變更分類的，在批準(zhǔn)后期間進(jìn)行的片劑分割能力研究數(shù)據(jù)應(yīng)該提交。

2.2 命名和產(chǎn)品標(biāo)示

滿足上面提到標(biāo)準(zhǔn)的新產(chǎn)品可以標(biāo)示為含有功能刻痕。這樣的標(biāo)示信息應(yīng)該出現(xiàn)在所有下列處方信息中：

? 劑型和規(guī)格的強(qiáng)調(diào)部分；

? 劑型和規(guī)格的全部處方信息部分；

? 全部處方信息的運(yùn)輸部分。

這些信息也應(yīng)該包括在患者說明書和醫(yī)學(xué)指南里面。不符合這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的新產(chǎn)品，因而不會(huì)被FDA批準(zhǔn)，不應(yīng)該含有刻痕特征，也不應(yīng)該在說明書等里面提到刻痕信息（包括語句，例如平分等）。

對于目前已經(jīng)在市場上面銷售的產(chǎn)品，制造商具有選擇權(quán)，進(jìn)行一個(gè)評估并提供數(shù)據(jù)來評估藥品的應(yīng)用。藥品標(biāo)示信息應(yīng)該被更新來表明藥品已經(jīng)具有功能刻痕。在這方面，在標(biāo)簽上面使用功能刻痕術(shù)語，可以和健康服務(wù)提供者進(jìn)行溝通，說明藥品已經(jīng)根據(jù)確定的標(biāo)準(zhǔn)來進(jìn)行了相關(guān)的評估。

3 結(jié)束語

綜上所述，片劑刻痕不是一個(gè)簡單的外觀問題，也不僅僅是便于患者使用的方便性問題，而是影響仿制藥生物等效性（BE）的重要問題。因此，希望國內(nèi)制藥技術(shù)人員，在涉及相關(guān)問題時(shí)，仔細(xì)研究國外的要求，避免申報(bào)中失誤導(dǎo)致項(xiàng)目失敗。

[1] FDA《SCORING CONFIGURATION OF GENERIC DRUG PRODUCTS》1995.

[2] FDA 《Tablet Scoring: Nomenclature, Labeling, and Data for Evaluation》2011.