MicroRNAs對動脈粥樣硬化關鍵信號分子的影響

袁緒勝，戴 敏，2，3

(1.安徽中醫(yī)學院藥學院，2.安徽省中藥研究與開發(fā)重點實驗室，3.省部共建新安醫(yī)學教育部重點實驗室，安徽合肥 230031)

動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是一種慢性、增殖性和血管炎性疾?。?］，以血管內(nèi)皮細胞(vascular endothelial cells，VECs)受損、血管平滑肌細胞(vascular smooth muscle cells，VSMCs)增生為主要病理特征［2］。VECs的激活與損傷發(fā)生在血管炎癥的始動階段，VECs極易受到周圍有害因素，如:氧化型低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein，ox-LDL)、脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)和高糖等的影響而發(fā)生功能和結構的改變［3］。當血管受到損傷時，VECs分泌功能失調(diào)，通過產(chǎn)生的細胞炎性因子、生長因子等活性物質(zhì)影響VSMCs增殖的信號，改變VSMCs基因的表達［4］，導致中膜VSMCs的功能、結構發(fā)生改變，從中膜移行穿過內(nèi)彈力板進入內(nèi)膜并發(fā)生增殖［5］。

microRNAs(miRNAs)是一類生物進化過程中高度保守的，由內(nèi)源基因編碼的，含21～24個核苷酸的非編碼單鏈RNA分子。miRNAs通過降解mRNA或抑制蛋白質(zhì)翻譯，調(diào)控人類20% ～30%的基因表達［6］。miRNAs在心血管系統(tǒng)中調(diào)控信號轉(zhuǎn)錄后的基因表達，在AS形成和發(fā)展的炎癥機制中，miRNAs參與VECs激活與損傷過程的信號通路的磷酸化、信號的轉(zhuǎn)導和VSMCs的表型轉(zhuǎn)化、增殖與遷移［7］。本文從VECs損傷和VSMCs增殖與遷移的角度來綜述miRNAs對AS關鍵信號分子的影響。

1 miRNAs調(diào)控基因的表達和AS

miRNAs作為一種基因表達的調(diào)控因子，在AS發(fā)生與發(fā)展過程中高表達。miRNAs通過其靶點，調(diào)控各種細胞因子、炎性分子等表達進而直接或間接影響AS的病理進程。脂質(zhì)沉積于血管內(nèi)皮下能夠損傷VECs，伴隨著單核－巨噬細胞浸潤與吞噬，泡沫細胞的產(chǎn)生以及炎癥介質(zhì)分泌增多，最終導致 AS形成［8］。Xu等［9］最早發(fā)現(xiàn) miRNAs與血脂之間的關聯(lián)，新近研究表明miRNAs是脂質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)因子。miRNA-14沉默組動物的甘油三酯和甘油二酯升高，而增加miRNA-14表達后，其血脂水平便可恢復正常，表明miRNA-14具有降低血脂的作用。采用反義寡核苷酸抑制miRNA-122，可明顯降低正常小鼠體內(nèi)血漿中膽固醇水平，而對肥胖小鼠模型，不僅降低血漿膽固醇水平，還改善肝臟的脂肪變性［10］。

miRNAs可以從不同水平上調(diào)節(jié)基因表達，起到類似蛋白質(zhì)的調(diào)節(jié)作用。miRNAs在血管細胞內(nèi)調(diào)節(jié)多種重要作用。在胚胎發(fā)育過程中，miRNAs可促進血管發(fā)育，miRNAs表達失調(diào)會導致血管發(fā)育異常。最早的證據(jù)為Dicer敲除的小鼠表現(xiàn)出明顯的血管新生缺陷［11］。此后的研究表明涉及血管表達的miRNAs通過影響VECs、VSMCs等的功能來調(diào)控血管發(fā)育。

miRNAs在物種間具有高度的保守性、時序性和組織特異性。miRNAs表達的時序性和組織特異性提示miRNAs的分布可能影響組織和細胞的功能特異性，也可能參與復雜的基因調(diào)控過程，對組織的發(fā)育起重要作用。一些特異性的表達于心血管系統(tǒng)的miRNAs參與心血管的發(fā)育及疾病發(fā)生過程，通過體內(nèi)外實驗確認其部分靶基因，提供了分子層面研究miRNAs功能的方法［12］。在 AS形成的過程中，多種miRNAs特異性的調(diào)控血管細胞因子、炎性因子等的表達，影響血管壁的功能與結構。同時，由于miRNAs與靶基因間存在著復雜的調(diào)控網(wǎng)絡，精細的調(diào)控著血管壁上基因的表達［13］，通過miRNAs調(diào)控基因的表達，將穩(wěn)定斑塊、延緩AS斑塊進展，進而減少心血管事件。

大多數(shù)miRNAs與靶mRNA的3'非翻譯區(qū)(untranslated region，UTR)結合，部分miRNAs與開放閱讀框(open reading frame，ORF)或5'UTR結合，抑制靶mRNAs的翻譯或降解靶mRNAs，抑制的程度和 miRNAs結合位點的數(shù)目有關［14］。miRNAs通過與靶基因的3'UTR上的靶序列結合，發(fā)揮其基因沉默效應［15］，從轉(zhuǎn)錄后水平對生物體內(nèi)基因時序性表達起到精細調(diào)節(jié)作用。miRNAs參與了血管細胞的發(fā)育、損傷、凋亡、增殖等多種生物學過程，它的表達在多種心血管系統(tǒng)生理病理過程中也具有重要的調(diào)控作用［16］。盡管大多數(shù)miRNAs的功能未知，但新發(fā)現(xiàn)的miRNAs對基因表達的調(diào)控，可能提供研究AS等心血管疾病病理機制新視角。

2 miRNAs和VECs信號分子

當外界因素損傷或激活VECs，細胞的通透性增加，表面的黏附分子(ICAM-1、VCAM-1和E-選擇素等)表達增加，VECs表面黏附力增強，而使其發(fā)生凋亡［17］。血液中的單核細胞易黏附并遷移入血管內(nèi)膜，進入內(nèi)膜后的單核細胞增殖分化為巨噬細胞，表達清道夫受體并介導攝取脂蛋白而變成泡沫細胞，產(chǎn)生氧自由基、炎性細胞因子以及蛋白酶等介導的免疫反應。

miRNAs參與并調(diào)控VECs激活與損傷過程。miRNAs主要通過調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能和結構的完整性、細胞炎性因子和黏附分子的表達、VECs的增殖與遷移和參與血管形成的能力等途徑實現(xiàn)對VECs的作用。當外界因素刺激VECs時，miRNA-21、miRNA-125a、miRNA-126、miRNA-221 和 miRNA-222等多種miRNAs在VECs中高水平表達［18］。

VECs中存在較豐富的miRNA-21，但涉及miRNA-21生物學意義的相關研究很少，Ji等［19］采用大鼠頸動脈球囊損傷模型觀察了血管損傷后miRNAs的變化規(guī)律，發(fā)現(xiàn)球囊損傷后血管組織中miRNA-21表達明顯上調(diào)。采用反義寡核苷酸敲除miRNA-21可抑制頸動脈內(nèi)膜球囊損傷后的血管內(nèi)膜增生，說明miRNA-21能夠促進血管內(nèi)膜的增生。miRNA-125a調(diào)控炎癥性細胞因子的表達水平，其抑制ox-LDL刺激的巨噬細胞對脂質(zhì)的攝取，并減少炎癥因子如 IL-2、IL-6、TNF-α 等的分泌與釋放［20］。miRNA-126與 VECs的損傷修復具有緊密的聯(lián)系，Wang等［21］研究表明內(nèi)皮細胞特異性的miRNA-126通過增加VECs生長因子(VEGF)、成纖維細胞生長因子(FGF)的表達，抑制負調(diào)控基因Spred-1的表達而促進血管形成。敲除miRNA-126基因，新生小鼠VECs增殖、遷移受限，導致血管內(nèi)膜不完整，血管形成障礙。VCAM-1是miRNA-126的靶基因，降低 miRNA-126的表達水平，會導致TNF-α誘導的VCAM-1表達上調(diào)，從而促進單核細胞在VECs的黏附［22］。miRNA-221和 miRNA-222對內(nèi)皮祖細胞具有調(diào)節(jié)作用，同時參與內(nèi)皮細胞的增殖與分化，在VECs損傷后修復過程中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用［23］。

3 miRNAs和VSMCs信號分子

VECs損傷與激活后，釋放細胞炎性因子、生長因子等，這些活性物質(zhì)通過受體，激活VSMCs，使其由收縮表型轉(zhuǎn)化為合成表型，增殖由中膜向內(nèi)膜遷移，吞噬脂質(zhì)轉(zhuǎn)化為泡沫細胞。在AS形成與發(fā)展的過程中，miRNA-21、miRNA-143、miRNA-145、miRNA-155、miRNA-221 和 miRNA-222 等 在VSMCs中特異性的表達，調(diào)控VSMCs表型的轉(zhuǎn)化、增殖與遷移，影響 AS 的形成［24］。

在體外培養(yǎng)的VSMCs中miRNA-21表達增加，通過下調(diào)靶基因程序性死亡因子4(PDCD4)的表達，調(diào)節(jié)VSMCs收縮表型相關基因的表達，參與骨形態(tài)發(fā)生蛋白誘導的VSMCs收縮表型的轉(zhuǎn)變［25］。LiuY 等［26］報道過氧化氫處理VSMCs后可引起miRNA-21表達明顯上調(diào)，miRNA-21過表達可減少細胞凋亡，而miRNA-21抑制后增加過氧化氫誘導的VSMCs死亡和凋亡。miRNA-21通過調(diào)節(jié)VSMCs中PDCD4及激活蛋白-1(activator protein-1，AP-1)途徑發(fā)揮對抗過氧化氫損害的平滑肌細胞保護效應。血管內(nèi)膜增生是AS病變中內(nèi)膜損傷的表現(xiàn)，miRNA-21是內(nèi)膜增殖的重要調(diào)控因子，抑制miRNA-21可能通過作用B細胞淋巴瘤/白血病-2基因(Bcl-2)和磷酸酶基因(PTEN)抑制血管內(nèi)膜增生。miRNA-21的抑制劑可以劑量依賴性的誘導細胞凋亡，減少細胞增殖［27］。

Cordes等［28］確認 miRNA-143和 miRNA-145分別作用于轉(zhuǎn)錄因子EIK-1(Ets-like transcription factor-1)和細胞周期抑制因子KFL-4，體外試驗證明miRNA-143和miRNA-145通過抑制平滑肌細胞增殖，促進細胞的分化，在VSMCs的命運決定和可塑性方面發(fā)揮關鍵的作用。Cheng等［29］報道了過表達miRNA-145通過抑制KFL-5的表達抑制大鼠頸動脈球囊損傷造成的內(nèi)膜新生。

miRNA-155作為免疫細胞中重要的調(diào)控因子在VSMCs中也有表達。血管緊張素II-1型受體(AT-1R)是miRNA-155的一個靶基因，AT-1R激活后可促進VSMCs的增殖和遷移，因此miRNA-155可能通過抑制AT-1R的表達抑制血管緊張素 II(AngII)信號介導的血管增生過程［30］。Zhang等［31］研究表明，大鼠頸動脈損傷及血管成形術后，miRNA-21和miRNA-221、miRNA-222在受損的動脈平滑肌細胞中大量表達，損傷處血管平滑肌增生，管腔狹窄。下調(diào)miRNA-21、miRNA-221和miRNA-222的表達，明顯抑制了VSMCs的增殖。進一步研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-221和miRNA-222通過調(diào)節(jié)p27和p57基因的表達，抑制VSMCs的增殖效應。

4 miRNAs在信號分子介導通路中的調(diào)控作用

miRNAs通過負性調(diào)節(jié)特異性的靶基因，參與VECs和VSMCs信號分子的活化與轉(zhuǎn)導，發(fā)揮細胞活性的調(diào)節(jié)作用。Cui等［32］發(fā)現(xiàn)，近30%的信號網(wǎng)絡蛋白為miRNAs的靶基因，而在人類基因組中，miRNAs的靶基因僅占總基因數(shù)的17%左右，這提示miRNAs更傾向于選擇信號轉(zhuǎn)導通路上的蛋白為靶向，因而在信號調(diào)控方面扮演著更為重要的角色。Yoo等［33］的研究首次提及miRNAs參與到信號分子介導的通路中并能影響細胞的分化轉(zhuǎn)歸，他們闡述miRNA-61與細胞表面的受體LN-12/Notch及短日節(jié)奏基因VAV-1之間的相互聯(lián)系，它調(diào)控體內(nèi)與細胞的發(fā)育分化有關的信號分子。miRNA-61與基因VAV-1的mRNA 3'UTR互補，抑制VAV-1蛋白的表達，受VAV-1抑制的LN-12活性反而增高，這樣LN-12、miRNA-61及VAV-1形成了一個反饋環(huán)，使得LN-12的活性最大化。

miRNAs在免疫炎癥細胞因子信號轉(zhuǎn)導的過程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。用LPS刺激人單核細胞系巨噬細胞株(THP-1)后，用芯片技術檢測200個成熟miRNAs的表達，發(fā)現(xiàn) miRNA-132、miRNA-146和 miRNA-155的表達水平升高［34］。進一步研究miRNA-146對Toll樣受體(Toll-like receptors，TLRs)配體和一些細胞因子刺激的反應情況，結果顯示TLR2、TLR4和TLR5的配體可以明顯刺激miRNA-146表達上調(diào)［35］，miRNA-146是通過TLRs信號傳導通路負反饋調(diào)控機制下調(diào)參與炎癥反應［36］。利用微陣列技術研究TLRs信號通路活化后淋巴細胞miRNAs的表達情況，發(fā)現(xiàn)TLR2、TLR4和TLR9的配體都能夠依賴不同的銜接蛋白活化核因子NF-κB和AP-1，引起miRNA-155的積累，干擾素(interferon，IFN)-β 則需首先增強 TNF-α 的合成，通過 TNF-α 自分泌途徑活化自身JNK信號通路，進而刺激miRNA-155的產(chǎn)生［37］。

在刺激細胞的胞內(nèi)信號傳導途徑中，研究較多的是絲裂原激活的蛋白激酶(MAPK)，它在細胞反應中起著重要作用。在哺乳動物細胞中至少己克隆了 ERK、JNK、p38和NEK 4個 MAPK 亞族，其他包括 NF-κB、PKC、PI3K、G 蛋白等信號傳導途徑在內(nèi)毒素激活細胞中也起重要作用。miRNA-101可以通過靶向絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶(MKP-1)mRNA的3’UTR來調(diào)節(jié)MAPK的反應，進而影響下游炎癥因子的分泌。PI3K/AKT通路通過調(diào)控miRNA-101的表達，影響MKP-1以及MAPK的表達和活化情況，這表示PI3K/AKT通路可以通過miRNA-101與MAPK通路進行串擾［38］。若miRNA-101被抑制，導致MKP-1大幅度上調(diào)而降低了MAPK活化作用。同時，miRNA-126通過抑制血管新生的負調(diào)控因子Spred-1和PI3K受體的表達參與血管新生信號轉(zhuǎn)導，參與損傷血管細胞的修復，維持血管完整性。

由此可見，miRNAs對細胞信號分子通路的調(diào)節(jié)作用是多種多樣的，它既可以通過關閉一些關鍵基因來影響細胞的增殖、分化和轉(zhuǎn)歸，也可能與其靶基因產(chǎn)物相互作用形成調(diào)節(jié)環(huán)并與其他調(diào)節(jié)通路交織作用形成網(wǎng)絡調(diào)控機制。

5 結語與展望

miRNAs作為一類具有重要調(diào)控作用的內(nèi)源性小RNA分子，通過調(diào)節(jié)靶基因mRNAs的穩(wěn)定性或抑制翻譯而發(fā)揮作用，使miRNAs成為新的治療措施。明確各種miRNAs的直接靶標以及不同組織中的特異性miRNAs，進一步尋找并驗證靶基因是闡明miRNAs功能與作用機制的一個重要方面。盡管現(xiàn)在已開發(fā)出多種生物信息學分析軟件可以預測miRNAs的潛在靶基因，然而僅有少數(shù)一些靶基因被驗證。miRNAs在AS形成的炎癥機制中扮演著重要角色，但 miRNAs和AS形成與發(fā)展關系的研究尚處在起步階段，哪些miRNAs在AS發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮調(diào)控作用?它們是如何發(fā)揮相互作用共同組建調(diào)控網(wǎng)絡的?一系列問題還有待深入探討。研究miRNAs對AS病理的調(diào)控影響和作用機制，有助于我們從新的領域和視角認識心血管系統(tǒng)相關的生理、病理變化過程，為AS病理機制的研究找到新的切入點，為研發(fā)抗AS新藥開拓新的思路。

近年來，盡管miRNAs在心血管疾病中作用的研究取得了令人矚目的成果，證實miRNAs參與調(diào)控心血管系統(tǒng)多種相關蛋白的表達，但miRNAs在心血管系統(tǒng)中的生物學行為仍然是新的研究領域，miRNAs在心血管系統(tǒng)中的作用靶點和作用機制尚待發(fā)現(xiàn)，需要挖掘不同心血管疾病中miRNAs的表達模式、調(diào)控的靶基因以及參與的信號通路等。把計算機分析技術、生物信息學、細胞生物學和功能基因組學等先進科學技術方法相互結合，將有助于推動miRNAs在心血管疾病中的研究，豐富我們對心血管生理和病理方面的認識，并將推動和擴展心血管疾病治療思路與方法的研究。

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