前交叉韌帶損傷的遺傳易感基因研究進展

張成績 徐志宏 史冬泉 蔣青

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院關(guān)節(jié)疾病診治中心（南京210008）

前交叉韌帶 （anterior cruciate ligament，ACL）起自股骨髁間窩的外側(cè)面，向前內(nèi)下方止于脛骨髁間嵴的前方，分為前內(nèi)側(cè)束和后外側(cè)束，可限制脛骨過度前移，維持膝關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定和正常運動。然而，ACL損傷在臨床上較為常見。國外有文獻報道，ACL損傷約占膝關(guān)節(jié)韌帶損傷的80%［1］，其中大部分是由于參加體育活動所致。而在從事體育競技比賽的運動員中，ACL損傷的發(fā)生率更高，尤其是女運動員［2，3］，國內(nèi)也有研究表明，女性運動員 ACL 損傷的發(fā)生率是男性的2.37倍［4］。ACL損傷后由于膝關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，容易磨損關(guān)節(jié)面，破壞關(guān)節(jié)軟骨，導(dǎo)致骨性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生。長期的隨訪也發(fā)現(xiàn)，ACL損傷后骨性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生率明顯升高［5，6］，常引起膝關(guān)節(jié)疼痛及活動功能受限。所以，如何從根本上尋找ACL損傷的原因，從而有效地預(yù)防ACL損傷顯得尤為重要。然而，引起ACL損傷的病因目前尚不清楚。Bahr等［2］認為ACL損傷是內(nèi)因和外因共同作用的結(jié)果。近年來，遺傳因素作為引起ACL損傷的一個內(nèi)部危險因素，愈來愈受到人們的關(guān)注。Flynn等［7］研究表明，有ACL損傷家族史與沒有ACL損傷家族史的人群相比，ACL損傷的發(fā)生率明顯增加。本文主要針對引起ACL損傷的易感基因的研究作一綜述。

1 膠原（collagen）相關(guān)基因

膠原是構(gòu)成細胞外基質(zhì)的一種結(jié)構(gòu)蛋白，由3條相同或不同的α-鏈組成的三螺旋結(jié)構(gòu)，是動物體內(nèi)含量最多、分布最廣的蛋白質(zhì)，廣泛分布于皮膚、骨骼、肌腱和韌帶等組織中，起著支撐器官、保護機體的重要功能。目前研究發(fā)現(xiàn)膠原家族包括20多種類型，至少38種不同基因結(jié)構(gòu)的α多肽鏈［8］，其中與ACL損傷有關(guān)的膠原基因主要有Ⅰ型膠原基因、Ⅴ型膠原基因和Ⅻ型膠原基因。

1.1 Ⅰ型膠原（type I collagen）相關(guān)基因

膠原是構(gòu)成ACL的主要成分之一，約占干重的70%-80%，其中大部分是Ⅰ型膠原，可以維持韌帶足夠的抗張強度［9］。Ⅰ型膠原是由2條α1-鏈和1條α2-鏈構(gòu)成的異三聚體，這兩條多肽鏈分別由COL1A1和 COL1A2 基因編碼［8，10］，其中 COL1A1 基因位于第17號染色體，基因大小約18 kb［11］。Grant等［12］最早發(fā)現(xiàn)位于COL1A1基因第1內(nèi)含子區(qū)域的轉(zhuǎn)錄因子SP1結(jié)合位點存在單核苷酸多態(tài)性（G→T堿基替換），并將基因多態(tài)性按 SS（GG）、Ss（GT）和ss（TT）進行分型。 Khoschnau 等［10］通過病例對照研究發(fā)現(xiàn)，韌帶損傷和肩關(guān)節(jié)脫位與位于COL1A1基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)的SP1結(jié)合位點的單核苷酸多態(tài)性相關(guān)。實驗納入358個交叉韌帶損傷或肩關(guān)節(jié)脫位的患者作為病例組，325個健康女性作為對照組，比較分析兩組研究對象COL1A1基因SP1結(jié)合位點多態(tài)性的基因型分布情況，研究結(jié)果顯示：病例組的ss基因型頻率明顯小于對照組 （OR，0.15；95%CI，0.03～0.68）；另外，與攜帶SS基因型人群相比，攜帶ss基因型人群的韌帶損傷和肩關(guān)節(jié)脫位的風險可以減少85%，且降低韌帶損傷和肩關(guān)節(jié)脫位風險的幾率相似，而兩組研究對象的SS和Ss基因型分布沒有差異。由此可知，COL1A1基因SP1結(jié)合位點的ss基因型可以降低ACL損傷的幾率，對ACL有保護作用。同樣，Posthumus等［13］研究發(fā)現(xiàn)，ACL 損傷具有明顯家族聚集性和基因易感性，其易感基因也與COL1A1基因SP1結(jié)合位點的G/T多態(tài)性相關(guān)。實驗通過對117個臨床確診為ACL損傷和130個健康且以前沒有韌帶或跟腱損傷的高加索人進行病例對照研究，結(jié)果表明，與對照組相比，病例組的COL1A1基因SP1結(jié)合位點的TT基因型明顯缺乏（P=0.031），與 Khoschnau 等［10］的研究結(jié)果一致。目前關(guān)于COL1A1 SP1的ss（TT）基因型可以降低ACL損傷的機理還不清楚。有研究認為，COL1A1基因SP1結(jié)合位點的單核苷酸多態(tài)性G→T堿基的替換可以增加轉(zhuǎn)錄因子SP1的結(jié)合力，引起COL1A1基因表達增強，從而可能增加構(gòu)成ACL的主要蛋白成分Ⅰ型膠原的含量，增加韌帶的抗張強度，減少ACL損傷的可能性［10，14］；也有研究顯示，ACL 損傷后Ⅰ型膠原基因表達水平的不同可影響其康復(fù)的程度［15］，可能也與SP1結(jié)合位點G/T多態(tài)性相關(guān)。綜上所述，COL1A1基因第1內(nèi)含子內(nèi)SP1結(jié)合位點的ss（TT）基因型對ACL有保護作用，可以減少其損傷，而缺乏此基因型的人群，ACL損傷的發(fā)生率可能會增加。

但國內(nèi)有研究表明，漢族人Ⅰ型膠原α1-鏈編碼基因SP1結(jié)合位點不存在G→T堿基突變或極其稀少，即COL1A1基因SP1結(jié)合位點只存在SS基因型，而缺少 Ss和 ss 基因型［16，17］，提示 COL1A1 基因SP1結(jié)合位點的單核苷酸多態(tài)性可能存在種族的差異性。在漢族人群中，COL1A1基因SP1結(jié)合位點上是否存在與ACL損傷有關(guān)的易感基因，仍有待于進一步研究。

1.2 Ⅴ型膠原（typeⅤcollagen）相關(guān)基因

Ⅴ型膠原也是構(gòu)成韌帶的主要結(jié)構(gòu)成分之一，大約占韌帶膠原成分總量的10%［18］，大多是由2條α1-鏈和1條α2-鏈組成的異源三聚體，其中α1-鏈由COL5A1基因編碼，位于第9號染色體［19］。研究發(fā)現(xiàn)位于COL5A1基因的3’端非編碼區(qū)含有BstUI和DpnⅡ限制性片段長度多態(tài)性（RFLP）兩個序列變異體［20］。有研究表明，COL5A1基因多態(tài)性和跟腱損傷存在一定關(guān)聯(lián)［19，21］。 既然 COL5A1 基因多態(tài)性和跟腱損傷有關(guān)，而跟腱和韌帶的構(gòu)成成分和組織結(jié)構(gòu)非常相似［22］，故COL5A1基因多態(tài)性可能和ACL損傷也存在一定的關(guān)聯(lián)［19］。為了驗證上述假設(shè)正確與否，Posthumus 等［23］進一步研究了 COL5A1 基因 BstUI RFLP（rs12722 位點）和 DpnⅡ RFLP（rs13946 位點）兩個序列變異體與ACL損傷之間的關(guān)系。實驗篩選129個臨床確診為ACL損傷和216個健康且沒有ACL損傷史的白種人進行病例對照研究，研究結(jié)果顯示，病例組和對照組比較，BstUI RFLP和DpnⅡ RFLP的基因型（TT/TC/CC）分布都沒有差別，而當兩組男性和女性單獨分析時，對照組女性的BstUI RFLP CC基因型頻率明顯高于病例組女性 （P=0.006），但兩組男性的BstUI RFLP基因型頻率比較都沒有差別；此外，兩組中無論男性還是女性比較，DpnⅡRFLP基因型分布都沒有差別。綜上所述，位于 COL5A1基因3’端非編碼區(qū)的BstUI RFLP CC基因型可以降低女性ACL損傷的風險，而DpnⅡRFLP變異體和ACL損傷沒有關(guān)聯(lián)。至于為什么BstUI RFLP變異體只與女性的ACL損傷有關(guān)，確切機制目前尚不清楚，而且由于研究樣本量較少，結(jié)論的可靠性及可推廣性仍需在更大的人群和不同的種族中進一步研究。

1.3 Ⅻ型膠原（typeⅫcollagen）相關(guān)基因

Ⅻ型膠原與Ⅰ型和Ⅴ型膠原一樣也是構(gòu)成韌帶的結(jié)構(gòu)成分之一，但其結(jié)構(gòu)不同于Ⅰ型和Ⅴ型膠原，是由3條相同的α1-鏈組成的同三聚體，編碼基因（COL12A1基因）位于第6號染色體［24］。 有研究表明COL12A1基因的兩個序列變異體AluI RFLP（位于第65外顯子，rs970547位點）的GG基因型和BsrI RFLP（位于第29外顯子，rs240736位點）的CC基因型在跟腱損傷的患者中明顯缺乏［25］。由于跟腱和韌帶有相似的構(gòu)成成分和組織結(jié)構(gòu)，而急性軟組織損傷可能存在相似的遺傳易感因素［26］，所以為了進一步研究 COL12A1基因 AluI RFLP（A/G）和 BsrI RFLP（C/T）兩個變異體是否與ACL損傷也有關(guān)聯(lián)，Posthumus等［27］利用以前研究COL5A1基因時篩選的129個有ACL損傷和216個健康且沒有ACL損傷史的高加索人作病例對照研究。研究發(fā)現(xiàn)病例組和對照組COL12A1 AluI RFLP基因型和等位基因頻率分布都沒有差異，而單獨比較女性時，病例組AluI RFLP AA基因型頻率明顯高于對照組 （P=0.048），但男性并無此差別；兩組中無論是總體比較還是男性和女性單獨比較，BsrI RFLP的基因型和等位基因頻率分布都沒有差異，故BsrI RFLP可能與ACL損傷沒有關(guān)聯(lián)。綜上所述，COL12A1基因AluI RFLP AA基因型能增加女性ACL損傷的風險，又是一個與女性ACL損傷有關(guān)的易感基因。同樣，由于研究樣本量不大以及研究對象受種族人群的限制，仍需要進行大樣本多地域多中心的臨床研究。

2 基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）相關(guān)基因

MMPs是一類依賴鋅離子的蛋白水解酶，能被巨噬細胞、中性粒細胞、纖維母細胞和腫瘤細胞等多種細胞合成，可以降解細胞外基質(zhì)。目前已發(fā)現(xiàn)的與人類有關(guān)的MMPs蛋白水解酶家族成員至少有24個，根據(jù)結(jié)構(gòu)域的不同和酶與底物結(jié)合的特異性可分為：膠原酶（包括 MMP1，8，13 等）、明膠酶（包括MMP2，9 等）、基質(zhì)溶解素（包括 MMP3，10 等）、膜型金屬蛋白酶（包括 MMP14，15，16等）、交配相關(guān)蛋白（包括MMP7，26等）以及其他金屬蛋白酶（如金屬彈性酶 MMP12 等）［28］。其中 MMP8，10，1，3，12，7和 13的基因都位于第11號染色體q22上［29］。近年來，隨著分子生物學(xué)的快速發(fā)展，從分子水平對MMPs的相關(guān)研究也越來越深入，有研究發(fā)現(xiàn)MMP1，3和12基因多態(tài)性可影響MMPs的結(jié)構(gòu)及功能，且與一些疾病的發(fā)生存在密切聯(lián)系［30-32］。此外，最近有文獻報道MMPs基因多態(tài)性可能與ACL損傷有關(guān)［33］。

Raleigh等［32］研究認為，位于 11號染色體 q22上的MMP3基因rs679620位點G/A多態(tài)性與跟腱病變有關(guān)。為了進一步研究MMP3基因及同位于11號染色體q22上的MMP1，10，12基因單核苷酸多態(tài)性與 ACL 損傷之間的關(guān)系，Posthumus 等［34］再次利用以前研究COL5A1或COL12A1基因時篩選的研究對象進行病例對照研究，其中病例組中有54個是由于非接觸性原因造成的ACL損傷，又從病例組中分出亞組為非接觸性損傷組。實驗主要研究的基因多態(tài)性包括：MMP1基因rs1799750位點1G/2G變異體，MMP3基因rs679620位點 G/A變異體，MMP10基因 rs486055位點C/T變異體和MMP12基因rs2276109位點A/G變異體。分析所有研究對象4個選定基因的單核苷酸多態(tài)性，并根據(jù)特殊熒光探針PCR法的分析結(jié)果進行基因分型。研究結(jié)果顯示非接觸性損傷組MMP12基因rs2276109位點的GG和AG基因型頻率明顯小于對照組 （P=0.03），而兩組間其它3個基因相應(yīng)位點的基因型分布都沒有差別，故MMP12基因rs2276109位點的GG和AG基因型缺乏可能是導(dǎo)致非接觸性ACL損傷的一個內(nèi)在遺傳因素。實驗還研究了4個基因相應(yīng)位點上的等位基因構(gòu)成的單體型與ACL損傷之間的關(guān)系，4個基因變異體按順序MMP10，1，3和12可以隨機組合出16種4-變異體單體型，其中對照組的T-1G-A-A單體型頻率明顯高于病例組 （P=0.033），而C-2G-G-G單體型頻率明顯高于非接觸性損傷組（P=0.021），對于3-變異體單體型和2-變異體單體型，對照組的 2G-G-G（按 MMP1，3，12順序）和G-G（按MMP3，12順序）單體型頻率明顯高于非接觸性損傷組（P<0.05），但與病例組相比并無差別。由此可知，MMP3 rs679620和MMP12 rs2276109基因位點上的G等位基因可能會降低非接觸性ACL損傷的風險；此外，MMP10，1，3和12基因位點構(gòu)成的單體型中，有一些可能是避免ACL損傷的基因保護因素；研究中還發(fā)現(xiàn)MMP3基因rs679620位點G/A多態(tài)性和COL5A1基因rs12722位點T/C多態(tài)性之間相互作用與女性ACL損傷也有一定關(guān)聯(lián)。綜上所述，Posthumus等研究證實了位于11號染色體q22上的MMP10，1，3和12基因存在單個單核苷酸多態(tài)性以及多個單核苷酸多態(tài)性構(gòu)成的單體型與ACL損傷相關(guān)，另外，基因與基因之間相互作用對ACL損傷也有影響。

3 ACL損傷的性別差異性

大量的研究表明，ACL損傷存在性別差異，女性ACL 損傷的概率比男性高［2，35，36］，造成這種差異的機理仍不清楚，性激素水平的不同可能是引起此差異的一個內(nèi)在因素［37，38］，而 COL5A1 BstUI RFLP CC 基因型，COL12A1 AluI RFLP AA基因型以及COL5A1和MMP3基因間的相互作用只與女性的ACL損傷有關(guān)，可能也是造成此差異的內(nèi)在遺傳因素。Liu等［39］研究表明ACL上存在雌激素和黃體酮受體，激素水平的周期性變化可通過與相應(yīng)受體的作用而影響ACL的結(jié)構(gòu)及功能。有研究認為雌激素和黃體酮可通過調(diào)節(jié)TIMPs（金屬蛋白酶組織抑制因子）和MMPs基因在各種組織中的轉(zhuǎn)錄水平而影響MMPs和/或 TIMPs 基因的表達［40，41］。 Foos 等［42］研究發(fā)現(xiàn)在人的 ACL中可以檢測到 9種 MMPs（MMP1，2，3，7，9，11，14，17，18）和 4 種 TIMPs（TIMP1，2，3，4）基因 mRNA 的轉(zhuǎn)錄。 正常結(jié)締組織細胞外基質(zhì)成分的合成和降解始終處于動態(tài)平衡狀態(tài)，主要受MMPs（主要降解細胞外基質(zhì)）與TIMPs（抑制細胞外基質(zhì)降解）的調(diào)節(jié)，而這種平衡的調(diào)節(jié)主要發(fā)生在MMPs和TIMPs基因的轉(zhuǎn)錄水平和MMPs活性受抑制以及酶原的激活過程，如果組織中MMPs和TIMPs比例失衡，常導(dǎo)致細胞外基質(zhì)合成和降解平衡的紊亂，進而可能引起組織結(jié)構(gòu)的纖維化或退變，組織發(fā)生重塑［28，42］。 類似地，有文獻報道女性的ACL內(nèi)MMP3基因 mRNA平均轉(zhuǎn)錄水平比男性高［43］，有可能導(dǎo)致 ACL內(nèi) MMPs和 TIMPs比例失衡，引起ACL發(fā)生重塑，降低其抗張強度，容易使ACL發(fā)生損傷。

4 小結(jié)及展望

ACL損傷是內(nèi)在和外在多重因素共同作用的結(jié)果。近年來，遺傳因素作為引起ACL損傷的重要內(nèi)在因素，越來越受到人們的重視。從內(nèi)在因素尋找ACL損傷的易感基因，研究基因與ACL損傷的內(nèi)在聯(lián)系及其作用機制，可以加深我們對ACL損傷的病理生理和發(fā)病機制的認識，對預(yù)防和治療ACL損傷具有極其重要的作用。尤其對于某些專項運動員，可以根據(jù)是否攜帶ACL損傷的易感基因，制定不同的個人專項訓(xùn)練計劃。對攜帶ACL損傷易感基因的運動員應(yīng)采取積極的防護措施，盡量避免外部一些不良誘因，減少ACL損傷的風險。鑒于女性ACL損傷的發(fā)生率高于男性，所以女性運動員制定訓(xùn)練計劃時更應(yīng)該注重內(nèi)因并結(jié)合外因，從而達到減少ACL損傷發(fā)生的目的。

從目前的相關(guān)研究來看，雖然我們已經(jīng)證實了一些與ACL損傷有關(guān)的易感基因的存在，但由于實驗樣本量有限以及研究對象受地域和種族的限制等原因，實驗結(jié)論的可靠性和普遍性有待于我們擴大樣本量、擴大地域進一步研究。此外，由于ACL損傷是基因與基因、基因與環(huán)境共同影響的結(jié)果，故可能還存在與ACL損傷有關(guān)的其它易感基因等待我們?nèi)パ芯俊?/p>

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