高血壓左室重構中的心肌細胞凋亡

謝 輝 綜述 陶連方 審校

高血壓左室重構是對慢性動脈壓力超負荷的一種代償性反應，壓力負荷持續(xù)性增高將導致心肌收縮力下降。左室重構包括:①病理性心肌細胞肥大伴胚胎性基因再表達;②心肌細胞的凋亡與壞死;③細胞外基質(zhì)過度沉積或降解增加［1］。引起重構的主要因素有兩類即血流動力學和神經(jīng)內(nèi)分泌－細胞因子系統(tǒng)。神經(jīng)內(nèi)分泌－細胞因子系統(tǒng)的激活對心肌重構起關鍵的促發(fā)作用并且該系統(tǒng)的長期、慢性激活促進心肌重構并造成心功能惡化［2］。因此有關神經(jīng)內(nèi)分泌－細胞因子系統(tǒng)在心肌重構和心衰中的作用引起了廣泛的關注。近年來的研究表明神經(jīng)內(nèi)分泌－細胞因子系統(tǒng)引起的心肌重構主要是通過信號轉(zhuǎn)導和細胞凋亡過程參與的。關于高血壓左室重構與心肌細胞凋亡的關系和內(nèi)在的機制，目前國內(nèi)外研究還處于起步階段，這方面的報道很少。本文就最近這方面的研究作一綜述。

1.高血壓左室重構過程中存在細胞凋亡

細胞凋亡又稱程序性細胞死亡，是一種與細胞壞死截然不同的主動性非炎癥細胞死亡過程，由相關基因調(diào)控，激動內(nèi)源性的核酸內(nèi)切酶而導致DNA降解。國外近來的研究發(fā)現(xiàn)，高血壓的主要靶器官中均存在細胞凋亡現(xiàn)象，而且細胞凋亡與心肌肥厚的嚴重程度相平行。推測細胞凋亡在左室重構中發(fā)揮重要的作用。細胞凋亡在調(diào)節(jié)細胞數(shù)量和結(jié)構重構中有重要作用，并已經(jīng)在很多導致心衰的心血管疾病(如缺血性心臟病)的形態(tài)學研究中發(fā)現(xiàn)了細胞凋亡的證據(jù)［3，4］。細胞凋亡可能在代償性心肌肥厚向失代償性心衰轉(zhuǎn)變過程中起重要作用。LVH演進到心力衰竭的機制并不完全清楚。在這一過程中也發(fā)現(xiàn)有心肌細胞數(shù)量的進行性減少和纖維化加重。

2.高血壓左室重構過程中心肌細胞凋亡的機制

心肌細胞凋亡可因各種刺激因素而誘發(fā)，有多種機制參與，并涉及多種基因表達的變化。主要涉及以下幾個方面。

2.1 心肌細胞凋亡的誘因 ①缺氧:長時間缺氧可引起心肌細胞凋亡，且隨著缺血時間的延長，心肌細胞的數(shù)量明顯增加。高血壓左室肥厚時，其心肌毛細血管稀疏，心肌供血減少相對缺氧，引起心肌和血管內(nèi)皮細胞凋亡。②氧化應激:另有很多研究發(fā)現(xiàn)氧化應激可誘導心肌細胞凋亡，很多導致凋亡的原因可產(chǎn)生自由基。這些自由基可以使P53上調(diào)，使DNA破壞;使脂質(zhì)過氧化，使通透性增加，胞內(nèi)Ca2+離子超載;激活Ca2+/Mg2+依賴性內(nèi)切酶。近來一氧化氮(NO)自由基在細胞凋亡中的作用受到廣泛關注。有報道NO能誘導細胞凋亡，TUNEL陽性率和誘導型NO合成酶增高相平行，推測高血壓左室重構過程中心肌細胞凋亡可能與此有關。③體液因子與細胞因子:最近研究認為體液因子與細胞因子是心肌細胞凋亡重要決定因素。AngⅡ?qū)π募〖毎哂袪I養(yǎng)效應，是負責心室重建的重要因素。其受體AT1阻斷可防止重建，引起培養(yǎng)的乳鼠心肌細胞凋亡，而AT2受體促進細胞凋亡［5］，這表明AngⅡ通過兩種不同的受體亞型對細胞生長起相反的作用。AT2受體通過相互獨立的細胞內(nèi)信號通路調(diào)節(jié)凋亡，AT2受體通過絲裂原活化蛋白激酶磷酸化酶1(MKP-1)、絲氨酸/蘇氨酸磷酸化酶2A(PP2A)、酪胺酸磷酸化酶(SHP-1)使細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)失活而導致Bcl-2去磷酸化。但在體高血壓心肌細胞凋亡與循環(huán)中和局部分泌的AngⅡ的濃度的關系尚未見報道。最近發(fā)現(xiàn)胰島素樣生長因子1(IGF-1)可以阻止梗死區(qū)的存活心肌細胞發(fā)生凋亡［6］。④機械負荷:壓力負荷通過自分泌和旁分泌的神經(jīng)體液因素誘發(fā)特異性信號傳導，導致凋亡級聯(lián)的引發(fā)。Gaq是一種受體后信號的傳導分子，壓力超負荷時，在心肌細胞的AT1受體、內(nèi)皮素1受體和α1-腎上腺受體等啟動后可8i通過Gaq引發(fā)細胞凋亡［6］。有研究發(fā)現(xiàn)左室選擇性表達的Gaq的轉(zhuǎn)基因大鼠可以導致心肌肥厚和心力衰竭，并且肥厚的心肌細胞容易誘發(fā)凋亡。心肌梗死和心力衰竭時，由于心臟舒張期機械負荷加重，可導致心肌細胞凋亡［6］。⑤氧化負荷:氧化負荷可引起心肌梗死后非梗死區(qū)心肌細胞凋亡和肥厚。在心梗后心臟處于高動力狀態(tài)、室壁張力增高以及心動過速，氧化代謝持續(xù)性上調(diào)，氧化負荷增高，可激活JNK(壓力激活蛋白激酶的一種)，后者使c-jun和ATF-2轉(zhuǎn)移活化結(jié)構域活化，引起心肌細胞凋亡、增殖和肥厚。

2.2 肌細胞凋亡的信號通路 各種誘因必須通過一定的途徑方能引起心肌細胞凋亡，在高血壓左室重構過程中的心肌細胞凋亡目前認為有以下途徑參與:①氧化還原調(diào)節(jié)系統(tǒng):由氧自由基和NO/ONOO激活。②細胞因子受體 Fas/TNF-α家族連接細胞內(nèi)信號通道:Fas基因編碼的Fas抗原與其配體的相互作用可能介導缺氧誘發(fā)的心肌細胞凋亡。TNF-α可通過腫瘤壞死因子受體－1(TNFR1)介導，引起心肌細胞膜神經(jīng)鞘氨醇增多，它可引起培養(yǎng)心肌細胞凋亡［6］。③caspase酶:caspase酶是一個類似白介素-1β轉(zhuǎn)換酶(ICE)的半胱氨酸蛋白酶家族的總稱，caspase-3可被受體(如Fas)產(chǎn)生信號或線粒體聯(lián)系的細胞色素C所激活，再通過激活脫氧核糖核酸酶(CAD)引起DNA降解、細胞凋亡［7］。④G蛋白偶聯(lián)受體依賴的，由配體或拮抗劑引起的刺激:如血管緊張素Ⅱ以及其受體信號系統(tǒng)Gai/Gaq，還有與Gaq相聯(lián)系的其他途徑。

2.3 調(diào)控細胞凋亡的主要基因及其調(diào)控機制 在細胞凋亡的分子生物學研究中，發(fā)現(xiàn)有很多基因參與細胞凋亡的基因調(diào)控，其中包括 ced基因、bcl-2基因、ICE基因、P53基因、Fas/Apo基因以及c-myc基因等。這些基因在一定條件下引起特異型細胞發(fā)生與凋亡有關的變化，因此不能簡單地稱之為凋亡基因。隨著研究的不斷深入，會發(fā)現(xiàn)更多與細胞凋亡有關的基因。

近來研究較多的是Bcl-2家族。Bcl-2基因最初是在人體B－細胞淋巴瘤中發(fā)現(xiàn)，其功能并不象其他原癌基因一樣刺激細胞生長，而是延長細胞生存。Bcl-2原癌基因是一種主要存在于線粒體膜以及核膜的蛋白質(zhì)，與細胞凋亡呈負相關，Bcl-2高表達可抑制凋亡而不影響細胞有絲分裂。目前哺乳動物已經(jīng)鑒定了15個Bcl-2家族成員，它們作為細胞凋亡過程中的調(diào)節(jié)因子，包括2類功能相反的蛋白間形成同源或異源二聚體，從而拮抗對方的生物學效應，因此Bcl-2家族中抑制和促進細胞凋亡2類蛋白的比例決定了細胞在受凋亡信號刺激時是否發(fā)生凋亡。

3.討論

在實驗性高血壓和人類高血壓，已經(jīng)明確心肌細胞凋亡參與高血壓左室重構，并且在向心衰的轉(zhuǎn)變中起決定性作用。基于高血壓左室重構中心肌細胞凋亡發(fā)生調(diào)控機制，防止高血壓左室重構主要有兩條路徑:直接抑制細胞內(nèi)凋亡機制和抑制啟動凋亡的凋亡信號。目前用于抗高血壓的藥物已經(jīng)證明可以抗心肌細胞凋亡，尤其是抗神經(jīng)體液系統(tǒng)的藥物。另外，抑制細胞凋亡調(diào)節(jié)和執(zhí)行機制的分子是目前防治高血壓左室重構和心力衰竭的新的策略。

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